Inflammation - En akut sammanfattning
Innehållsförteckning
Del 1 - Vad är inflammation? ... 6
Inre och yttre larmsignaler ... 6
Kardinalsymtom ... 6
Mikrocirkulationen ... 6
Akut inflammation ... 6
Snabb överkänslighetsreaktion ... 6
Kronisk inflammation ... 6
Del 2 - Inflammatoriska mediatorer ... 7
Olika cellers mediatorprofil ... 7
Huvudgrupper av inflammatoriska mediatorer ... 8
Lagrade mediatorer ... 8
Fria syre- och kväveradikaler ... 8
Mediatorer som bildas från membranlipider ... 8
Cytokiner... 8
Plasmaproteiner ... 8
Neuropeptider ... 8
Del 3 - Vävnadsbundna inflammatoriska celler... 9
Vävnadens normala struktur ... 9
Makrofagen ... 9
Dendritcellen ... 9
Mastcellen ... 9
Endotelcellen ... 9
Glattmuskelcellen ...10
Del 4 - Blodburna inflammatoriska celler ...11
Indelning av leukocyter ...11
Bildning av leukocyter ...11
Neutrofilen ...11
Eosinofilen ...12
Basofilen ...12
Trombocyten ...12
Monocyten ...13
Lymfocyter ...13
Del 5 - Yttre och inre larmsignaler ...14
Yttre larmsignaler ...14
Bakterier ...14
Svampar ...14
Virus ...14
Parasiter ...14
Inre larmsignaler ...15
Del 6 - Receptorer för yttre och inre larmsignaler ...16
LPS som larmsignal ...16
Bildning av typ-1-interferoner ...16
Del 7 - Medfödda och förvärvade immunförsvaret ...17
Skillnader mellan det medfödda och förvärvade immunförsvaret ...17
Samverkan mellan det medfödda och förvärvade immunförsvaret ...17
Antigenpresentation ...17
Makrofagaktivering ...17
Antikroppsproduktion ...18
Cytotoxiska-T-celler ...18
Adjuvanteffekten ...19
Del 8 - Cytokiner ...20
Produktion ...20
Verkan ...20
IL-1, TNF och IL-6 ...20
Kemokiner ...21
Benmärgsstimulerande cytokiner ...21
Del 9 - Akut inflammation ...22
Neutrofilutträde i vävnaden ...22
1. Närmande till kärlväggen ...22
2. Rullning ...22
3. Vidhäftning ...22
4. Utträde ...22
Ökad neutrofilproduktion ...23
Exemplet Pnemoni som akut inflammation ...23
Del 10 - Systemeffekter vid inflammation ...24
Feber och frossa ...24
Produktion av kortisol ...24
Trötthet ...24
Effekt på socker- och fettmetabolism ...24
Akutfasreaktionen ...25
Eliminering av mikrober och cellrester ...25
CRP ...25
MBL ...25
LPS-bindande protein ...25
Koagulation ...25
Fibrinogen ...25
Antiproteaser ...26
α-antitrypsin och α-kymotrypsin ...26
Undanskaffande av järn ...26
Hepcidin ...26
Dämpning av inflammation ...26
IL-1RA ...26
CD14 ...26
Sänkan ...26
Elektrofores av plasmaproteiner ...26
Del 11 - Kronisk inflammation ...27
Terminologi ...27
Kronisk inflammation ...27
Fördröjd överkänslighetsreaktion (DTH) (Th1-reaktion) ...27
Kontaktallergi (Typ-IV reaktion) ...27
CD4-positiva T-cellers aktivering av makrofager ...27
Rekrytering av T-celler och monocyter ...27
Vävnadsskada och fibros...28
Reaktionscentra ...28
Granulombildning ...28
Tuberkulos ...28
Sensibilisering ...29
Celiaki ...29
Del 12 - Koagulationssystemet ...30
Initiering av trombbildning ...30
Trombbildning vid endotelskada ...30
Bindning till aktiverat endotel...30
Koagulationskaskaden ...30
1. Startfas ...30
2. Förstärkningssteg ...30
3. Fibrinutfällning ...30
Anti-koagulerande faktorer ...31
Kärlvidgande faktorer ...31
Antitrombin ...31
Protein C ...31
TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) ...31
Fibrinolys ...31
Disseminerad intravasal koagulation (DIC) ...31
Del 13 - Läkemedel vid inflammation ...32
Kortisol ...32
Effekter på ämnesomsättningen ...32
Effekter på salt-vattenbalansen ...32
Effekter på inflammation ...32
Viktiga biverkningar ...32
NSAID-preparat ...32
Paracetamol ...33
Leukotrienantagonister ...33
Antihistaminer ...33
TNF-antagonister ...33
Immunhämmande läkemedel ...33
Del 14 - Läkning och regeneration ...34
Matrixmetalloproteinaser ...34
Läkning ...34
Koagulationsfas ...34
Bildning av granulationsvävnad ...34
Kärlbildning (Angiogenes) ...34
Ombyggnadsfas ...35
Felreglerad läkning ...35
Hypertrofisk granulationsvävnad ...35
Keloid ...35
Nedsatt läkning ...35
Del 15 - Komplement ...36
C3 ...36
1. Lektinvägen ...36
2. Alternativa vägen ...36
3. Klassiska vägen...37
Bildning av MAC ...37
Kroppens skydd mot komplement ...38
Anafylatoxiner ...38
Bortstädning av immunkomplex ...38
Del 16 - Snabb överkänslighetsreaktion ...39
Den snabba fasen ...39
Den senare fasen ...39
Rekrytering av immunceller ...39
Eosinofili ...40
Allergiska manifestationer i olika organ ...40
Hur uppstår IgE-medierad allergi? ...40
Del 1 - Vad är inflammation?
Inre och yttre larmsignaler
Det är larmsignalen som kommer att initiera inflammationen, det finns två typer av larmsignaler.
De endogena, eller inre, som kommer att signalera vävnadsskada genom att reagera på apoptotiska och nekrotiska celler. De yttre larmsignalerna kommer att vara viktiga då kroppen blir invaderad av något utifrån, ex. bakterier, virus, svampar etc.
Kardinalsymtom
- Rodnad (förklaras av vasodilatationen)
- Värme (förklaras av vasodilatationen som ökar blodcirkulationen) - Svullnad (förklaras av permeabilitetsökningen)
- Smärta (förklaras av PG-frisättning)
Mikrocirkulationen
Genomblödningen i ett organ regleras av prekapillära sfinktrar, normalt är inte alla öppna samtidigt. Dessutom kommer det att vara ett laminärt flöde genom kapillärbädden, med erytrocyter i mitten och plasma i utkanten av kapillären. Vid inflammation kommer alla prekapillära sfinktrar till det inflammerade området att slås upp, det ökade flödet kommer att göra att kärlen vidgas och vi får ett långsammare, mer turbulent flöde. Inflammationen kommer också att stimulera en permeabilitetsökning hos venolerna vilket kommer göra att blodplasma (exsudat) läcker ut i vävnaden.
Akut inflammation
Karaktäriseras av mycket neutrofiler i vävnaden, vasodilatation och permeabilitetsökning med mycket varbildning (exsudat, döda neutrofiler och mikrober).
Snabb överkänslighetsreaktion
Snabb, kraftig svullnad med mycket eosinofiler och T-lymfocyter, (ex. IgE-medierad allergi).
Kronisk inflammation
Mycket makrofager, lymfocyter och plasmaceller i vävnaden som ofta blir fibrotisk, utvecklas oftast då vi har svåreliminerat agens.
Del 2 - Inflammatoriska mediatorer
Olika cellers mediatorprofil
Vilka mediatorer som en immuncell frisätter beror på vilka som redan finns inlagrade och vilka enzymer som finns tillgängliga.
Huvudgrupper av inflammatoriska mediatorer
Lagrade mediatorer
Kan frisättas direkt från immunceller eftersom de finns lagrade i granula, ex. histamin från mastcellen.
Fria syre- och kväveradikaler
Bildas inom några minuter av NADPH-oxidas (prod. syreradikaler) samt NO-syntetas (prod. NO) som sitter i immuncellernas membran eller ex. fagosomer. Radikalerna dödar mikroorganismer (dessutom kommer NO ge vasodilatation).
Mediatorer som bildas från membranlipider
Dessa mediatorer bildas genom att enzymer rekryteras till immuncellernas membran vid inflammation. Ex. kommer arachidonsyra omvandlas till prostaglandiner, leukotriener eller tromboxaner. Resterna från omvandlingen kan bilda PAF.
Cytokiner
En stor grupp av små proteiner som kommer att ha inverkan både lokalt och på systemnivå.
Måste syntetiseras från grunden då immuncellen blir aktiverad av larmsignalen, denna process tar flera timmar.
Plasmaproteiner
Proteiner som kommer att läcka ut tillsammans med plasman vid ökad permeabilitet.
- Komplementfaktorer: Syntetiseras av levern.
- Antikroppar: Bildas av plasmaceller.
- Koagulationsfaktorer: Samverkar med trombocyter vid koagulering.
- Akutfasproteiner: Syntetiseras av levern specifikt under inflammation.
Neuropeptider
Peptider som syntetiseras av lokala nervceller, ex. substans P (vasodilaterar).
Del 3 - Vävnadsbundna inflammatoriska celler
Vävnadens normala struktur
En vävnad består av de celler som utgör vävnaden samt grundsubstansen, s.k. matrix. I grundsubstansen hittar vi:
- Kollagen, som ger vävnaden struktur och hållfasthet.
- Proteoglykaner, som m.h.a. sina negativt laddade polysackarider (glykosaminoglukaner) suger åt sig vätska, detta gör vävnaden lite mer flexibel.
- Fibronektin, håller ihop hela grundsubstansen genom att vara bundet till både cellerna (via integriner), kollagenet och proteoglykanerna.
Grundsubstansen kommer att syntetiseras av fibroblaster i vävnaden och kommer konstant att omsättas.
Makrofagen
Makrofagen härstammar från monocyter i blodbanan, dessa kommer att vandra in i kroppens olika vävnader och mogna ut till olika celltyper, med olika funktioner och morfologi beroende på vilken vävnad den hamnar i, ex. Kupfferceller i levern.
Makrofagens huvudsakliga uppgift är att fagocytera, genom att partiklar kommer i direkt kontakt med makrofagen eller binder in till särskilda receptorer på makrofagens yta. Denna process kan underlättas via s.k. opsonisering om komplementfaktorer eller antikroppar binder till partikeln.
Partikeln kommer att tas upp i en pH-neutral fagosom som saknar agensnedbrytande substanser, dessa kommer att tillföras via ER, ex. lysozymer, defensiner eller jonpumpar.
Makrofagen har en mångfald receptorer som känner igen mikrobiella samt endogena strukturer, dessutom producerar den en mängd inflammatoriska mediatorer som är av stor betydelse för inflammationsprocessen.
Dendritcellen
Finns i alla kroppens vävnader och har uppgiften att ta upp agens och presentera det för naiva T-celler i lymfnoder.
Mastcellen
Finns överallt i kroppen, men framförallt i tarm- och luftvägar, ligger placerade runt blodkärlen och härstammar från prekursorer som bildats i benmärgen och vandrat ut i vävnaderna för att mogna.
På sin yta har mastcellen receptorer för IgE-antikroppar (viktiga vid allergiska reaktioner), komplementfaktorer samt transmittorsubstanser (ex. substans P).
Då mastcellen aktiveras kommer den att frisätta de substanser den har lagrad i sina granula, ex.
histamin. Den kommer också börja syntetisera cytokiner, leukotriener och prostaglandiner.
Endotelcellen
Spelar central roll under inflammation genom att rekrytera leukocyter, selektivt eller allmänt, till den inflammerade vävnaden, genom ett uttryck av adhesionsmolekyler som enbart sker vid
inflammation. Genom att endotelcellerna drar ihop sig och lämnar mellanrum mellan varandra får man en permeabilitetsökning i kärlet.
Glattmuskelcellen
Muskelceller som kan kontraheras eller slappna av och på så sätt reglera trycken i kärlen. Vid inflammation kommer främst glattmuskelceller i arteriolerna att vidgas, detta ökar
genomblödningen till den inflammerade vävnaden.
