Examensarbete, 15 hp Apotekarprogrammet, 300 hp Rapporten godkänd: VT 2020
Handledare: Staffan Tavelin, Examinator: Martin Bäckström
Effekter av
gonadotropinfrisättande
hormonanaloger och
add-back som postoperativ
behandling vid
endometrios
En litteraturstudie
Sammanfattning
Inledning
Endometrios är en vanlig kvinnosjukdom som kännetecknas av att livmoderslemhinna växer utanför livmodern och har olika typer av smärta som sitt främsta symtom. Sjukdomen är östrogenberoende och målet med behandlingen är ofta att minska östrogennivåerna i kroppen. Sjukdomen kan behandlas på olika sätt och analgetika är basbehandling. Den hormonella behandlingen består i första hand av monofasiska p-piller, därefter gestagener. Vid otillräcklig effekt görs ofta en laparoskopi eller laparotomi för att bekräfta diagnos innan nästa behandlingsmetod kan påbörjas. Behandling med GnRH-analoger är den tredje behandlingsmetoden och kan utifrån sin
verkningsmekanism ge klimakterieliknande biverkningar. Forskare undersöker därför om kombinationsbehandling med add-back kan minska GnRH-analogernas bieffekter utan att förvärra sjukdomen.
Syfte
Syftet med arbetet var att undersöka hur behandling med GnRH-analoger + add-back påverkar symtom på endometrios efter en laparoskopi och vilka effekter behandlingen hade på biverkningar som orsakats av GnRH-analogernas verkningsmekanism.
Metod
Arbetet är en litteraturstudie som baseras på 4 originalartiklar. Artiklarna hittades i PubMed och till introduktionen har även andra källor använts.
Resultat
Arbetets studier har undersökt förekomst av olika postoperativa symtom på endometrios och/eller biverkningar orsakade av GnRH-analoger. I alla studier sågs minskade
smärtsymtom hos endometriosdrabbade kvinnor som genomgått diagnostisk kirurgi. I tre av studierna sågs en minskad förekomst av värmevallningar och i två av studierna sågs en minskning av BMD.
Diskussion
Studierna i arbetet hade liknande inklusionskriterier men var inte helt jämförbara med varandra då de hade olika studiedesign. Alla studier hade också ett litet antal deltagare.
Slutsats
Den här litteraturstudien tyder på att kombinationsbehandling med GnRH-analoger och add-back kan minska återkomsten av endometriossmärta efter en diagnostisk
laparoskopi eller laparotomi. Behandlingen kan också ha begränsad effekt på
behandlingens biverkningar. Fler och större studier krävs för att säkerställa resultaten.
Ordlista
Add-back – läkemedel med östrogen för att kompensera för östrogenbrist och minska
biverkningar
AFS – American Society Fertility classification, klassificerar sjukdomsstadie vid
endometrios genom poäng
Anamnes – patientens berättelse
Amenorré – utebliven menstruationsblödning Anovulation – utebliven ägglossning
BMD – benmineraldensitet, bentäthet Dysmenorré – smärtsam menstruation Dyspareuni – djup samlagssmärta Endometriet – livmoderns slemhinna E2 – östradiol
FSH – follikelstimulerande hormon
GnRH-analog – gonadotropinfrisättande hormonanalog
KMI – Kupperman menopausal index, skala för att mäta menopausala symtom Laparoskopi – titthålsoperation
Laparotomi – operation med buksnitt LH – lutiserande hormon
NSAID – icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel Osteoporos – benskörhet
Sakrouterinligament – livmoderfästen
Innehållsförteckning
1. Introduktion ... 1
1.1 Endometrios ... 1
1.3 Orsaker till endometrios ... 2
1.4 Diagnostik ... 2
1.5 Behandling av endometrios ... 2
1.6 Bentäthetsmätning (BMD) ... 3
1.7 Skalor och bedömning som används i studierna ... 4
1
1. Introduktion
1.1 Endometrios
Endometrios är en kronisk kvinnosjukdom som drabbar cirka en av tio kvinnor, alla drabbade uppvisar däremot inte symtom (1). Drabbade kvinnor får ofta vänta flera år på diagnos och i kvalitativa studier har man sett att kvinnor med endometrios möts av okunskap inom vården (2). Sjukdomen kännetecknas av att livmoderslemhinnan växer utanför livmodern och den kan även växa på andra ställen runt om i kroppen.
Endometrios kan också leda till ärrbildning och sammanväxningar mellan organ. Vanligen återfinns tillväxten av slemhinna runt om i buken och ger då ofta symtom som kraftig mensvärk, buksmärta, problem och smärta vid toalettbesök, blödningsrubbningar och samlagssmärta. Sjukdomen förvärras av östrogen och därför kan ett behandlingsmål vara att minska östrogennivåerna i kroppen (1). American Society for Reproductive Medicine (ASRM) har skapat en skala för att dela in sjukdomen i olika svårighetsgrader där nivå I står för minimal endometrios, nivå II: mild endometrios, nivå III: måttlig endometrios och nivå IV: svår endometrios (2).
Trots att flera studier har gjorts inom området så saknas det fortfarande mycket kunskap om sjukdomen. Fler och olika typer studier behöver genomföras och i den fortsatta forskningen behöver studieuppläggen vara standardiserade för att lättare kunna jämföra resultaten och dra slutsatser (2).
1.2 Tre vanliga symtom på endometrios som undersöks i studierna
Dysmenorré
När en kvinna har smärtsamma menstruationer benämns det som dysmenorré. Endometrios är ofta orsaken till det som kallas för sekundär dysmenorré, det vill säga dysmenorré som beror på en patologisk faktor. Det kännetecknas ofta av svåra smärtor i nedre delen av buken och ofta leder smärtan till illamående och kräkningar (3).
Smärtorna kan också beskrivas som huggande och krampaktiga och det är också vanligt att buken svullnar upp (4).
Kronisk icke-menstruell bäckensmärta
Långvarig smärta som inte alltid är knuten till menstruationscykeln är vanlig hos endometriosdrabbade kvinnor. Definitionen långvarig smärta grundar sig dels på hur länge smärtan har funnits och hur den påverkar den drabbade. Smärtan är inte alltid knuten till hur svår endometrios som kvinnorna lider av, utan förekommer både hos patienter med mycket sammanväxningar och endometriosförändringar och patienter som är i ett milt stadie av sjukdomen. Smärta under lång tid kan ge förändringar på
nervsystemet, detta benämns central sensitisering. Den centrala sensitiseringen kan i sin tur leda till andra smärttillstånd som allodyni och hyperalgesi. Vid allodyni förändras kroppens sätt att reagera på stimuli, vilket gör att normala stimuli uppfattas som smärtsamma. Hyperalgesi är när något som vanligen gör ont upplevs som ännu mer smärtsamt (4).
Dyspareuni
Dyspareuni betyder samlagssmärta och är vanligt vid endometrios. Ofta är
2
1.3 Orsaker till endometrios
Idag vet man inte vad som orsakar endometrios men det finns flera teorier. En teori är att de drabbade kan ha en retrograd menstruation, det vill säga där menstruationen även går in i buken, och skapar en inflammation (5).
1.4 Diagnostik
Patientens anamnes är viktig för att kunna ställa diagnos och många drabbade kvinnor berättar att de har återkommande frånvaro från arbete och skola, ofta i samband med menstruation. Många kvinnor har tidigare sökt vård för menstruationsrelaterade besvär och fått höra att deras problem är normala. Det är också vanligt att man tidigare har sökt hjälp på grund av symtom från urinvägar och tarmar eller för att man har svårt att bli gravid. Endometrios kan ge många olika symtom och om patientens berättelse stämmer in på tänkbara symtom bör en utredning påbörjas. Några symtom som är typiska för endometrios är rikliga och smärtsamma menstruationer, samlagssmärta och
allmänpåverkan som exempelvis trötthet och låg energinivå.
Vaginalt ultraljud används ofta vid de gynekologiska undersökningarna och där kan man exempelvis se eventuella förändringar i urinblåsa och sakrouterinligament. Undersökning med magnetresonanstomografi (MR) kan också användas för att se djup endometrios. För att fastställa diagnos och ta bort eventuella endometrioshärdar och
sammanväxningar görs ofta en laparoskopi eller laparotomi där man kan se endometriosförändringar och ta biopsier som skickas för patologisk analys (5).
1.5 Behandling av endometrios
Basbehandlingen vid endometrios är paracetamol eller NSAID, ensamt eller i
kombination utifrån patientens behov. Vid eventuella exacerbationer eller svårare fall av endometrios kan det vara nödvändigt att komplettera basbehandlingen med svaga opioider som tramadol eller kodein under kortare perioder. Vid otillräcklig effekt av analgetika kan man prova antiepileptiska preparat som Gabapentin alternativt tricykliska antidepressiva läkemedel. Om smärtan kvarstår trots ovanstående behandlingsmetoder kan det vara lämpligt att konsultera en smärtspecialist.
Hormonell behandling är också vanligt vid endometrios och målet är då amenorré och anovulation. För att nå detta är förstahandsvalet p-piller och då rekommenderas monofasiska p-piller utan avbrott. Vid otillräcklig effekt kan man istället prova gestagener, till exempel i form av levonorgestrel som finns i spiralen Mirena® eller
medroxyprogesteronacetat (MPA) som finns i Provera® (5).
Kirurgi är ett annat sätt att behandla endometrios och förstahandsvalet är laparoskopisk kirurgi. Operationen är komplex och bör utföras av en erfaren kirurg. Under laparoskopin görs ett försök att avlägsna så mycket av endometriosförändringarna som möjligt,
samtidigt som man behöver ta hänsyn till patientens eventuella graviditetsönskemål och se till att risken för skador på organ och nerver minimeras. Biopsiprover tas också på vävnaden och skickas för analys (2).
Andra behandlingsalternativ som kan underlätta för patienten är exempelvis kognitiv beteendeterapi (KBT) och transkutan elektrisk stimulering (TENS) (6).
Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-analoger är ofta det tredje behandlingssteget vid behandling av endometrios om analgetika, p-piller och gestagener inte har gett önskad effekt. Ibland är GnRH-analoger också det enda alternativet för
3
Nässprayen används dagligen och för injektionerna varierar intervallen beroende på vilket preparat som används, ofta är intervallet ca en till tre månader. Buserelin, Goserelin och Triptorelin är några exempel på vanliga substanser som används inom läkemedelskategorin. GnRH-analoger verkar genom att GnRH-receptorer i hypofysen nedregleras och efter några veckors behandling minskar frisättningen av
follikelstimulerande hormon (FSH) och lutiserande hormon (LH). Det gör att kvinnan hamnar i ett tillstånd som liknar klimakteriet men som är reversibelt, till skillnad från det riktiga klimakteriet. Äggstockarna blir nedreglerade och ofta fås lägre nivåer av
hormonerna östradiol och progesteron än vid gestagenbehandling. GnRH-analoger bör inte ges innan diagnosen har bekräftats via laparoskopi då det har fler biverkningar än övriga behandlingsmetoder. Biverkningarna beror på att behandlingen leder till
östrogenbrist, vilket i sin tur kan ge symtom som torra slemhinnor, värmevallningar och sömnproblem. GnRH-analoger ger också en ökad risk för osteoporos och därför
kombineras de också med läkemedel som kompenserar för den östrogenbrist som de medför, så kallade add-back-läkemedel (6).
Add-back-läkemedlen består av östrogen i så hög dos att det hjälper till att motverka GnRH-analogernas bieffekter och samtidigt i så låg dos att sjukdomen inte förvärras. Man bör alltid eftersträva lägsta effektiva dos, likt lågdos av hormonersättningsterapi (HRT). I vissa fall ges östrogenet i monoterapi och i andra fall i kombination med gestagen. Vid östrogenbehandling över tre månader bör endometriets tjocklek bör kontrolleras med jämna mellanrum. Vid östrogen som monoterapi används ofta plåster, gel eller tabletter. Vid kombination med gestagen så används exempelvis Livial® eller estradiol och Mirena® (6). Östradiol (E2) är det östrogen som ofta används vid
add-back-behandling och i nya p-piller. De kallas också för det kroppsegna östrogenet. Östradiol bryts ner av ett enzym som heter 17β-dehydrogenas. Etinylöstradiol (EE) är ett syntetiskt östrogen som binder hårdare till kroppens östrogenreceptorer och bryts inte ner av 17β-dehydrogenas. E2 är förstahandsvalet på grund av att det inte är lika potent som EE och
inte påverkar kroppen lika mycket (7).
För att förebygga osteoporos bör kvinnorna också ägna sig åt fysisk aktivitet regelbundet och att sluta röka om man gör det. Det är också rekommenderat att använda
mejeriprodukter alternativt att inta kalcium och D-vitamin (6).
1.6 Bentäthetsmätning (BMD)
Om add-back inte har använts under behandlingen och det finns skäl att behandla med GnRH-analoger under en längre period än sex månader så bör en bentäthetsmätning göras. Om add-back inte används bör bentätheten mätas varje år. Bentäthetsmätningar vid användning av GnRH-analoger + add-back bör under de två första åren också göras årligen och vid eventuell fortsatt användning kan mätningen göras vartannat år (6). Det finns ingen särskild mätning som utförs för endometriospatienter utan en metod som kallas Dual Energi X-ray Absorptiometri (DEXA) brukar användas. Patienten får ligga ner på en brits medan röntgenundersökningen sker, undersökningen är smärtfri och klar på några minuter (8).
Tabell 1. World Health Organizations (WHO) värden på benmineraldensitet, bearbetad
från (9).
BMD-nivå Definition
Normal BMD inom 1 (+- 1)
Liten förlust av BMD BMD mellan 1 och 2,5 (-1 till -2,5)
Osteoporos BMD från 2,5 (-2,5 eller
4
Svår osteoporos BMD från 2,5 samt en
eller flera
osteoporosorsakade frakturer
1.7 Skalor och bedömning som används i studierna
Visuell Analog Skala (VAS)VAS är en skala där patienten får uppskatta intensiteten på sin smärta genom att markera en punkt på en 10 cm lång linje. Linjen går från 0 (ingen smärta) till 10 (värsta tänkbara smärta) (10).
Kupperman Menopausal Index (KMI)
KMI är en skala där patienten själv får skatta ett antal menopausala symtom utifrån sin egen symtombild. Inga symtom graderas med 0 poäng, milda symtom med 1, måttliga symtom med 2 och svåra symtom med 3. Symtomgrupperna som ingår är vasomotoriska symtom, parestesi, insomnia, nervositet, melankoli, yrsel, trötthet, led- och muskelvärk, huvudvärk, hjärtklappning och myrkrypningar. Varje symtom har en bestämd faktor som multipliceras med patientens gradering. Utifrån den sammanlagda summan av poäng kan de menopausala symtomen bedömas som milda, måttliga eller svåra. Poäng mellan 15-20 brukar bedömas som milda symtom, 20-35 som måttliga och >35 som svåra (11).
2. Syfte
Kvinnohälsa och endometrios är två områden som länge har intresserat författaren och det låg till grund för detta arbete. Endometrios är en sjukdom där det behövs mer kunskap om såväl sjukdomen som dess behandlingsmetoder. En av
behandlingsmetoderna som används idag är GnRH-analoger och med anledning av behandlingens biverkningsprofil är det inte rekommenderat att påbörja behandling med GnRH-analoger innan diagnosen är kirurgiskt fastställd (6).
Syftet med detta examensarbete var att undersöka hur behandling med GnRH-analoger + add-back påverkar symtom på endometrios efter en diagnostisk laparoskopi.
Frågeställningarna som valdes ut är följande:
• Vilka effekter ger postoperativ behandling med GnRH-analoger + add-back på återkomst av smärtrelaterade symtom vid endometrios?
• Vilka effekter har postoperativ behandling med GnRH-analoger + add-back på biverkningar som orsakats av östrogenbrist?
3. Metod
Vid arbetet med denna litteraturstudie har databasen PubMed använts. Arbetet baseras på fyra originalartiklar och sökningarna sammanfattas enligt nedan i tabell 2. Till introduktionen har information hämtats från sjukvårdsrelaterade sidor som Internetmedicin, 1177 samt Region Skåne, Sveriges regioner och landsting och
5
Tabell 2. Genomförd sökning i PubMedPubMed Söktermer Inklusionskriterier Antal
träffar Urval Utvalda referenser, urval 2
#1
2020-04-16 Endometriosis AND GnRH Filter: Clinical trials, English language, humans 282 #2 2020-04-30 Endometriosis AND GnRH AND surgery AND estrogen
Filter: Clinical trials, English language, humans
30 10 4 st: Referens
12, 13, 14 och 15
Efter den andra sökningen lästes alla titlar och abstract. De som ansågs vara relevanta för frågeställningen valdes ut i ett första urval. Därefter lästes artiklarna för att se vilka artiklar som uppfyllde inklusionskriterierna. Inklusionskriterierna för detta arbete var att studiedeltagarna skulle ha genomgått en diagnostisk laparoskopi eller laparotomi, blivit diagnostiserade med endometrios och därefter behandlats med GnRH-analoger och add-back.
Exklusionskriterierna var översiktsartiklar, behandling med gestagener, behandling med enbart GnRH-analoger, behandling med enzymhämmare, behandling med andra
hormoner, jämförelse av andra behandlingsmetoder, studier med fokus på blödningsmönster, studier med fokus på IVF, studier där deltagarna hade andra gynekologiska sjukdomar och studier med fokus på förändringar i renal fosfat-reabsorption. Utifrån dessa kriterier valdes de relevanta artiklarna ut.
4. Resultat
4.1 Hsiao-Wen et al [12].
SyfteVid Taipei Veterans General Hospital i Taiwan genomfördes en studie med syftet att se om add-back-behandling i låg dos kunde ge positiv effekt på östrogenbristrelaterade bieffekter utan att påverka effekten av GnRH-agonisten.
Studiedesign
I en prospektiv, kohortstudie deltog 107 kvinnor som hade diagnostiserats med endometrios genom laparoskopi och som uppvisade symtom på sjukdomen. Under operationen avlägsnades alla endometriosförändringar. Ingen av deltagarna hade någon pågående hormonbehandling innan studien påbörjades och vid den första
menstruationen efter laparoskopin påbörjades den postoperativa behandlingen med GnRH-agonisten. Behandlingen pågick under 24 veckor och därefter följdes den upp under 12 veckor.
Studien var delvis randomiserad där deltagarna fick möjlighet att välja en av
behandlingarna. De deltagare som inte hade någon preferens randomiserades istället till ett av behandlingsalternativen och två grupper bildades, en lågdosgrupp och en
6
Lågdosgruppen som bestod av 52 kvinnor, fick tabletten en gång dagligen och normaldosgruppen, som bestod av 55 kvinnor, fick tabletten två gånger dagligen. Innan studien fick deltagarna besvara frågor om dysmenorré, dyspareuni och icke-menstruell bäckenmärta. Deltagarna undersöktes också och genom en sammanvägd bedömning av deltagarnas svar och läkarens fynd så bedömdes deltagarnas svar från 1-4, där 1 motsvarade ingen smärta och 4 svår smärta. Samma metod upprepades efter behandlingsperioden. Efter laparoskopin men innan behandlingen påbörjades så mättes BMD på deltagarna. Bentäthetsmätningen upprepades efter behandlingens slut.
I samband med GnRH-injektionerna fick deltagarna rapportera om biverkningar som exempelvis värmevallningar och sömnproblem. Vid samma tillfällen genomgick kvinnorna också undersökningar. Deltagarna uppmanades också att föra dagbok med fokus på samma biverkningar. Undersökningar genomfördes både innan och var fjärde vecka under behandlingens gång. Serumkoncentrationerna av E2 mättes innan
behandlingen, på menstruationens tredje dag samt vid behandlingens slut.
Resultat
Vid jämförelse av grupperna med avseende på ålder, BMI, sjukdomsskede och poäng i smärtskalan fanns ingen signifikant skillnad mellan lågdos- och normaldosgruppen. En minskning av poäng i skalan för bäckensmärta, i jämförelse med baslinjen, var statistiskt signifikant för både lågdos- och normaldosgruppen (p<0.001 och p<0.001) efter 24 veckors behandling. Ingen återkomst av symtom uppmärksammades efter behandlingens slut och mellan de två grupperna fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad.
I lågdosgruppen var förekomsten av värmevallningar 19.2% (p=0.741) och förekomsten av insomnia var 15.4% (p=0.699). I normaldosgruppen var förekomsten av samma biverkningar 21.8% (p=0.741) respektive 18.2% (p=0.699). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna.
I studien fanns det ett större avhopp av deltagare i normaldosgruppen (14.5%) än i lågdosgruppen (9.6%) men skillnaden var inte statistiskt signifikant.
Under behandlingstiden sågs en signifikant minskning av BMD, p<0.001 för lågdosgruppen och p=0.018 för normaldosgruppen.
Tabell 2. Förändringar av poäng i smärtskala och E2-nivåer före och efter behandling
hos båda grupper. Bearbetad från (12).
Författarnas slutsats blev att behandling med låg dos add-back ansågs minska GnRH-agonistens bieffekter och samtidigt bibehålla dess effekt. Kombinationen resulterade varken i fler avhopp eller återkomst av bäckensmärta (12).
Variabel
Lågdosgrupp
Normaldosgrupp
Före
Efter
värde
p-
Före
Efter
värde
p-Poäng i
bäckensmärtskalan
6.7 ± 1.6 3.2 ± 1.1 <0.001 7.3 ± 1.8 3.7 ± 1.1 <0.001
7
4.2 Gong et al [13].
Syfte
En studie som genomfördes på Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University i Shanghai. Syftet var att utvärdera förekomsten av blödning och klinisk effekt när
behandling med GnRH-agonisten + add-back initierades inom 3-5 dagar efter operation i jämförelse med under menstruationen.
Studiedesign
I denna prospektiva kohortstudie deltog 70 kvinnor mellan 20-50 år som genom laparoskopi eller laparotomi hade diagnostiserats med måttlig till svår endometrios. Övriga inklusionskriterier var att deltagarna inte hade fått någon hormonell behandling under de senaste tre månaderna och att de inte led av någon immunologisk, renal eller hepatisk sjukdom.
Deltagarna randomiserades först till två grupper, grupp O (operation) som fick 3.6 mg goserelin subkutant var 28:e dag med start inom tre till fem dagar efter operationen och grupp M (menstruation) som fick GnRH-behandling i form av 3.6 mg goserelin subkutant var 28e dag med start inom de första fem dagarna vid nästkommande menstruation. Inför behandlingen med add-back delades grupperna in i ytterligare fyra grupper. Grupp O-A och grupp M-A som fick 0.5 mg östradiolvalerat och 5 mg dydrogesteron en gång dagligen. Grupp O-G och grupp M-G fick enbart GnRH-agonisten goserelin.
Prover för att mäta E2, FSH och LH togs både innan och efter behandlingen. VAS-skalan
användes för att mäta förekomsten av bäckensmärta, dysmenorré och dyspareuni. För att bedöma graden av biverkningar användes KMI-skalan. Även BMD mättes.
Resultat
Sex patienter, tre i O- respektive M-gruppen, hoppade av under uppföljningen. Ingen signifikant skillnad sågs mellan någon av de fyra grupperna med avseende på längd, vikt, ålder eller sjukdomsskede.
Efter behandlingen sågs en signifikant minskning av E2, FSH och LH i jämförelse med
serumnivåerna innan behandlingen och värdena var jämförbara mellan grupp O och M, O-A och M-A samt O-G och M-G (p<0.05).
Man såg också en signifikant minskning av värdena i VAS-skalan i alla grupper, vid jämförelse innan och efter behandlingen. Vid jämförelse av KMI och BMD sågs ingen skillnad mellan grupperna.
Hos de flesta deltagare uppnåddes amenorré under andra eller tredje
menstruationscykeln. Innan amenorré uppnåddes var stänkblödningar det vanligaste blödningsmönstret som förekom inom alla grupper, näst vanligast var det med mindre rikliga menstruationsliknande blödningar. Under den första menstruationscykeln var blödningsfrekvensen var signifikant högre i gruppen som påbörjade behandling under menstruationen, i jämförelse med gruppen som påbörjade behandling efter operationen p=0.024). Under den första cykeln sågs en statistiskt signifikant skillnad i båda
grupperna, jämfört med de nästkommande två cyklerna (p<0.001). I de efterföljande cyklerna fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna.
8
Författarnas slutsats blev att behandlingen med GnRH och add-back visade sig vara lika effektiv vid initiering dagarna efter operation som under menstruationen, hos patienter med måttlig till svår endometrios. Behandlingen gav positiva effekter på smärta och bentäthet och bland de kvinnor som påbörjade sin behandling postoperativt var blödningsfrekvensen signifikant reducerad (13).
4.3 Zupi et al [14].
SyfteStudien genomfördes vid Tor Vergata University i Rom med syftet att utvärdera effekten av add-back-behandling i kombination med GnRH-analoger med avseende på återkomst av postoperativ endometriossmärta.
Studiedesign
Studien var en randomiserad, kontrollerad studie. Inklusionskriterierna för studien var kvinnor mellan 20-43 år som diagnostiserats med svår endometrios genom laparoskopi, som skulle ha klassificerats enligt ASMRs skala. Deltagarna skulle ha återkomst av endometriossymtom efter operationen och också ha en normal menstruationscykel. Studiens syfte var att mäta återkomsten av dysmenorré, dysparenui och bäckensmärta efter en laparoskopi.
Efter lämnat samtycke randomiserades 133 kvinnor till tre grupper. Två grupper fick GnRH-behandling och en grupp fick enbart östradiol och gestagen. Grupp A fick behandling med GnRH och add-back-behandling i form av 11.25 mg Enanton depot (leuprorelin) var tredje månad i ett år och 25µg Esclima (transdermalt E2) + 5 mg
Primolut-Nor (noretisteron, NET) och Grupp B fick behandling med enbart 11.25 mg Enanton depot var tredje månad i ett år. Grupp C fick ingen GnRH-behandling och behandlades istället med 0.75 mg Ginoden (estroprogestin/gestagen) och 30 µgoralt E2
under ett års tid.
Deltagarna genomgick kliniska undersökningar där cellprover, ultraljud, diagnostisk laparoskopi med biopsi, bentäthetsmätning och blodprov ingick. Bentäthetsmätningen gjordes vid ett flertal tillfällen, inledningsvis inför studien, därefter sex respektive 12 månader in i studien samt sex månader efter studiens slut. Deltagarna fick också uppge information om tidigare medicineringar.
För att mäta graden av bäckensmärta, dysmenorré och dyspareuni användes VAS-skalan. Deltagarna fick gradera sin smärta efter sex respektive 12 månaders behandling samt sex månader efter avslutad behandling. BMD mättes genom metoden DEXA vid
behandlingens start och därefter med samma intervall som VAS-skalan.
Resultat
Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupp A, B och C med avseende på BMI, ålder, sjukdomsskede eller tidsperiod utan återfall av symtom. Mellan grupperna fanns det heller ingen skillnad i bäckensmärtans baslinje. Deltagarna i grupp A (GnRH + add-back) och grupp B (endast GnRH) hade mindre bäckensmärta än deltagarna i grupp C
(gestagen och östrogen) efter både sex och 12 månaders behandling samt ett halvår efter avslutad behandling. Grupp A: p<0.05, grupp B: p<0.01 och grupp C: p<0.01 och resultatet var statistiskt signifikant.
9
både efter både sex och 12 månaders behandling samt ett halvår efter avslutad behandling. P<0.01 för alla grupper och resultatet var statistiskt signifikant.
Det fanns ingen skillnad mellan baslinjens värde för dyspareuni vid jämförelse mellan de olika grupperna. Grupp A och B hade signifikant lägre förekomst av dyspareuni i
jämförelse med grupp C vid alla tre uppföljningar, efter 6 respektive 12 månaders behandling samt ett halvår efter avslutad behandling (p<0.01).
I de två grupper som behandlades med GnRH-analogen sågs en signifikant minskning av BMD. Minskningen sågs både efter 12 månaders behandling och vid uppföljningen sex månader senare. P<0.01 för grupp A och p<0.05 för grupp B. Efter uppföljningen fann man ingen skillnad i BMD mellan grupp A och grupp C. Vid jämförelse av grupp B och C såg man att BMD var lägre i grupp B efter både 12 månaders behandling och ett halvår efter avslutad behandling, i jämförelse med grupp C. Resultatet var statistiskt signifikant (p<0.05 respektive p<0.03).
Vid analysen av östrogenbristrelaterade bieffekter sågs det att grupp B uppvisade en statistiskt signifikant högre grad av värmevallningar i jämförelse med grupp A och C (p<0.05).
Författarnas slutsats blev att behandling med add-back minskade östrogenbristrelaterade bieffekter utan att påverka GnRH-analogens effekter (14).
4.4 Kiilholma et al [15].
SyfteEn prospektiv, randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som gjordes vid olika universitetssjukhus i Finland. Syftet var att jämföra GnRH-analogen goserelin tillsammans med add-back-behandling eller placebo för att se om kombinationen med add-back minskar GnRH-analogernas biverkningar utan att påverka deras effekt negativt.
Studiedesign
Inklusionskriterierna för studien var att kvinnorna skulle ha blivit diagnostiserade med endometrios genom laparoskopi och att de fick minst 3 poäng i skalan som mätte bäckensymtom. Vid laparoskopin gjordes en biopsi, däremot togs inga
endometrioshärdar eller sammanväxningar bort. 88 kvinnor uppfyllde alla inklusionskriterier.
Deltagarna randomiserades till två grupper. Båda grupperna fick GnRH-behandling i form av 3.6 mg Zoladex (goserelinacetat) var fjärde vecka under sex månader och ett tillägg av 2 mg 17β-E2 och 1 mg NET eller placebo med administrering en gång dagligen.
Behandlingen initierades vid kvinnornas nästkommande menstruation. Deltagarna undersöktes vid flera tillfällen, innan behandlingen och vid behandlingsmånad 1, 3 och 6. Det gjordes också två uppföljningskontroller, tre och sex månader efter avslutad
behandling. Kvinnorna fick dagligen utvärdera symtom på blödningar och värmevallningar genom att fylla i en tabell.
Ytterligare en laparoskopi gjordes efter behandlingstidens slut och resultaten från den diagnostiska laparoskopin jämfördes med resultaten från den nya laparoskopin. Prover togs för att mäta serumkoncentrationer av LH, FSH och serum 17 β-E2, efter 4-
10
ResultatI studien medverkade totalt 88 kvinnor, där 43 stycken fick behandling med en GnRH-analog i kombination med add-back och 45 stycken fick behandling med en GnRH-GnRH-analog plus placebo. Grupperna ansågs vara likvärdiga med avseende på demografiska faktorer som ålder, vikt och graviditeter. I gruppen som fick add-back-behandling blev det ett bortfall på 8 kvinnor och i placebogruppen blev det ett bortfall på 4 kvinnor. 76 kvinnor slutförde studien efter 12 månader.
Behandlingen med goserelin resulterade i subjektiv förbättring hos deltagarna i båda grupperna och resultatet var inte statistiskt signifikant.
Värdet i bäckensmärtskalan efter sex månaders behandling sjönk i båda grupperna, i add-back-gruppen från 4.7 till 0.9 och i placebogruppen från 4.7 till 0.5 (p<0.01 respektive p<0.0001). Resultatet var statistiskt signifikant. Deltagarna jämfördes också inom
gruppen och där sågs en statistiskt signifikant skillnad i båda grupperna med avseende på värdena i skalan (p<0.0001). Ett halvår efter avslutad behandling var värdena i
bäckensmärtskalan fortfarande signifikant lägre i jämförelse med värdena vid behandlingens start, 1.4 i gruppen som fick add-back-behandling och 1.6 i placebogruppen (p<0.0001).
Resultatet från laparoskopin som utfördes efter behandlingen visade på en signifikant minskning (p<0.0001) i AFS-värdet i båda grupperna, från 22.3 till 19.9 i add-back-gruppen och från 10.7 till 9.2 i placeboadd-back-gruppen. Ingen signifikant skillnad fanns mellan grupperna. Ett objektivt, positivt behandlingssvar sågs hos 67% av deltagarna som fick add-back-behandling och 73% av deltagarna som fick placebo men skillnaden mellan dem var inte statistiskt signifikant.
Värmevallningar som biverkning förekom mer frekvent hos gruppen som fick GnRH och placebo, i jämförelse med gruppen som fick GnRH och add-back. Efter fyra veckors behandling var skillnaden signifikant (p<0.01). Efter sex månaders behandling var skillnaden fortfarande signifikant (p<0.0001).
Under behandlingen med goserelin var serumnivåerna av FSH och LH låga. Det fanns en signifikant skillnad mellan grupperna med avseende på FSH-nivåer som uppmättes efter en, tre och sex månaders behandling. Lägre serumnivåer uppmättes efter månad ett, tre och sex i add-back-gruppen, i jämförelse med placebogruppen.
Serum E2-nivåerna var signifikant högre (p<0.0001) hos gruppen som fick add-back än i
gruppen som fick placebo, vid alla tre provtagningstillfällen (efter fyra veckor samt tre och sex månader). Skillnaderna inom gruppen var signifikanta (p=0.001) förutom undantaget med E2 i add-back-gruppen (p=0.029).
Författarnas slutsats blev att GnRH-analoger minskar endometriossymtom efter en laparoskopi och att en kombinationsbehandling med GnRH-analoger och add-back visade sig vara lika effektivt, samtidigt som det minskade de biverkningar som orsakats av GnRH-analogernas verkningsmekanism (15).
4.5 Sammanfattning av resultat
Tabell 3. Sammanfattning av arbetets studier (12,13,14,15)
Studie
Syfte och
mål
Deltagare
Läkemede
l och
dosering
Resultat
och
11
Hsiao-Wen et al [12]. Att se om lågdos add-back kan bidra till att bibehålla effekten av GnRH-analogerna och även minska dess bieffekter. 107 kvinnor som fått bekräftad endometriosdiagn os enligt r-ASRM efter laparoskopi och som inte stått på annan behandling under de senaste tre månaderna. 3.75 mg Enanton depot (leuprorelin), subkutant var fjärde vecka under 20 veckor + Indivina® (kombination med 1 mg östradiol + 2.5 mg MPA), grupp 1 med dosering en tablett en gång dagligen och grupp 2 med dosering en tablett två gånger dagligen. Behandling med add-back ansågs minska GnRH-analogens bieffekter och bibehålla dess effekt. Gong et al[13]. Att utvärdera förekomsten av blödning och klinisk effekt när behandling med GnRH-analoger + add-back initieras inom 3-5 dagar efter operation jämfört med under menstruation. 70 kvinnor som fått bekräftad endometriosdiagn os steg III-IV enligt r-ASRM efter laparoskopi som inte stått på annan behandling under de senaste tre månaderna och inte led av någon annan sjukdom. Grupp O: 3.6 mg goserelinacetat subkutant var fjärde vecka med start 3-5 dagar efter operation. Grupp M: 3.6 mg goserelinacetat subkutant var fjärde vecka med start under menstruation. Grupp O-A och M-A: 0.5 mg Progynova (E2)
+ 5 mg Duphaston (progesteron) Grupp O-G och M-G fick enbart GnRH (goserelin).
GnRH visade sig vara lika effektivt vid initiering dagarna efter operation som under menstruatione n. Postoperativ initiering minskade blödning. Zupi et al
12
återkomst av endometriossm ärta efter operation och återfall avsjukdomssymtom. EPrimolut-Nor 2 och 5 mg (NET) en gång dagligen. Grupp B: 11.25 mg Enanton depot (leuprorelin) var tredje vecka i 12 månader Grupp C: 30 µg oralt E2.+ 0.75 mg Ginoden (gestagen) under 12 månader. GnRH-analogens effekter. Kiilholma
et al [15]. Att undersöka om HRT och lågdos östrogen i kombination med GnRH-analoger kan bibehålla effekten av GnRH-analogerna och även minska dess bieffekter. 83 kvinnor som fått bekräftad endometriosdiagn os enligt r-ASRM efter laparoskopi, som inte stått på annan behandling under de senaste tre månaderna och fick minst tre poäng i en skala för bäckensymtom. Alla deltagare fick 3.6 mg Zoladex (goserelinaceta t) subkutant var fjärde vecka + antingen en kombination av 2 mg 17β-E2 + 1 mg NET eller placebo. Behandling med goserelinacetat och add-back minskade östrogenbrist-relaterade bieffekter utan att påverka GnRH-analogens effekter.
5. Diskussion
5.1 Metoddiskussion
Vid valet av studiedesign ansågs en litteraturstudie vara det lämpligaste alternativet att välja för att kunna uppfylla syftet och besvara frågeställningarna, med hänsyn till arbetets omfattning, resurser och tidsramar. Endometrios är ett område som det fortfarande finns begränsat med kunskap inom och därför fanns det vissa svårigheter med att hitta relevant material som skulle gå att sammanställa resultat ifrån.
I studierna har andra parametrar också mätts, exempelvis cancerantigen CA-125 och blodfetter. I detta arbete har enbart de resultat som ansågs vara relevanta för arbetets syfte och frågeställningar tagits med.
Felkällor
13
Arbetet bygger på GnRH-analoger och add-back som läkemedelskategorier och fokus ligger inte på särskilda substanser. Det innebär en begränsning i tolkning av resultatet, som får anses vara mer övergripande än specifikt.
Sökningarna begränsades till databasen PubMed och de MeSH-termer som ansågs vara lämpliga för syftet och frågeställningarna. Eftersom sökningarna gav ett relativt litet urval redan från början och att många artiklar därefter exkluderades samt att bara en databas användes så är det svårt att avgöra om alla relevanta artiklar hittades. Sökningar i fler databaser och användning av andra söktermer hade kunnat ge ett annat eller bredare resultat. Det är en begränsning i denna litteraturstudie.
De studier som uppfyllde inklusionskriterierna och som därför valdes med i detta arbete innehöll ett relativt litet antal deltagare. Det anses vara en nackdel i arbetet.
5.2 Resultatdiskussion
I denna litteraturstudie var syftet att undersöka hur behandling med GnRH-analoger + add-back påverkar symtom på endometrios efter en diagnostisk laparoskopi.
Frågeställningarna som låg till grund för arbetet var följande:
• Vilka effekter ger postoperativ behandling med GnRH-analoger + add-back på återkomst av smärtrelaterade symtom vid endometrios?
• Vilka effekter har postoperativ behandling med GnRH-analoger + add-back på biverkningar som orsakats av östrogenbrist?
GnRH-analogernas verkningsmekanism leder till östrogenbrist i kroppen, och kan i sin tur leda till biverkningar som har negativ effekt på kvinnors livskvalité. Eftersom de har visat sig ha god effekt på endometrios så behöver man undersöka möjligheten att kombinera GnRH med andra substanser (5).
De fyra studier som ingår i arbetet har, som man kan se i tabell 3, väldigt lika inklusionskriterier. En nackdel med det är att resultaten från studierna enbart är generaliserbara på en snäv grupp av endometriosdrabbade kvinnor. Det ger däremot något att bygga vidare framtida forskning på. En annan gemensam faktor är att antalet deltagare i studierna är relativt få, mellan 70-133 stycken. Studiernas upplägg är inte fullt jämförbara då de skiljer sig åt (12,13,14,15).
I en delvis randomiserad studie undersöktes effekten av add-back-behandling som tillägg vid behandling med GnRH-analoger, för att se om add-back kunde minska
biverkningarna utan att påverka effekten av behandlingen (12). Att studien var delvis randomiserad, där deltagarna själva fick välja intervention, kan ha påverkat studiens resultat och som sagt öka risken för bias. Att endometriosförändringar avlägsnades kirurgiskt innan behandlingen påbörjades kan vara både positivt och negativt. Det gör att man vid en ny operation kan se eventuell ny tillväxt av endometriet, däremot ser man ingen eventuell förbättring av befintliga endometrioshärdar. Båda grupperna
behandlades med add-back i olika doseringar och i båda grupper uppvisades minskad smärta och minskad förekomst av östrogenrelaterade bieffekter (12). Det tyder på att add-back i styrkor upp till normaldosering inte påverkar GnRH-analogens effekt negativt och samtidigt tycks minska förekomsten av biverkningar orsakade av östrogenbristen. Det skulle också kunna tyda på att GnRH och add-back i kombination har god effekt när det inte finns aktiva endometrioshärdar.
14
orsakas av retrograda blödningar och därför eftersträvas ofta amenorré (5). Resultatet med reducerad blödningsfrekvens och minskat antal blödningsdagar anses därmed vara positivt för endometriosdrabbade. Trots att behandlingen ansågs vara lika effektiv mot endometriossmärta och återkomst av symtom oavsett när den initierades så kan det vara en fördel för patienterna att inleda behandlingen i nära anslutning till operationen. Smärtproblematik förvärras ofta i samband med menstruationen och om behandlingen initierades innan menstruation är det sannolikt att somliga patienter skulle kunna
undvika en del smärta. I en studie påbörjades behandlingen först efter att patienterna fått symtom på återkomst av sjukdomen (14).
Med anledning av att det blev en tydlig minskning av alla samtliga hormonnivåer som mättes innan behandlingen, det vill säga östradiol, FSH och LH, kan man utifrån GnRH-analogens verkningsmekanism dra slutsatsen att tillägget av add-back-behandlingen inte minskar GnRH-analogens effekt. Att det så kallade kroppsegna östrogenet är lågt är ett gott tecken med tanke på att endometrios är en östrogenberoende sjukdom. Ett annat resultat var att värdena i VAS-skalan minskade (13). Utifrån det kan man dra slutsatsen att postoperativ behandling med GnRH och add-back minskar återkomsten av smärta. I arbetets tredje studie, en randomiserad, kontrollerad studie var syftet att utvärdera kombinationen med en GnRH-analog och add-back och dess effekt på återkomst av postoperativ endometriossmärta. I denna studie deltog kvinnor som hade fått återfall av symtom efter operationen. Studien visade bland annat att de deltagare som fick GnRH och add-back eller endast GnRH hade signifikant mindre bäckensmärta än den grupp som fick ett kombinerat p-piller med östrogen och progesteron (14). Det tyder på att behandling med GnRH-analoger har god effekt på endometriossmärta och att ett tillägg av add-back-behandling inte hämmar den effekten. Att samma resultat kvarstod under behandlingstiden och även ett halvår efter avslutad behandling tyder på att effekten inte bara är temporär. Studien visade också att deltagarna som fick GnRH med eller utan kombination med add-back också hade mindre förekomst av dysmenorré och dyspareuni såväl under behandlingen som ett halvår efter avslutad behandling (14). Både dysmenorré och dyspareuni är två symtom som är vanliga vid endometrios och som ger svår smärta (1). Här kan slutsatsen dras att GnRH i kombination med add-back, har en positiv effekt på olika typer av smärtproblematik hos endometriospatienter. I denna studie behandlade man en faktisk återkomst av smärta (14). Detta till skillnad från de andra studierna där man ville se om behandlingen kunde hämma återkomsten av symtom (12,13,15). Det tyder också på att GnRH-analoger och add-back kan ge en regressiv effekt på återkomst av endometriossmärta.
BMD minskade signifikant hos alla deltagare som behandlades med GnRH, både under behandlingstiden och efter avslutad behandling. Det fanns också en minskning av BMD hos gruppen som fick östrogen och progesteron, och vid jämförelse med gruppen som fick GnRH och add-back, så hade GnRH + add-back-gruppen ett lägre BMD-värde. I gruppen som behandlades med enbart GnRH fanns det en signifikant högre förekomst av
värmevallningar i jämförelse med de andra grupperna (14). Utifrån resultaten kan se att tillägget av add-back-behandlingen inte var tillräcklig för att helt reducera förlusten av bentäthet. Eftersom hormonnivåerna var fortsatt låga kanske det skulle gå att undersöka om en högre dosering av add-back kan motverka förlust av BMD, utan att ha öka risken för återkomst av endometriossymtom och hur mycket högre den doseringen kan vara. GnRH-behandling med tillägg av add-back hade en bättre effekt på värmevallningar, så här kan man dra slutsatsen att add-back minskar förekomsten av värmevallningar. Det fanns ytterligare en randomiserad studie, som också var dubbelblindad och
placebokontrollerad. Där undersökte forskarna GnRH i kombination med add-back eller placebo, för att se om add-back minskade GnRH-analogens biverkningar utan att påverka dess effekt negativt. Behandlingen med GnRH resulterade i en subjektiv förbättring hos alla deltagare, ett resultat som inte var statistiskt signifikant (15). Trots att resultatet inte var statistiskt signifikant så kan det vara viktigt för studien och dess deltagare, att
15
upplevde deltagarna en förbättring med avseende på bäckensmärta (12,13,14). Det tyder på att GnRH + add-back hämmar smärtsymtomen. Även i denna studie var
värmevallningar mer frekvent förekommande hos placebogruppen och hormonnivåerna var lägre i add-back-gruppen (15). Utifrån det resultatet kan slutsatsen dras att GnRH i kombination med add-back bibehåller effekten av GnRH-analogen samtidigt som det minskar en östrogenrelaterad bieffekt.
En del i resultatet från denna studie skiljer sig från de övriga, att inga
endometriosförändringar avlägsnades under den diagnostiska laparoskopin och att deltagarna fick genomgå ytterligare en laparoskopi efter avslutad behandling (15). Att inga förändringar togs bort innan påbörjad behandling kan ha påverkat resultatet men det verkar inte så sannolikt eftersom studiens resultat stämmer överens med
litteraturstudiens övriga studier (12,13,14).
Alla studier hade gemensamt att postoperativ behandling med GnRH och add-back gav minskad återkomst av olika typer av smärtrelaterade symtom. I en studie visade det sig i form av minskad återkomst av smärta, i en annan blev det en minskning av värdena i VAS-skalan och i två studier sågs en minskad bäckensmärta. Deltagarna upplevde minskad smärtproblematik oavsett om endometriosförändringar hade avlägsnats innan behandlingen eller inte. Samma resultat sågs hos de deltagare som redan hade en återkomst av smärta (12,13,14,15).
Studierna undersökte olika typer av östrogenbristrelaterade biverkningar. I tre av dem sågs en minskad förekomst av värmevallningar (12,14,15). Sömnproblem undersöktes i en studie (14). Det sågs också en minskning av BMD (12,14). Slutsatsen är att behandlingen verkar ha viss effekt på somliga av de biverkningar som orsakats av östrogenbrist. Högre doser add-back eller en annan behandlingsmetod krävs troligen för att kunna minska biverkningarna.
Trots att arbetets studier inte är helt jämförbara med varandra är det sammanvägda resultatet från litteraturstudien att postoperativ behandling med en GnRH-analog och add-back skulle kunna minska återkomsten av smärtrelaterade symtom och vissa
biverkningar orsakade av östrogenbrist. Kombinationsbehandlingen med add-back tycks heller inte påverka på GnRH-analogernas effekter på endometrios.
Slutsats
Endometrios är en kronisk kvinnosjukdom som vi behöver få mer kunskap om. Utifrån denna litteraturstudie kan man se att kvinnor som opererats för endometrios i olika länder har fått symtomlindring av GnRH-analoger och add-back-terapi i kombination. Behandlingskombinationen kan minska återkomsten av smärta efter en diagnostisk laparoskopi och har begränsad effekt på behandlingens biverkningar. Add-back i låg- till normal dosering tycks inte påverka på GnRH-analogernas effekt.
Eftersom behandling med GnRH-analoger är det enda alternativet för vissa
endometriosdrabbade kvinnor är det viktigt att få mer kunskap om hur deras bieffekter kan minskas. Det behövs också fler, större och längre studier inom området för att säkerställa att de resultat som finns idag är statistiskt signifikanta.
Tack
16
Referenser
1. Friedmann I. Endometrios. 1177.se. Sveriges landsting och regioner. Hämtat från:
https://www.1177.se/sjukdomar--besvar/konsorgan/klada-och-smarta-i-underlivet/endometrios/. [uppdaterad: 2020-02-24, citerad: 2020-04-01] 2. SBU. Endometrios – Diagnostik, behandling och bemötande: en systematisk
översikt och utvärdering av medicinska, hälsoekonomiska, sociala och etiska aspekter. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU). Hämtat från:
https://www.sbu.se/contentassets/35858a6d8b2847b1b3839198f8c6618a/endo metrios_2018.pdf [uppdaterad: 2018-05, citerad: 2020-04-01]
3. Janusinfo/Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för
kvinnosjukdomar och förlossning. Riktlinjer för behandling av dysmenorré och endometrios. Janusinfo.se, Region Stockholm. Hämtat från:
https://janusinfo.se/behandling/expertgruppsutlatanden/kvinnosjukdomarochfo rlossning/kvinnosjukdomarochforlossning/riktlinjerforbehandlingavdysmenorreo
chendometrios.5.6081a39c160e9b387319b7.html [uppdaterad: 2019-07-01,
citerad: 2020-05-06]
4. Nordengren J. Vårdprogram för endometrios. Region Skåne. Hämtat från:
https://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-vardprogram---fillistning/endometrios---vardprogram-version_2017.pdf [uppdaterad: 2017-12-08, citerad: 2020-05-06]
5. Internetmedicin. Endometrios. Internetmedicin.se. Hämtat från:
https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=3079 [uppdaterad: 2018-03-08,
citerad: 2020-04-01]
6. Olovsson M. Medicinsk behandling av smärta vid endometrios. Svensk förening för obstretrik & gynekologi (SFOG). Hämtat från:
https://www.sfog.se/media/69257/medicinsk_behandling_av_sm_rta_vis_endo metrios_rev_2011-10-12_prel.pdf [uppdaterad: 2011-10-12, citerad: 2020-04-12] 7. Hellgren C. Östrogen och progesteron i CNS. UU.se, Uppsala Universitet. Hämtat
från:
https://studentportalen.uu.se/portal/authsec/portal/uusp/student/filearea/filear
ea-window?mode=view&webwork.portlet.eventAction=true&webwork.portlet.action =%2Ffilearea%2Fview%2Fexplore&action=e&location=%2Fexplore.ftl&windowst ate=normal&webwork.portlet.mode=view [uppdaterad: 150331, citerad: 2020-05-03]
8. Internetmedicin. Osteoporos, primär. Internetmedicin.se. Hämtat från:
https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=360 [uppdaterad: 2015-10-07,
citerad: 2020-04-12]
9. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. Bone Mass Measurement: What the Numbers Mean. Hämtat från:
https://www.bones.nih.gov/health-info/bone/bone-health/bone-mass-measure
[uppdaterad: 2018-10, citerad: 2020-05-12].
10. Unneby, A. Smärtskattningsinstrument. Vårdhandboken.se, Sveriges regioner och kommuner. Hämtat från:
https://www.vardhandboken.se/vard-och- behandling/akut-bedomning-och-skattning/smartskattning-av-akut-och-postoperativ-smarta/smartskattningsinstrument/ [uppdaterad: 2019-07-11, citerad: 2020-05-12].
11. Alder, E. The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique. Maturitas 1998 May 20;29(1):19-24
12. Hsiao-Wen T, Peng-Hui W, Ben-Shian H, Nae-Fang T, Ming-Shyen Y, Yi-Jen C. Low-dose add-back therapy during postoperative GnRH agonist treatment. Taiwanese Journal of Obstretics & Gynekology 2016;55(1)55-59.
17
14. Zupi E, Marconi D, Sbracia M, Zullo F, de Vivo B, Exacustos C et al. Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertility and Sterility 2004 Nov;82(5)1303-8.
15. Kiilholma P, Tuimala R, Kivinen S, Korhonen M, Hagman E. Comparison of the gonadotropin-releasing hormone agonist goserelin acetate alone versus goserelin combined with estrogen-progestogen add-back therapy in the treatment of endometriosis. Fertility and Sterility 1995 Nov;64(5)903-08.
Institutionen för farmakologi och klinisk neurovetenskap Umeå Universitet
