Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp
Rapporten godkänd: VT 2020
Handledare: Jonas Kindstedt och Maria Gustafsson, Examinator: Sofia Mattsson
Effekt och säkerhet av tenecteplas och alteplas vid akut ischemisk stroke
En jämförande litteraturstudie
Alexander Soccavo
Sammanfattning
Bakgrund: Stroke är den tredje vanligaste dödsorsaken i Sverige och drabbar flera tusen svenskar varje år. Alteplas är förstahandsvalet vid trombolys och i kombination med trombektomi, dessa två behandlingar utgör standardbehandlingar vid akut ischemisk stroke. Ett annan rtPA tenecteplas är ett nyare behandlingsalternativ som eventuellt kan erbjuda vissa fördelar avseende effekt, säkerhet och administrering.
Syfte: Syftet med studien är att, baserat på jämförande kliniska prövningar, undersöka skillnaden i effekten mellan tenecteplas och alteplas vid behandling av akut ischemisk stroke inom sex timmar från symtomdebut, primärt avseende
funktionsbortfall/nedsättning mätt genom den modifierade rankinskalan (mRS) och National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) och sekundärt gällande säkerhet genom mortalitet och olika intrakraniella blödningar.
Metod: Den här litteraturstudien är baserad på sex studier från pubmed. Två olika sökningar gjordes i pubmed och studierna har blivit manuellt granskade för att vara relevanta för syftet i litteraturstudien. Sökorden som användes var följande: första sökningen: Tenecteplase, AND alteplase, AND stroke och AND Modified rankin scale.
Andra sökningen: Tenecteplase, AND alteplase, AND stroke och AND National Institutes of Health Stroke Scale. Inklusionskriterierna för studierna var att det skulle vara
originalstudier, engelskspråkiga, publicerad mellan 2005–2020 och att administrationen av läkemedlet skulle vara innanför tidsramarna 0 - 6 timmar från symtomdebut.
Resultat: I majoriteten av studierna sågs minst likvärdiga NIHSS- och mRS-poäng mellan tenecteplasgrupperna och alteplasgrupperna. Det var även inga större skillnader i mortalitet och intrakraniella blödningar mellan grupperna.
Diskussion: Inklusionskriterierna i studierna liknade för det mesta riktiga riktlinjer vid akut ischemisk stroke. Litteraturstudien begränsades på grund av att endast vara baserad på sex studier och att antal deltagare i vissa studier var lågt.
Slutsats: Utifrån skalorna NIHSS och mRS och de sekundära utfallsmåtten visar sig tenecteplas ha likvärdig effekt och säkerhetsprofil som alteplas. Fler studier inom området behövs för att säkerhetsställa tenecteplas effekt och säkerhet hos patienter med akut ischemisk stroke.
Key Words: Tenecteplas, alteplas, trombolys, trombektomi, akut ischemisk stroke.
Lista över förkortningar
ASA – Acetylsalicylsyra ATP – Adenosintrifosfat CT- Datortomografi IA – Intraarteriellt IV – Intravenöst
KI – konfidensintervall
mRS – Modifierad Rankin Skala
NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale
NINDS - National Institute for Neurological Disorders and Stroke OR - Oddskvot
PAI -1 – Plasminogenaktivatorhämmare 1 SD – Standardavvikelse
TIA - Transitorisk ischemisk attack TNK - Tenecteplas
tPA – Vävnadsplasminogenaktivator r-pa – Reteplas
rt-pa – Alteplas
rtPA – Rekombinant vävnadsplasminogenaktivator
1
1. Introduktion
I den här delen presenteras relevant information kring stroke, dess epidemiologi,
symtom, riskfaktorer, patofysiologi, behandling och några skalor för att mäta följderna av stroke. Introduktionen innehåller även ett avsnitt om de två substanserna alteplas och tenecteplas som kommer jämföras med varandra i den här litteraturstudien.
1.1 Stroke
Stroke är ett samlingsnamn av tillstånd som uppstår när syretillförsel till ett område av hjärnans nervvävnad blockeras. Cirka 25 000 svenskar drabbas årligen av stroke där medelålder vid insjuknade är 75 år (78 år för kvinnor respektive 73 år för män) [1].
Symtom som uppkommer beror på vilken del av hjärnan som drabbas av syrebrist.
Vanliga symtom som uppkommer vid stroke är domningar, synstörningar, svårt att prata eller förstå och konfusion [2]. Syretillförsel till hjärnan kan även blockeras tillfälligt. Detta tillstånd kallas TIA (transitorisk ischemisk attack) och drabbar cirka 10 000 människor i Sverige varje år och ger stroke-liknande symtom som går över inom några minuter eller timmar [3].
Ungefär 12% av alla dödsfall i Sverige orsakas av cerebrovaskulära sjukdomar vilket gör det till den tredje vanligaste dödsorsaken i Sverige [1]. Av alla strokefallen som drabbar människor i Sverige är 85% akut ischemisk stroke (blodpropp). Resterande 15% orsakas av hemorragisk stroke (hjärnblödning), varav 10% är intracerebral blödningar (blödning i hjärnvävnaden) och de sista 5% orsakas av subaraknoidalblödningar (blödning mellan hjärnhinnorna) [3].
Risken av att råka ut för en stroke är multifaktoriell som kan delas in i fyra huvudgrupper, makroperspektiv, livsstilsfaktorer, medicinska riskfaktorer och nuvarande eller tidigare kardiovaskulära sjukdomar. I figur 1 finns de fyra huvudgrupper som representerar de faktorer som bidrar till en ökad risk för stroke. Hypertoni är ur ett befolkningsperspektiv den ledande riskfaktor för stroke eftersom det är den mest förekommande bland
befolkningen [1]. Människor som drabbas av TIA har en kraftig ökad risk för att drabbas av stroke under de närmaste veckorna från symtomdebut [3].
Figur 1. De fyra faktorgrupper som bidrar till en ökad risk för stroke. Hämtad och omarbetat från läkemedelsboken [1].
Risken av att äldre människor råkar ut för stroke har sjunkit under de senaste 25 åren men hos yngre har incidenserna successivt ökad både bland män och kvinnor. Den totala mortaliteten av stroke har sjunkit, både på kort och lång sikt. Detta beror troligtvis på en välfungerande behandling under akutfasen och effektiv sekundärprevention [1].
2
1.2 Patofysiologi av ischemisk stroke
Ischemisk stroke orsakas vanligtvis av en blodpropp som formas i det drabbade
blodkärlet i hjärnan (trombotisk stroke), eller av en blodpropp som formas i en annan del av blodbanan som följer med blodbanan och orsakar en blodpropp i hjärnans blodkärl (embolisk stroke).
När en blodpropp uppstår i hjärnans blodkärl blockeras syretillförseln till det området.
Nervcellerna får då mindre glukos vilket gör att mitokondrierna i cellerna inte kan
producera adenosintrifosfat (ATP). Följden av detta är att jonpumparna slutar att fungera vilket gör att nervcellerna depolariseras. Depolariseringen gör att kalcium släpps in i nervcellerna genom spänningsstyrda jonkanaler. Depolariseringen aktiverar även frisättning av glutamat i synapsen. Den ökade koncentrationen av glutamat orsakar excitotoxicitet genom aktivering av NMDA-receptorer som leder till ett stort inflöde av kalcium i nervcellerna. Inflödet av allt kalcium aktiverar enzymer inne i nervcellerna som bryter ner och skadar cellens organeller och stör dess normala funktion. Dessa skador leder till slut till att nervcellerna i det drabbade området bryts ner och dör (nekros) [4,5].
1.3 Behandling av akut ischemisk stroke
Akut ischemisk stroke behandlas genom trombolys eller trombektomi. Trombolys är en behandling där trombolytika administreras intravenöst (IV) till patienter inom fyra och en halv timme från symtomdebut. Trombolytika löser upp blodproppen som blockerar syretillförseln till hjärnans nervvävnad.
Trombektomi utförs oftast i kombination med trombolys och används till patienter inom sex timmar från symtomdebut och innebär att en kateter förs till det drabbade området via lårartären. En röntgen utförs för att identifiera det drabbade blodkärlet och därmed avlägsna proppen. Både trombektomi och trombolys är effektiva behandlingar men effekten av behandlingarna minskar med tiden. Det är därför viktigt att personer som uppvisar strokesymtom uppsöker sjukhus så fort som möjligt. Efter genomförd trombolys sätts oftast ASA (Acetylsalicylsyra) in som har visat sig ha en positiv effekt för att undvika återinsjuknade [1,3,6].
En faktor som spelar en stor roll för att överleva ett strokeanfall är medvetandegraden på individen när dom anländer till sjukhus. De första 90 dagarna efter ett strokeanfall lever ungefär 90 % som är vakna när de anländer till sjukhuset, 50 % överlever som anländer medvetandesänkta men som går att väcka och bara 20% som anländer medvetslös överlever. Även andra samtidiga sjukdomar som diabetes eller hjärtsvikt kan ger sämre långtidsöverlevnad än patienter med bara stroke. Recidivrisken efter stroke ligger på ett genomsnitt mellan 5–10% den första året och efteråt 5% årligen [1].
1.4 Utvärdering av stroke
Stroke kan ge upphov till hjärnskador som kan leda till någon slags funktionsnedsättning beroende på vilken del av hjärnan som skadas. Vanliga funktionsnedsättningar som personer får av stroke är balanssvårigheter, förlamningar i ena kroppshalvan, koncentrationssvårigheter, minnessvårigheter och personlighetsförändringar [2].
Funktionsnedsättningarna som stroke orsakar kan utvärderas med hjälp av olika skalor.
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) är en klinisk skattningsskala som har blivit en standard för att mäta nervstatus hos strokepatienter. NIHSS mäter
svårighetsgraden av stroke och används som ett kvantitativt mått på
funktionsnedsättningar som uppkommer efter stroke. Bedömningen utförs genom en
3 klinisk undersökning där bland annat motorik, synfält och språk undersöks. Mätningen utförs först i samband med strokebehandling för att bedöma svårighetsgraden av stroke hos patienter. Mätningen utförs även vanligtvis vid 2 och 24 timmar efter behandlingen samt före utskrivning, dessa resultat jämförs sedan med mätningarna vid
behandlingsstart för att få en överblick av patientens tillstånd [7,8]. Skalan varierar från 0–42 poäng där högre poäng betyder större svårighetsgrad. Svårighetsgraden kan klassificeras som följande: 25 poäng eller mer = mycket svår stroke, 24 – 15 poäng = allvarlig stroke, 14 – 5 poäng = måttlig till mild stroke och 5 – 1 poäng = mild stroke [9,10]. I bilaga 1 finns ett fullständig NIHSS protokoll [7].
Den modifierade Rankinskala (mRS) är vanligtvis den skala som används för att mäta funktionellt utfall efter stroke. Mätningen utförs vanligtvis vid 90 dagar efter en strokebehandling och utförs via telefonintervju eller på en klinik. Skalan är uppdelad i fem självständighetsnivåer som är baserad på vardagliga aktiviteter, Vissa mRS har även en sjätte nivå som betyder att patienten har avlidit [9,11]. Nedan i tabell 1 finns en mRS med fem nivåer.
Tabell 1. Modifierade rankinskala [9]
Gradering Beskrivning
0 Inga symtom.
1 Inga signifikanta handikapp trots symtom: Kan utföra vardagliga aktiviteter utan några problem.
2 Lätt handikapp: Klarar inte av att utföra alla vardagliga aktiviteter men klarar att sköta sina egna ärenden utan assistans.
3 Måttligt handikapp: Behöver viss assistans men klarar av att gå utan assistans.
4 Måttlig till svårt handikapp: Klarar inte av att gå utan assistans och klarar inte av att hantera egna kroppsliga behov utan assistans.
5 Svårt handikapp: Sängbunden, inkontinent och ständigt behov av vård och tillsyn.
1.5 Alteplas och Tenecteplas
Vid val av trombolytika är alteplas (Actilyse®) förstahandsvalet vid trombolys av
ischemisk stroke. Alteplas är en rekombinant vävnadsplasminogen-aktivator (rtPA) som binder till fibrin i kroppens blodbanor och aktiverar en omvandling av plasminogen till plasmin som i sin tur leder till att blodproppen löses upp och blodflödet återställs.
Allvarliga biverkningar som rapporteras hos patienter som behandlas med alteplas är intrakraniella blödningar, vanligtvis intracerebrala blödningar. Den rekommenderade dosen för alteplas är 0,9 mg/kg (maxdos 90 mg) och administreras IV som en initial bolusdos följt av resterande dos som IV infusion under en timme. [3,12].
Tenecteplas (Metalyse®) är en annan rtPA som ursprungligen kommer från kroppseget vävnadsplasminogenaktivator (tPA) men har modifierats på tre olika platser i
proteinstrukturen. Tenecteplas har samma verkningsmekanism som alteplas men administreringen av läkemedlet är annorlunda då hela dosen administreras IV som en singelbolusdos. Tenecteplas har visat sig ha bättremotståndskraft än tPA mot PAI -1 som är ett protein som inaktiverar tPA. Tenecteplas har även visat sig ha högre
fibrinspecificitet än humant tPA vilket i teorin ska leda till mindre biverkningar än alteplas. Med lättare administrering och mindre biverkningar kan tenecteplas visa sig vara ett bättre alternativ än alteplas vid akut ischemisk stroke. [13,14,15].
4
2. Syfte
Syftet med studien är att, baserat på jämförande kliniska prövningar, undersöka skillnaden i effekten mellan tenecteplas och alteplas vid behandling av akut ischemisk stroke inom sex timmar från symtomdebut, primärt avseende
funktionsbortfall/nedsättning genom mRS och NIHSS och sekundärt gällande säkerhet genom mortalitet och olika intrakraniella blödningar.
3. Metod
Den här litteraturstudien har baserats på relevanta vetenskapliga artiklar som är hämtade ur databasen pubmed. Två sökningar genomfördes, i den första artikelökningen användes sökorden Tenecteplase, AND alteplase, AND stroke och AND Modified rankin scale.
Filter som användes vid artikelsökningen var Clinical trial, och max 15 år gamla artiklar.
Artikelsökningen gav elva träffar som gick vidare till urval 2. Urval 2 var en manuell granskning av artiklarna från urval 1 och sju artiklar exkluderades på grund av att inklusionskriterierna inte uppfylldes. Inklusionskriterierna för urval 2 var följande:
originalstudier, engelskspråkiga, att administrationen av läkemedlet skulle vara innanför tidsramarna 0 - 6 timmar från symtomdebut och kunna besvara syftet i litteraturstudien.
Artiklar som var metaanalyser exkluderades eftersom det inte var originalstudier och artiklar som inte besvarade frågeställningar exkluderades eftersom de inte var relevanta.
Publicerade studieprotokoll noterades men exkluderades eftersom resultat saknades. En artikel saknade exakta tidsramar men bedömdes att vara innanför 0 - 6 timmar och inkluderades. Fyra artiklar uppfyllde kraven och valdes ut i urval 2 och användes i studien.
I den andra artikelsökningen användes sökorden Tenecteplase, AND alteplase, AND stroke och AND National Institutes of Health Stroke Scale.
Filters som användes var desamma som i den första artikelsökningen. Den andra artikelsökningen gav tio träffar som gick vidare till urval 1. En manuell granskning av artiklarna gjordes även här, Inklusionskriterierna var desamma som i den första
sökningen och artiklar som inkluderades i den första artikelsökningen uteslöt i den andra eftersom dessa redan är med i studien. Två artiklar från den andra artikelsökningen uppfyllde inklusionskriterierna och användes studien. I tabell 2 redovisas hur artikelsökningarna i pubmed genomfördes.
Tabell 2. Sammanställning av pubmed sökningar och antal träffar, Sökningar utfördes senast 2020-05-08.
Sökning Sökord Filter Urval 1 Inklusionskriterier Urval 2
1. Tenecteplase, AND
alteplase, AND stroke, AND Modified rankin scale
Clinical trial, 15 år gamla artiklar
11 originalstudier, engelskspråkiga, administrationen 0 - 6 timmar från symtomdebut och kunna besvara syftet med studien.
4,
[16,17,18,19]
2. Tenecteplase, AND alteplase, AND stroke, AND National
Institutes of Health Stroke Scale
Clinical trial, 15 år gamla artiklar
10 2,
[21,22]
5
4. Resultat
Resultaten av de utvalda artiklarna innehåller studiens primära utfallsmått och relevanta sekundära utfallsmått.
Studie 1. Tenecteplase Versus Alteplase Before Thrombectomy for Ischemic Stroke [16].
Studien var en multicenter, prospektiv, randomiserad, oblindad studie vars syftet var att jämföra effekten och säkerhet av tenecteplas och alteplas hos patienter med akut
ischemisk stroke. Studiens primära utfallsmått var reperfusion (50% av blodflödet återställt). Sekundära utfallsmått var mRS vid 90 dagar och neurologisk förbättring vid 72 timmar. Säkerhet mättes genom antal dödsfall och olika intrakraniella blödningar.
Neurologisk förbättring mättes med NIHSS och definierades som en reduktion på minst 8 NIHSS-poäng vid 72 timmar i jämförelse med vid behandlingsstart eller en NIHSS-poäng på 0 - 1 vid 72 timmar och mRS utfördes vid 90 dagar efter behandlingen för att mäta funktionsbortfall efter stroke.
Inklusionskriterierna i studien var följande: patienterna skulle genomföra trombolys inom fyra och en halv timme från symtomdebut, ≥ 18 år, behandling av blodpropp med trombektomi som kan påbörjas inom sex timmar från symtomdebut och blodproppen skulle vara lokaliserad i inre halsartären, basilarartären eller mellersta storhjärnsartären i segment M1 eller M2. Patienter med redan existerande handikapp (definierad som >3 mRS-poäng) uteslöts.
Patienter från 13 kliniker i Australien och Nya Zeeland inkluderades i studien och total blev det 202 patienter. Patienterna blev slumpmässigt tilldelade en av följande
behandlingar: tenecteplas (dos 0,25 mg/kg, maxdos 25 mg) eller alteplas (0,9 mg/kg, maxdos 90 mg). Förhållandet mellan grupperna var 1:1.
Efter det utfördes mRS efter 90 dagar via telefonintervju och NIHSS utfördes vid behandlingsstart, 24 timmar och 72 timmar efter behandling av kompetent personal.
Personalen som utförde bedömningarna var ovetande om vilket behandling patienterna hade fått tidigare.
I mRS-analysen som utfördes vid 90 dagar hade alteplasgruppen ett medianpoäng på tre.
Tenecteplasgruppen hade ett medianpoäng på två vilket indikerar en bättre funktion (OR, 1.7; 95% KI, 1.0 - 2.8; P=0.04).
Figur 2. mRS resultat vid 90 dagar, hämtad och omarbetat från studie 1 [16].
6 NIHSS-analysen visade inga signifikanta skillnader i neurologisk förbättring. Median NIHSS-poängen efter 24 timmar för tenecteplasgruppen var tre och för alteplasgruppen sex (OR, 1.4; 95% KI, 1.0 - 1.9; P=0.06). Efter 72 timmar var median NIHSS-poängen för tenecteplasgruppen två och för alteplasgruppen tre (OR, 1.4; 95% KI, 1.0 - 1.9; P=0.053).
Intrakraniella blödningar drabbade tretton patienter, sju i tenecteplasgruppen och sex i alteplasgruppen. Det var 18 dödsfall i alteplasgruppen och i tenecteplasgruppen var det tio dödsfall men ingen signifikant skillnad kunde fastställas (OR, 0.4; 95% KI, 0.2 - 1.1;
P=0.08).
Slutsatsen som drogs i studien var att behandling med tenecteplas var associerad med bättre reperfusion och mRS-poäng än alteplas hos patienter med ischemisk stroke.
Resultaten av säkerhetsmåtten och NIHSS visade ingen signifikant skillnad [16].
Studie 2. Tenecteplase Versus Alteplase for Management of Acute Ischaemic Stroke (NOR-TEST): A Phase 3, Randomised, Open-Label, Blinded Endpoint Trial [17].
Studien var en fas 3, multicenter, prospektiv, randomiserad, oblindad, superiority-studie vars syftet var att undersöka säkerhet och effektivitet mellan tenecteplas mot alteplas hos patienter med akut ischemisk stroke.
Utfallsmått i studien var primärt utmärkt återhämtning (0 - 1 mRS-poäng) vid 90 dagar.
Sekundärt: neurologisk förbättring vid 24 timmar och funktionellt bortfall vid 90 dagar.
Säkerhet mättes genom antal dödsfall vid 90 dagar och intrakraniella blödningar inom 24 - 48 timmar från behandling.
Utvärdering för stroke och neurologisk förbättring utfördes med strokeskalan NIHSS vid behandlingsstart, 24 - 48 timmar och 7 dagar efter behandling. Neurologisk förbättring definierades som 0 NIHSS-poäng vid 24 timmar eller en förbättring på ≥ 4 poäng jämfört med vid behandlingsstart. Funktionella bortfall mättes med mRS inom 7 dagar och vid 90 dagar efter behandling.
Inklusionskriterierna var att patienterna skulle genom klinisk undersökning misstänkas ha drabbats av akut stroke, antogs inom fyra och en halv timme från symtomdebut, över 18 år, leva oberoende före stroke och bedömas vara berättigad till IV trombolys enligt norska riktlinjer. Patienter som hade symtom vid uppvaknande eller okänd symtomdebut inkluderades i studien men behandlades off label. Patienter som var berättigad IV
trombolys före trombektomi inkluderades. Även patienter med diabetes, tidigare stroke, mindre neurologiska brister eller patienter som var över 80 år inkluderades.
Studien utfördes mellan 1 september 2012 till 30 september 2016 där 13 strokeenheter i Norge var delaktig i studien. Total inkluderades 1107 patienter och blev slumpmässigt (1:1) tilldelad att få antingen tenecteplas (0,4 mg/kg, maxdos 40 mg) eller alteplas (0,9 mg/kg, maxdos 90 mg). Sju patienter uteslöts under studien på grund av att
trombolysbehandlingen omprövades eller informerat samtycke drogs tillbaka. Patienter informerades inte om fördelningen av behandlingen, läkarna som behandlade
patienterna var medvetna om fördelningen av behandlingen men de som granskade resultaten var inte det.
I intention to treat-analysen (se tabell 3) visade det primära utfallsmåttet (mRS-poäng på 0 - 1 vid 90 dagar) hade uppnåtts av 354 (64%) patienter i tenecteplasgruppen och 345 (63%) i alteplasgruppen. Antal patienter med neurologiska förbättringar vid 24 timmar var 229 (43%) i tenecteplasgruppen och 214 (39%) i alteplasgruppen. I båda grupperna drabbades ungefär lika många av intrakraniella blödningar, 47 (9%) patienter i
tenecteplasgruppen och 50 (9%) patienter i alteplasgruppen. Dödstalen efter 90 dagar var
7 också relativt lika, 29 (5%) patienter i tenecteplasgruppen och 26 (5%) patienter i
alteplasgruppen.
Tabell 3. Resultat från intention to treat- och per protokoll-analysen, omarbetad från studie 2 [17].
I per protokoll-analys uteslöts 327 patienter på grund av olika orsaker (se figur 3). Per protokoll-analysen innehöll 773 patienter där 382 tillhörde tenecteplasgruppen och 391 alteplasgruppen. Per protokoll analysen visade att 244 (64%) patienten i
tenecteplasgruppen och 250 (64%) patienter i alteplasgruppen uppnådde ett mRS-poäng på 0 - 1 vid 90 dagar. Antal patienter med neurologiska förbättringar vid 24 timmar var 140 (37%) i tenecteplasgruppen och 140 (36%) i alteplasgruppen. Även
säkerhetsresultaten visade ingen större skillnad mellan grupperna då 40 (10%) patienter från tenecteplasgruppen och 39 (10%) patienter från alteplasgruppen drabbades av intrakraniella blödningar. Dödstal efter 90 dagar var 20 (5%) för tenecteplasgruppen och 16 (4%) för alteplasgruppen.
Figur 3. Flödet av patienter genom studien. Hämtad och omarbetad från studie 2 [17].
Slutsatsen i studien var att tenecteplas inte visade några signifikanta skillnader i effekt och säkerhetprofil i jämförelse med alteplas. Majoriteten av patienterna som
inkluderades i studien hade mild stroke [17].
8 Studie 3. Intra-arterial Tenecteplase for Treatment of Acute Ischemic Stroke:
Feasibility and Comparative Outcomes [18].
Studien var en retrospektiv studie vars syfte var att undersöka säkerhet och effektivitet av tenecteplas som administrerat intraarteriellt (IA) till patienter med akut ischemisk stroke Studiens primära utfallsmått var gynnsamma funktionella resultat vid 30 dagar
(definierad som ≤ 2 mRS-poäng) och antal intrakraniella blödningar. Sekundära utfallsmått som var relevanta för litteraturstudien var följande: neurologiska förbättringar vid 24 timmar (definierat som 4 NIHSS-poängreduktion från behandlingsstart) och dödsfall vid 30 dagar.
Patienterna som inkluderades i studien identifierades från prospektiva databaser från tre universitetssjukhus. Totalt inkluderades 114 patienter i studien, 33 patienter fick
tenecteplas (TNK), av dessa patienter fick 14 tenecteplas i kombination med mekanisk trombektomi. 48 patienter tilldelades andra trombolytika, alteplas (rt-PA n=11) eller reteplas (r-PA, n=37) och av dessa fick 20 patienter trombolytika i kombination med mekanisk trombektomi. De resterande 33 patienterna tilldelades enbart mekanisk trombektomi.
Resultaten visade att patientgruppen som behandlades med tenecteplas hade gynnsammare neurologiska resultat vid 30 dagar i jämförelse med de andra två
patientgrupperna. Jämför man enbart patienter som behandlades med trombolytika var de gynnsamma neurologiska effekterna likartade mellan patientgrupperna. Neurologiska förbättringar var bättre bland patienter som behandlades med alteplas och reteplas.
Dödsfall vid 30 dagar för patientgrupper var följande: 10 patienter i tenecteplasgruppen, 10 patienter i alteplas/reteplasgruppen och 8 patienter i gruppen som behandlades med mekanisk trombektomi.
Total drabbades 32 patienter av intrakraniella blödningar, 7 av dessa tillhörde
tenecteplasgruppen, 15 patienter tillhörde alteplas/reteplasgruppen, och 10 patienter tillhörde patientgruppen som behandlades med mekanisk trombektomi. I tabell 4 redovisas en sammanfattning av resultaten.
Tabell 4. Omarbetad tabell där sammanfattning av resultat från studie 3 presenteras. [18].
Slutsatsen i studien var att IA administration av tenecteplas till patienter med akut ischemisk stroke har visat ha jämförbara effekter och säkerhetsprofil med de nuvarande använda läkemedlen [18].
9 Studie 4. Efficacy and Safety of Intravenous Tenecteplase Bolus in Acute Ischemic Stroke: Results of Two Open-Label, Multicenter Trials [19].
Studien var uppdelad i två delar. Studie I var en oblindad studie där två doser av tenecteplas jämfördes med varandra (0,1 mg/kg eller 0,2 mg/kg), Studie II var en oblindad studie där tenecteplas (0,2 mg/kg) jämfördes med data från en annan studie (NINDS studie [20]) där patienter med akut ischemisk stroke administrerades alteplas (0,9 mg/kg). Syftet med hela studien var att undersöka effektivitet och säkerhet hos tenecteplas administrerad inom tre timmar från symtomdebut till patienter med akut ischemisk stroke. Endast resultat från studie II är relevant för frågeställningen i litteraturstudien och kommer därmed redovisas.
Primära utfallsmåtten i studie II var primärt neurologisk förbättring (förbättring med 4 NIHSS-poäng från behandlingsstart eller 0 NIHSS-poäng vid 24 timmar), sekundära relevanta utfallsmått var neurologiska förbättringar som mättes med NIHSS samt mRS vid 7, 30 och 90 dagar. Säkerhet mättes genom att jämföra antal intrakraniella blödningar och dödstal.
Inklusionskriterierna för studien var följande: akut ischemisk stroke med mätbart neurologiska bortfall med hjälp av NIHSS, behandling administreras inom tre timmar från symtomdebut, 18–75 år och skriftligt informerat samtycke. Alla patienter genomgick en datortomografi för att utesluta intrakraniella blödningar.
Studie II genomfördes under april 2015 till juli 2016 i nio strokemottagningar i Indien.
Totalt screenades 67 patienter, fem patienter var inte berättigade till IV trombolys och en patient slutförde inte uppföljningen. Total administrerades 61 patienter en IV bolusdos av tenecteplas (0,2 mg/kg). Patienter som fick tenecteplas (0,2 mg/kg) i studie I (n=30) inkluderades i studie II (n=61) på grund av för liten provstorlek. Inklusionskriterier och mätmetoder var desamma i studie I som i studie II. Resultaten jämfördes med data från National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) studien. NINDS studien hade liknande inklusions- och exklusionskriterier som i studie II och total inkluderades 168 patienter från NINDS studien.
Resultaten visade att 53 patienter i tenecteplasgruppen uppnådde en neurologisk förbättring vid 24 timmar och data hämtad från NINDS studien visade att 67 patienter uppnådde en neurologisk förbättring efter 24 timmar. Fler patienter hade minimala funktionshinder (0 - 1 mRS-poäng) vid 3 månader i tenecteplasgruppen jämfört med patienterna i NINDS-studien. Även antal dödsfall och intrakraniella blödningar varierade mellan grupperna (tabell 5). Studiens slutsats var att tenecteplas (0,2 mg/kg)
administrerat inom tre timmar från symtomdebut verkar vara ett väl tolererat och effektiv alternativ hos patienter med ischemisk stroke [19].
Tabell 5. Sammanfattning av resultaten från studie II. Tabellen är hämtad och omarbetad från studie 4 [19].
10 Studie 5. A Randomized Trial of Tenecteplase Versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke [21].
Studien var en randomiserad, oblindad studie vars syfte var att jämföra effekt och säkerhet av standarddos av alteplas med två olika doser av tenecteplas. Utfallsmåtten i studien var primärt procent av blodflödet som återställs vid 24 timmar och neurologisk förbättring vid 24 timmar (NIHSS-poäng förändring från behandlingsstart). Sekundära relevanta utfallsmått som användes i studien var antal patienter med neurologiskt förbättring (reduktion med ≥8 NIHSS-poäng vid 24 timmar från behandlingsstart), utmärkt återhämning vid 90 dagar (0 - 1 mRS-poäng vid 90 dagar) och utmärkt/bra återhämtning vid 90 dagar (0 - 2 mRS-poäng vid 90 dagar). Säkerhet mättes genom olika intrakraniella blödningar, allvarliga funktionshinder vid 90 dagar (5 - 6 mRS-poäng) och dödsfall.
Patienter som inkluderades i studien var över 18 år, drabbades av ischemisk stroke för första gången, trombolytika administrerades inom sex timmar från symtomdebut, hade
≥4 NIHSS-poäng och ≤2 mRS-poäng vid behandlingsstart. Dessutom användes specifika kriterier som var baserade på CT-avbildningar.
Studien utfördes mellan 2008 och 2011 i tre strokecenters i Australien. Total
inkluderades 75 patienter till studien, patienter tilldelades slumpmässigt (förhållande 1:1:1) en av följande behandlingar: alteplas (0,9 mg/kg, maxdos 90 mg), tenecteplas (0,1 mg/kg, maxdos 10 mg) eller tenecteplas (0,2 mg/kg, maxdos 25 mg).
Resultaten visade en skillnad i neurologisk förbättring vid 24 timmar efter behandling, I alteplasgruppen uppnådde nio patienter neurologiska förbättring vid 24 timmar och 32 patienter i tenecteplasgruppen, den genomsnittliga förbättringen i (± SD) NIHSS-poäng var 8,0±5,5 för tenecteplasgruppen och 3,0±6,3 för alteplasgruppen. Det fanns även skillnader i återhämtningsresultaten vid 90 dagar, i tenecteplasgruppen hade 72%
patienter ett mRS-poäng mellan 0 - 2 och i alteplasgruppen hade 44% av patienterna ett mRS-poäng mellan 0 - 2.
Säkerhetsresultaten visade att sju patienter dog under studien, tre patienter i alteplasgruppen, tre i tenecteplasgruppen som fick en lägre dos och en i
tenecteplasgruppen som fick en högre dos. I tenecteplasgruppen drabbades fem patienter av intrakraniella blödningar och i alteplasgruppen drabbades åtta patienter. Patienter som uppvisade allvarliga funktionshinder efter 90 dagar var sju i alteplasgruppen och fem i tenecteplasgruppen.
Tabell 6. Hämtad och omarbetade resultat från studie 5 [21].
11 Studiens slutsats var att tenecteplas var associerad med bättre kliniska resultat än
alteplas hos patienter med ischemisk stroke [21].
Studie 6. Alteplase Versus Tenecteplase for Thrombolysis After Ischaemic Stroke (ATTEST): A Phase 2, Randomised, Open-Label, Blinded Endpoint Study [22].
Studien var en fas 2, randomiserad, prospektiv, oblindad studie vars syfte var att jämföra effekten och säkerhet hos tenecteplas mot alteplas som hade administrerats inom fyra och en halv timme från symtomdebut hos patienter med ischemisk stroke. Det primära
utfallsmåttet i studien var procenten av ischemisk vävnad som gick att rädda. Sekundära relevanta utfallsmått i studien var neurologisk förbättring vid 24 timmar (definierad som en reduktion med ≥8 NIHSS-poäng eller ett NIHSS-resultat på 0 - 1 poäng vid 24 - 48 timmar efter behandling), utvärdera funktionell funktion vid 30 och 90 dagar med hjälp av mRS och patienter med utmärkt återhämtning (0 - 1 mRS-poäng) vid 30 och 90 dagar.
Säkerhet mättes genom intrakraniella blödningar och dödsfall efter 90 dagar.
Patienter rekryterades från Institute of Neurological Sciences, Glasgow Skottland.
Inklusionskriterierna i studien var att patienterna skulle vara kliniskt diagnostiserad med akut ischemisk stroke, mätbara underskott med NIHSS, vara över 18 år, trombolytika skulle administreras inom fyra och en halv timme från symtomdebut, levde oberoende före stroke och ansågs enligt kliniska riktlinjer vara berättigad till IV trombolys.
104 patienter inkluderades i studien och blev slumpmässigt (förhållande 1:1) tilldelad en av följande behandlingar: alteplas (0,9 mg/kg, maxdos 90 mg), eller tenecteplas (0,25 mg/kg, maxdos 25 mg,), åtta patienter exkluderas på grund av ändrad diagnos.
Per protokoll-analysen visade inga signifikanta skillnader i NIHSS- och mRS-poängen mellan grupperna. I tenecteplasgruppen fick 19 patienter neurologiska förbättringar efter 24 timmar (≥8 NIHSS-poängreduktion från behandlingsstart), 12 patienter i
alteplasgruppen fick neurologiska förbättringar efter 24 timmar. Funktionella resultaten (mRS-poäng efter 30 och 90 dagar) visade ingen signifikant skillnad mellan
patientgrupperna. Tabell 7 sammanfattar resultaten från studien.
Tabell 7. NIHSS, mRS resultat, omarbetat från studie 6 [22].
12 Säkerhetsresultaten inkluderade 52 patienter från tenecteplasgruppen och 51 patienter från alteplasgruppen. I tenecteplasgruppen drabbades nio patienter av intrakraniella blödningar av något slag och i alteplasgruppen drabbades 19 patienter. Dödstalen efter 90 dagar var åtta i tenecteplasgruppen och sex i alteplasgruppen. Studien visade inga
neurologiska och radiologiska skillnader mellan patientgrupperna. [22].
Resultatsammanfattning
Titel Syfte Deltagare/bort
fall
Intrakraniella
blödningar och dödstal
NIHSS- och mRS- resultat
Studie 1, Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectom y for Ischemic Stroke.
Syftet med studien var att jämföra effekten av tenecteplas med alteplas hos patienter som skulle genomgå Trombektomi inom fyra och en halv timme från symtomdebut.
N=202, 101 patienter fick
tenecteplas, 101 patienter fick alteplas
Intrakraniella blödningar drabbade sju patienter i
tenecteplasgruppen och sex i alteplasgruppen.
Det var 18 dödsfall i alteplasgruppen och i tenecteplasgruppen var det tio dödsfall.
NIHSS-analysen visade inga signifikanta skillnader i neurologisk förbättring.
I mRS-analysen som utfördes vid 90 dagar hade alteplasgruppen ett medianpoäng på tre och tenecteplasgruppen hade ett medianpoäng på två
Studie 2, Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR- TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial.
Syftet var att undersöka effekten och säkerheten tenecteplas jämfört med alteplas hos patienter med akut stroke och som skulle genomgå trombolys inom fyra och en halv timme från symtomdebut.
Intention to treat innehöll 1107 patienter, sju patienter exkluderades.
549 patienter fick
tenecteplas och 551 fick alteplas.
Per protokoll uteslöts 327 patienter på grund av olika orsaker.
Intention to treat resultat: Intrakraniella blödningar drabbade 47 patienter i
tenecteplasgruppen och 50 i alteplasgruppen.
Antal dödsfall i alteplasgruppen var 26 och 29 i
tenecteplasgruppen.
Per protokoll resultaten visade inga signifikanta skillnader mellan grupperna.
Intention to treat resultat: 229 i
tenecteplasgruppen och 214 i alteplasgruppen uppnådde en förbättring med ≥4 NIHSS-poäng från behandlingsstart eller 0 NIHSS-poäng vid 24 timmar.
354 patienter i
tenecteplasgruppen och 345 i alteplasgruppen uppnådde 0–1 mRS- poäng vid 90 dagar.Per protokoll resultaten visade inga större skillnader mellan grupperna.
Studie 3, Intra-arterial Tenecteplase for Treatment of Acute Ischemic Stroke:
Feasibility and Comparative Outcomes.
Syftet med studien var att utvärdera effekt och säkerhet av tenecteplas jämfört med andra stroke behandlingar.
N=114 33 fick IA TNK,
11 fick alteplas, 37 fick reteplas och 33
behandlades med enbart Trombektomi.
Dödsfall vid 30 dagar var relativt lika mellan grupperna. Och total drabbades 32 patienter av intrakraniell blödningar, men ingen signifikant skillnad kunde fastställas mellan grupperna.
Tenecteplasgruppen hade fler patienter med ett mRS-poäng på 2 eller mindre vid 30 dagar i jämförelse med de andra två
patientgrupperna. Fler patienter i
alteplas/reteplasgruppe n uppnådde en reduktion med 4 NIHSS-poäng vid 24 timmar från
behandlingsstart än de andra två grupperna.
13
Studie 4, Efficacy and Safety of Intravenous Tenecteplase Bolus in Acute Ischemic Stroke:
Results of Two Open-Label, Multicenter Trials.
Studiens syfte var att jämföra effektivitet och säkerhet hos tenecteplas med alteplas hos patienter med akut ischemisk stroke, administrerad inom tre timmar från
symtomdebut.
61 patienter från studie II och 30 patienter från studie I fick tenecteplas och 168 patienter från NINDS studien hade fått alteplas.
Intrakraniella
blödningar drabbade en i tenecteplasgruppen och 20 i
alteplasgruppen. Antal dödsfall var fem i tenecteplasgruppen och 20 i alteplasgruppen.
53 patienter i tenecteplasgruppen uppnådde en NIHSS förbättring med ≥ 4 poäng eller 0 NIHSS- poäng vid 24 timmar, 67 patienter från NINDS studien uppnådde samma utfall. Fler patienter hade bättre mRS-poäng vid 90 dagar i
tenecteplasgruppen jämfört med
patienterna i den andra studien.
Studie 5, A Randomized Trial of Tenecteplase Versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke.
Studiens syfte var att jämföra alteplas med tenecteplas hos patienter med ischemisk stroke och inom sex timmar från symtomdebut.
N= 75 25 patienter fick alteplas, 25 patienter fick
tenecteplas (0,1 mg/kg) och 25 patienter fick tenecteplas (0,2 mg/kg).
tre patienter dog i alteplasgruppen, tre i tenecteplasgruppen som fick en lägre dos och en i
tenecteplasgruppen som fick en högre dos. I tenecteplasgruppen drabbades fem patienter av intrakraniella blödningar och i alteplasgruppen drabbades åtta patienter.
I alteplasgruppen uppnådde nio patienter en förbättring med ≥8 NIHSS-poäng vid 24 timmar från
behandlingsstart och 32 patienter i
tenecteplasgruppen uppnådde samma utfall.
Tenecteplasgruppen visade bättre mRS- poäng vid 90 dagar än alteplas.
Studie 6, Alteplase versus tenecteplase for
thrombolysis after
ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study
Studiens syfte var att jämföra effekten och säkerhet av tenecteplas med alteplas administrerat inom fyra och en halv timme från symtomdebut.
N= 104 52 patienter fick
tenecteplas och 52 patienter fick alteplas
I tenecteplasgruppen drabbades nio patienter av intrakraniella blödningar och i alteplasgruppen drabbades 19 patienter.
Dödstal efter 90 dagar var åtta i
tenecteplasgruppen och sex i alteplasgruppen.
I alteplasgruppen uppnådde nio patienter en NIHSS förbättring med ≥8 NIHSS-poäng vid 24 timmar från behandlingsstart och 32 patienter i
tenecteplasgruppen uppnådde samma utfall. mRS-poängen var bättre i
tenecteplasgruppen.
14
5. Diskussion
5.1 Metoddiskussion
Litteraturstudiens syfte var att undersöka skillnaden mellan tenecteplas och alteplas vid behandling av akut ischemisk stroke. Studien hade begränsats till att bara inkludera studier med en tidsaspekt på sex timmar från symtomdebut, mätskalorna mRS eller NIHSS och dödstal eller olika intrakraniella blödningar för att mäta säkerhet. Dessa kriterier och exklusions- och inklusionskriterierna har begränsat antalet studier som litteraturstudien är baserad på. Fler relevanta studier hade sannolikt kunnat inkluderas om man hade breddat kriterierna i form av att utöka tidsaspekten eller inkludera fler utfallsmått som exempelvis reperfusion. Att bara en databas användes i studien kan vara en begränsning av relevanta artiklar, även om Pubmeds databas är stor hade det varit bra att inkludera fler.
Ett annat alternativ var att inkludera studier som bara studerade tenecteplas och alteplas var för sig. men det avslogs eftersom för många felkällor som exempel demografisk skillnader och inklusionskriterier skulle uppkomma. Det låga antal studier påverkade beslutet att basera litteraturstudien på studier som var gjorda inom de senaste 15 åren.
Mätningsskalorna som användes i litteraturstudien för att mäta neurologisk
funktionsbortfall och nedsättning gav en bra översyn och var lätt att förstå, men en av skalorna har sina nackdelar. I detta sammanhang är mRS en tidseffektiv och välstuderad skala, men kategorierna inom skalan är öppen för egna tolkningar vilket kan leda till felmarginal. NIHSS som används runtom i svenska strokeenheter och utfördes för de mesta av kompetent personal i samtliga studier vilket ökar studiernas trovärdighet [7,9].
Tanken kring att inkludera intrakraniella blödningar som en mått på säkerhet baserades på tidigare studier kring alteplas och indikationen att tenecteplas ska uppvisa en bättre säkerhetsprofil [12,13,14]. Dödsfall inkluderades eftersom det är ett viktigt utfall, särskilt vid stroke som är en allvarlig och akut sjukdom med snabbt förlopp [1].
5.2 Resultatdiskussion
Resultatet från alla sex studier tyder på att tenecteplas är minst likvärdig ifråga om effekt och säkerhet hos patienter som ges trombolys, oavsett om det sker i kombination med trombektomi eller ej. Detta resultat stärks av tidigare studier i området. Studierna inklusionskriterier liknade för det mesta verkliga riktlinjer vid akut ischemisk stroke vilket därmed ökade trovärdigheten bland studierna [8, 15–22].
Majoriteten av studier som litteraturstudien är baserad på visade att tenecteplas har likvärdiga NIHSS-resultat vid 24 timmar, vilket tyder på att tenecteplas har minst likvärdig effekt ifråga om tidigt neurologisk förbättringar. Studie 3 var den enda studie där alteplasgruppen hade ett bättre NIHSS-resultat vid 24 timmar, detta kan bero på att i alteplasgruppen inkluderades även patienter som hade använt reteplas (ett annat rtPA), detta gör det svårt att tolka resultaten men motiverar framtida studier att inkludera reteplas.
Samtliga studier följde upp med mRS vid 90 dagar och visade att minst lika många patienter i tenecteplasgruppen som i alteplasgruppen hade ett mRS-poäng mellan 0 - 2 vid 90 dagar vilket kan tolkas som ett bra återhämtning [16–22]. I två studier (studie 3 och 6) utfördes mRS efter 30 dagar, även dessa resultat visade likvärdiga mRS-poäng bland patientgrupperna [18,22]. Det är värt att nämna att i studie 2 var det inget krav, bara en rekommendation att sjukdomspersonalen skulle vara behörig för att utföra mRS
15 och NIHSS utredningar. Detta minskar trovärdigheten på studien men eftersom lokala utredare vid varje strokeenhet var ansvariga för utbildning av personal så påverkades nog inte slutresultatet [17].
Tenecteplas, på grund av sin fibrinspecificitet ska i teorin ha bättre säkerhetsprofil än alteplas [13,15], men antal fall av inkraniella blödningar skilde sig inte så mycket mellan grupperna [16–22]. En studie som stack ut här var studie 4 där en patient från
tenecteplasgruppen drabbades av inkraniella blödningar medan 20 patienter drabbades i alteplasgruppen, orsaken till detta var troligtvis skillnaden i demografin mellan
patientgrupperna där patienter i alteplasgruppen bland annat var äldre och hade högre NIHSS-poäng vid behandlingsstart än patienterna i tenecteplasgruppen. [19].
Även dödstalen vid 30 och 90 dagar samt strokerelaterade dödsfall var relativt lika mellan grupperna [16–22]. I studie 4 var antalet dödsfall vid 30 dagar mycket högre i
alteplasgruppen, orsaken var förmodligen som nämnt ovan skillnaden i demografin mellan patientgrupperna [19].
Majoriteten av studierna hade patienterna ett median NIHSS-poäng mellan 5–14 poäng vilket kan klassas som lätt till måttlig stroke [16–22]. En förklaring till detta kan vara att patienter med svårare stroke kan ha varit oförmögen att ge informerat samtycke innan behandlingsstart vilket leder till färre patienter med svårare stroke i studierna.
En faktor som är värt att notera är att tenecteplas har som fördel att administreras som en singelbolusdos medan alteplas kräver en timmes infusion [12,13]. Detta påpekades i ett flertal studier [16,18,21] och kan underlätta samt reducera tiden till behandling för
patienter med akut ischemisk stroke, särskilt hos patienter som behandlas med IV trombolys följt av trombektomi [3,6].
Olika studiemetoder har använts i studierna som litteraturstudien är baserad på, 4 av 6 studier var randomiserade, oblindade studier. För att reducera bias i dessa studier maskerades de som samlade in data från patienterna. [16,17,21,22]. De två resterande studier var en retrospektiv studie och en studie som var uppdelad i två delar: studie I som var randomiserad, dosering studie och studie II som var en öppen studie där alla
försökspersoner blev tilldelad en behandling och jämfördes med en databas, men risken för bias var hög eftersom ingen som var delaktiga i studien maskerades [18,19].
5.3 Begränsningar
Den här litteraturstudien hade begräsningar, framförallt att litteraturstudien baserades på endast sex studier. Det kan också vara en indikator på att informationen kring ämnen är begränsat. Tidigare översiktsstudier som har gjorts i området har lyft fram att mer studier kring ämnet där tenecteplas jämförs med alteplas behövs. I artikelsökningen hittades publicerade studieprotokoll på jämförande studier mellan alteplas och
tenecteplas vilket visar att fler studier är på gång, vilket stärktes ytterligare av sökningar på hemsidan ClinicalTrials.gov där sju publicerade studieprotokoll hittades [15].
För det andra, patientgrupper inom majoriteten av studierna var liknande i ålder, kön och tidpunkt vid behandlingsstart vilket är bra, men i studie 4 var patienterna i
alteplasgruppen betydligt äldre och hade sämre NIHSS -poäng vid behandlingsstart än patienterna i tenecteplasgruppen vilket kan ha påverkat resultaten i den studien. Studie 4 finansierades även av läkemedelsföretaget Gennova Biopharmaceuticals som tillverkar produkter med tenecteplas vilket ytterligare påverkade trovärdigheten i studien [16–22].
För det tredje, antal försökspersoner i några studier var begränsade, studie 3, 5 och 6 hade båda runt eller under 100 försökspersoner vilket påverkar trovärdigheten bland dessa studier [18,21,22].
16
6. Slutsats
Slutsatsen som dras utifrån resultaten från mätskalorna NIHSS och mRS samt de sekundära utfallsmåtten är att tenecteplas uppvisar likvärdig effekt och säkerhetprofil som alteplas vid behandling av akut ischemisk stroke inom sex timmar från
symtomdebut. Fler studier inom området med större studiepopulation behövs för att avgöra om tenecteplas är bättre alternativ än alteplas avseende ovanstående utfallsmått.
Tack
Jag skulle först vilja tacka Jonas Kindstedt som har varit ett otroligt stöd under mitt examensarbete. Jag skulle även vilja tacka min kära familj som har hjälp mig med arbetet.
17
7. Referenser och Bilagor
[1]. Läkemedelsboken. Cerebrovaskulära sjukdomar. Lakemedelsboken.se.
Läkemedelsverket. Hämtad från: https://lakemedelsboken.se/kapitel/hjarta-
karl/cerebrovaskulara_sjukdomar.html , [uppdaterad 2018-11-07, citerad 2020-05-03].
[2]. Taominen P. Stroke. 1177.se. Inera AB, Sveriges landsting och regioner. Hämtad från:
https://www.1177.se/sjukdomar--besvar/hjarna-och-nerver/stroke-och-blodkarl-i- hjarnan/stroke/ , [uppdaterad 2020-02-11, citerad 2020-05-03].
[3]. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid stroke. Socialstyrelsen.se. Hämtad från: https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-
dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2020-1-6545.pdf , [uppdaterad 2020-01- 15, citerad 2020-05-03].
[4]. National Heart, Lung, and Blood Institute. Stroke. nhlbi.nih.gov. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services. Hämtad från:
https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/stroke , [uppdaterad 2020, citerad 2020-05- 04].
[5]. Smith WS, Johnston C, Hemphill C. Chapter 420: Ischemic Stroke.
accessmedicine.mhmedical.com. McGraw-Hill Education. Hämtad från:
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129§ionid=1925320 37 , [uppdaterad 2019-11-08, citerad 2020-05-04].
[6]. Internetmedicin. Stroke, akut. Internetmedicin.se. Internetmedicin AB. Hämtad från: https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=323 , [uppdaterad 2019-03-06, citerad 2020-05-04].
[7]. Manual NIHSS. neurophys.gu.se. Göteborgs universitet. Hämtad från:
https://neurophys.gu.se/digitalAssets/1732/1732589_skl_nihss-manual_a4_webb_f--r- utskrift-final.pdf, [uppdaterad 2018-02-01, citerad 2020-05-05].
[8]. Hjärninfarkt – ischemisk stroke. Janusinfo.se. Hämtad från:
https://janusinfo.se/behandling/akutinternmedicin/neurologicerebrovaskularasjukdoma r/neurologicerebrovaskularasjukdomar/hjarninfarktischemiskstroke.5.304d30c16129545 24572a5.html , [uppdaterad 2019-11-28, citerad 2020-05-06].
[9]. Salter K, Campbell N, Richardson M, Mehta S, Jutai J, Zettler L, et al. Outcome Measures in Stroke Rehabilitation [internet]. London, Otario: EBRSR; 2013 [citerad 2020- 05-07]. tillgänglig från:
http://www.ebrsr.com/sites/default/files/Chapter%2020_Outcome%20Measures.pdf.
[10]. Rosengren L. NIH strokeskala (NIHSS). neurophys.gu.se. Göteborgs universitet.
Hämtad från: https://neurophys.gu.se/nihss , [uppdaterad 2019-05-23, citerad 2020-05- 06].
[11]. Von Euler M. Farmakologisk behandling av stroke hos vuxna. Janusinfo.se.
Hämtad från:
https://janusinfo.se/behandling/expertgruppsutlatanden/nervsystemetssjukdomar/nerv systemetssjukdomar/farmakologiskbehandlingavstrokehosvuxna.5.3daa1b3d160c00a26d 233d9.html#h-Ischemiskstroke , [uppdaterad 2020-04-03, citerad 2020-05-06].
[12]. Actilyse. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20100526000080#pharmacokine tic , [uppdaterad 2018-11-08, citerad 2020-05-07].
18
[13]. Metalyse. Fass.se. Läkemedelsindustriföreningen, LIF. Hämtat från:
https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20010223000255#pharmacodyn amic , [uppdaterad 2017-10-01, citerad 2020-05-07].
[14]. Dillon GM, Stevens S, Dusenbury WL, Massaro L, Toy F, Purdon B. Choosing the Correct "-ase" in Acute Ischemic Stroke: Alteplase, Tenecteplase, and Reteplase. Adv Emerg Nurs J. 2019;41(3):271‐278.
[15]. Burgos AM, Saver JL. Evidence that Tenecteplase Is Noninferior to Alteplase for Acute Ischemic Stroke: Meta-Analysis of 5 Randomized Trials. Stroke. 2019;50(8):2156–
2162.
[16]. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2018;378(17):1573‐1582.
[17]. Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for
management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017;16(10):781‐788.
[18]. Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA, et al. Intra-arterial tenecteplase for treatment of acute ischemic stroke: feasibility and comparative outcomes. J Neuroimaging.
2012;22(3):249‐254.
[19]. Ramakrishnan TCR, Kumaravelu S, Narayan SK, et al. Efficacy and Safety of Intravenous Tenecteplase Bolus in Acute Ischemic Stroke: Results of Two Open-Label, Multicenter Trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(5):387‐395.
[20]. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med.
1995;333(24):1581‐1587.
[21]. Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2012;366(12):1099‐1107.
[22]. Huang X, Cheripelli BK, Lloyd SM, et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol. 2015;14(4):368‐376.
19 Bilaga 1. NIH stroke skala [7]
NIH stroke-skala (version 171126)
1a. Vakenhetsgrad Enligt RLS-85.
0 1 2 3
=
=
=
=
Vaken och alert (RLS 1).
Slö, men kontaktbar vid lätt stimulering (RLS 2).
Mycket slö, kräver upprepade eller smärtsamma stimuli för kontaktbarhet eller för att följa uppmaning (RLS 3).
Koma. Pat okontaktbar. Reflex- eller automatiska rörelser (RLS 4–8).
1b. Orientering
Fråga patienten om aktuell månad och patientens ålder.
Ge inga ledtrådar. Första svaret gäller.
0 1 2
=
=
= Två rätt.
Ett rätt. Ges också om intuberad/dysartri/annanspråksvårighet.
Inget rätt. Ges om afasi/koma.
1c. Förståelse
Ge kommando (visa inte). Slut ögonen!
Knyt handen! (icke paretisk sida).
Om afatisk patient utförs pantomim.
0 1 2
=
=
= Två rätt.
Ett rätt.
Inget rätt.
2. Ögonmotorik/ögonställningar
Observera först ögonställningen, testa sedan ögon-rörelserna åt höger och vänster sida. Om patienten inte lyder uppmaningen, prova doll’s eye-manöver (vrid huvudet).
0 1 2
=
=
= Ua.
Partiell blickpares (= déviation conjugée) som kan övervinnas viljemässigt eller med doll’s eye. Partiell ögonmuskelpares.
Komplett blickpares (= deviation conjugée) som inte kan övervinnas viljemässigt eller med doll’s eye.
3. Synfält
Använd konfrontationstest, t.ex. fingerräkning eller genom att föra handen ”hotfullt” mot patientens öga. Om patienten är blind på ett öga, kontrollera det friska ögat.
0 1
2 3
=
=
=
= Ua.
Partiell hemianopsi (t.ex. kvadrantanopsi). Om visuell utsläckning föreligger (testas med bimanuell konfrontation) registrera 1 poäng under punkt 11.
Komplett hemianopsi.
Bilaterala synfältsdefekter (t.ex. blind inklusive kortikal blindhet).
4. Facialispares
Be patienten att visa tänderna, höja ögonbrynen och blunda. Vakenhetssänkt eller afatisk patient testas genom att skatta reaktionen på smärtsamt stimuli.
0 1 2 3
=
=
=
= Ua.
Partiell central facialispares (utslätad nasolabialfåra, asymmetri vid leende).
Komplett central facialispares (total eller nästan total pares av nedre ansiktshalvan).
Perifer facialispares (övre och nedre ansiktshalvan). Bilateral facialispares.
5. Pares i arm
Sträck ut armen 45 grader om liggande eller 90 grader om sittande. Be patienten hålla kvar i 10 sekunder. Testa icke-paretiska sidan först. Amputation eller kontraktur ger 0 poäng.
0 1 2
3 4
=
=
=
=
=
Håller kvar i 10 sekunder.
Sjunker men når ej sängen inom <10 sekunder.
Faller till sängen inom <10 sekunder. Visst motstånd mot gravitation.
Armen faller omedelbart men kan röras mot underlaget.
Ingen rörlighet i armen.
Höger
Vänster
6. Pares i benen
Patienten i liggande. Rakt benlyft till 30 grader.
Be patienten hålla kvar benen i 5 sekunder.
Testa ickeparetiska sidan först. Amputation eller kontraktur ger 0 poäng.
0 1 2 3 4
=
=
=
=
=
Håller kvar i 5 sekunder.
Sjunker men når ej sängen inom <5 sekunder.
Faller till sängen inom <5 sekunder. Visst motstånd mot gravitation.
Benet faller omedelbart, men kan röra mot underlaget.
Ingen rörlighet i benet.
Höger
Vänster
7. Ataxi
Testas med häl-knä och finger-näs prov.
Avser endast cerebellär symtomatologi (öppna ögon).
Om patienten är amputerad, inte förstår eller är hemiparetisk ges 0 poäng.
0 1 2
=
=
= Ua.
Ataxi i en extremitet.
Ataxi i två extremiteter.
8. Sensibilitet (smärta)
Testas med nål. Avses endast dysfunktion p.g.a. stroke.
Vakenhetssänkt eller afatisk patient skattas med smärtsamt stimuli. Patient i koma ges 2 poäng.
0 1 2
=
=
= Ua.
Lätt till måttlig nedsättning, olika grader av förändrad känselupplevelser men patienten är medveten om att han/hon berörs.
Svår, eller total nedsättning, patienten omedveten om beröring. Patient med hjärnstamsstroke och bilateral känselnedsättning. Patient i koma.
9. Språk/kommunikation
Be patienten beskriva bilden, namnge föremålen och läsa meningarna.
0 1
2 3
=
=
=
= Ua.
Lätt-måttlig dysfasi. Svårighet att namnge och att finna ord, parafasi, omskrivningar eller lätta-måttliga svårigheter att förstå eller uttrycka sig.
Svår afasi.
Stum eller global afasi, inget användbart språk eller hörförståelse.
10. Dysartri
Be patienten läsa ord från listan, tala inte om varför!
Intuberad patient ges 0 poäng.
0 1 2
=
=
= Ua.
Lätt dysartri, sluddrar på några ord eller förståeligt med svårigheter.
Svår dysartri, oförståeligt tal eller är stum.
11. Utsläckning/neglekt
A. Utgå från tidigare test, särskilt synfält och språk.
B. Be patienten blunda. Berör samtidigt hö/vä sida. Vid uttalat synfältsbortfall men samtidigt normal uppfattning av hudstimulering ges 0 poäng. Om afasi ges också 0 poäng om patienten förefaller reagera normalt vid hudstimulering.
0 1 2
=
=
= Ua.
En modalitet nedsatt (d.v.s. visuell eller kutan ouppmärksamhet vid bilateral simultan stimulering).
Uttalat halvsidigt neglekt. Ouppmärksamhet vid såväl visuell som kutan stimulering. Känner inte igen sin egen hand.
Totalpoäng NIHSS:
Institutionen för Integrativ Medicinsk Biologi Umeå Universitet
901 87 Umeå www.umu.se
