Kriterier för klassificering av ämnen .1 Farokategorier

3.7.2.1.1 Reproduktionstoxiska ämnen delas in i två kategorier. Inom varje kategori behandlas effekter på sexuell funktion och fertilitet respek­

tive utvecklingstoxicitet separat. Effekter på eller via amning utgör en särskild farokategori.

Tabell 3.7.1 a

Farokategorier för reproduktionstoxiska ämnen

Kategorier Kriterier

KATEGORI 1 Känt eller förmodat reproduktionstoxiskt för människor

I kategori 1 placeras ämnen som man vet har orsakat negativa effekter hos människan på sexu­

ell funktion och fertilitet eller på avkommans utveckling, eller om det finns belägg från djur­

studier, om möjligt kompletterade med annan in­

formation, som starkt pekar på att ämnena ifråga kan verka reproduktionsstörande på människor.

Klassificeringen av ett ämne specificeras ytterli­

gare beroende på om klassificeringen i första hand är baserad på humandata (kategori 1A) eller djurdata (kategori 1B).

Kategori 1A Känt reproduktionstoxiskt för människor Kategori 1A omfattar ämnen där beläggen i hu­

vudsak utgörs av humandata.

Kategori 1B Förmodat reproduktionstoxiskt för människor Kategori 1B omfattar ämnen där beläggen i hu­

vudsak kommer från djurdata. Dessa ska utgöra tydliga belägg för negativa effekter på sexuell funktion och fertilitet eller på avkommans ut­

veckling utan några andra toxiska effekter. Om andra toxiska effekter samtidigt förekommer ska de negativa effekterna på reproduktion inte anses vara sekundära icke-specifika följder av andra toxiska effekter. Om information om verknings­

mekanismer leder till tvivel angående relevansen av effekten för människor kan det vara lämpli­

gare att klassificera ämnena i kategori 2.

KATEGORI 2 Misstänkt reproduktionstoxiskt för människor Kategori 2 omfattar ämnen för vilka det finns vissa belägg som gäller människor eller försöks­

djur, om möjligt kompletterade med annan infor­

mation, för att ämnena kan ha negativa effekter på sexuell funktion och fertilitet eller på avkom­

mans utveckling, och där beläggen inte är till­

räckligt övertygande för att ämnena i fråga ska klassificeras i kategori 1. Brister i en studie kan göra beläggen mindre övertygande och det kan därför vara lämpligare med en klassificering i kategori 2.

▼B

Kategorier Kriterier

Dessa effekter ska ha observerats då inga andra toxiska effekter förekommer. Om de förekommer samtidigt med andra toxiska effekter ska de ne­

gativa effekterna på reproduktion inte anses vara sekundära icke-specifika följder av andra toxiska effekter.

Tabell 3.7.1 b

Farokategori för effekter avseende amning

EFFEKTER PÅ ELLER VIA AMNING

Effekter på eller via amning utgör en enda särskild kategori. För många ämnen finns det ingen information om risken för negativa effekter på avkomman via amning. Ämnen som tas upp av kvinnan och som visat sig påverka amningen, eller som (inklusive deras metaboliter) kan förekomma i bröstmjölk i tillräckligt stora mängder för att utgöra en hälsorisk för ett barn som ammas, ska dock klas­

sificeras samt märkas med angivelsen att de kan utgöra en fara för barn som ammas. Klassificeringen kan grundas på

a) humandata som visar på en fara för spädbarn under amnings­

perioden, och/eller

b) resultat från en- eller tvågenerationsstudier på djur som ger tyd­

liga belägg för negativa effekter på avkomman på grund av att ämnet överförs via mjölken, eller negativa effekter på mjölkens kvalitet, och/eller

c) studier av upptag, metabolism, distribution och utsöndring som tyder på att ämnet förekommer i bröstmjölk i halter som kan vara toxiska.

3.7.2.2 Klassificeringsgrund

3.7.2.2.1 Klassificeringen görs på grundval av lämpliga kriterier enligt ovan och av en bedömning av samtliga belägg (se 1.1.1). Endast ämnen som har en inneboende specifik förmåga att orsaka negativa effekter på reproduktionen ska klassificeras som reproduktionstoxiska, me­

dan ämnen vars effekt endast uppkommer som en icke-specifik sekundär följd av andra toxiska effekter inte ska ingå.

Klassificeringen av ett ämne härleds från farokategorierna i följande ordning: kategori 1A, kategori 1B, kategori 2 och tilläggskategorin för effekter på eller via amning. Om ett ämne uppfyller kriterierna för klassificering i båda huvudkategorierna (till exempel kategori 1B för effekter på sexuell funktion och fertilitet och kategori 2 för avkommans utveckling) ska bägge faroindelningarna anges via re­

spektive faroangivelse. Klassificering i tilläggskategorin för effekter på eller via amning kommer att beaktas oberoende av klassifice­

ringen i kategori 1A, kategori 1B eller kategori 2.

3.7.2.2.2 Vid utvärdering av toxiska effekter på avkommans utveckling är det viktigt att beakta eventuell påverkan av maternell toxicitet (se av­

snitt 3.7.2.4).

3.7.2.2.3 För att humandata ska kunna utgöra den huvudsakliga grunden för klassificering i kategori 1A måste det finnas tillförlitliga belägg för negativa effekter på människans reproduktion. Belägg som används som grund för klassificering bör komma från väl genomförda ep­

idemiologiska studier med lämpliga kontroller och en balanserad bedömning, med beaktande av systematiska fel och störfaktorer.

Mindre precisa uppgifter från humanstudier ska kompletteras med lämpliga data från djurförsök och ämnena ska i så fall klassificeras i kategori 1B.

3.7.2.3 Sammanvägd bedömning

3.7.2.3.1 Klassificering av ett ämne som reproduktionstoxiskt görs på grund­

val av en sammanvägd bedömning av samtliga belägg (se avsnitt 1.1.1). Detta innebär att all tillgänglig information som kan använ­

das för att fastställa reproduktionstoxiciteten beaktas, t.ex. epidemio­

logiska studier och fallrapporter om människor samt specifika re­

produktionsstudier tillsammans med resultat från studier avseende subkroniska, kroniska och specifika effekter hos djur som ger rele­

vant information om toxiciteten för reproduktionsorganen och andra endokrina organ som är av betydelse i sammanhanget. En utvär­

dering av ämnen som är kemiskt besläktade med de ämnen som studeras kan också ingå, särskilt när informationen om ämnet i övrigt är otillräcklig. Styrkan hos de föreliggande beläggen kommer att påverkas av faktorer som studiernas kvalitet, om resultaten är konsekventa, effektens art och hur allvarlig den är, förekomsten av maternell toxicitet vid experimentella djurstudier, grad av statistisk signifikans för skillnader mellan grupper, antal resultatmått som påverkas, betydelsen av administreringsväg och avsaknad av syste­

matiska fel. Både positiva och negativa resultat sammanställs i en sammanvägd bedömning. En enstaka positiv studie som genomförts i enlighet med goda vetenskapliga principer och med statistiskt och biologiskt signifikanta positiva resultat kan motivera en klassifice­

ring (se även 3.7.2.2.3).

3.7.2.3.2 Toxikokinetiska studier på djur och människa samt resultat från studier avseende verkningsställe och verkningsmekanism eller verk­

ningssätt kan ge relevant information som antingen minskar eller ökar oron när det gäller faran för människors hälsa. Om det slut­

giltigt bevisats att den verkningsmekanism eller det verkningssätt som tydligt klarlagts inte har någon relevans för människor, eller när de toxikokinetiska skillnaderna är så markanta att det är säkert att den farliga egenskapen inte kommer att påverka människor, så bör ett ämne som verkar reproduktionsstörande på försöksdjur inte klassificeras.

3.7.2.3.3 Effekter som observeras i en del djurförsök för reproduktionstox­

icitet och som anses ha liten eller minimal toxikologisk betydelse behöver inte leda till en klassificering. Det kan till exempel gälla små förändringar när det gäller sädesceller, förekomst av spontant uppkomna defekter hos fostret, fostrets proportioner inom normal variation som kan ses vid skelettundersökningar eller fostrets vikt, eller små skillnader i den postnatala utvecklingen.

3.7.2.3.4 Data från djurstudier ska idealiskt sett utgöra tydliga belägg för specifik reproduktionstoxicitet då inga andra systemiska toxiska ef­

fekter förekommer. Om utvecklingstoxicitet förekommer tillsam­

mans med andra toxiska effekter hos moderdjuret ska emellertid den eventuella inverkan av de generella negativa effekterna bedö­

mas så långt som möjligt. Detta görs bäst genom att man först studerar de negativa effekterna på embryot/fostret och sedan utvär­

derar den maternella toxiciteten tillsammans med eventuella andra faktorer som kan ha bidragit till dessa effekter, som en del av en sammanvägd bedömning. I allmänhet ska man inte automatiskt bortse från effekter på utvecklingen som observerats vid doser som kan orsaka maternell toxicitet. Detta kan göras först när ett orsakssamband antingen har påvisats eller uteslutits i varje enskilt fall.

▼B

3.7.2.3.5 Om det föreligger relevant information är det viktigt att fastställa om utvecklingstoxiciteten beror på en specifik mekanism som är maternellt medierad eller en icke-specifik sekundär mekanism, t.ex.

maternell stress och rubbad homeostas. Förekomst av maternell tox­

icitet ska i regel inte användas för att utesluta tecken på effekter på embryot/fostret, såvida det inte tydligt kan visas att det rör sig om sekundära icke-specifika effekter. Detta gäller särskilt när effekterna på avkomman är signifikanta, t.ex. irreversibla effekter som struk­

turella missbildningar. I en del fall kan man anta att reproduktions­

toxiciteten är en sekundäreffekt till följd av maternell toxicitet och således bortse från effekterna om ämnet är så toxiskt att moderdjuret inte mår bra och är kraftigt utmattat, oförmöget att ge di, ligger ner eller är döende.

3.7.2.4 Maternell toxicitet

3.7.2.4.1 Avkommans utveckling under hela dräktigheten och den första tiden efter födseln kan påverkas av toxiska effekter hos modern antingen genom icke-specifika mekanismer som beror på stress och rubbad homeostas, eller genom specifika mekanismer som är maternellt medierade. När effekterna på utvecklingen ska tolkas inför en even­

tuell klassificering avseende utvecklingstoxicitet är det viktigt att beakta eventuell påverkan av maternell toxicitet. Detta är en kom­

plex fråga eftersom det inte finns något säkert samband mellan maternell toxicitet och effekter på utvecklingen. Då klassificerings­

kriterierna för utvecklingstoxicitet tolkas ska det göras en expertbe­

dömning och sammanvägd bedömning, där alla föreliggande studier beaktas, för att fastställa graden av påverkan som ska tillskrivas maternell toxicitet. Detta görs så att de negativa effekterna på em­

bryot/fostret först beaktas och sedan utvärderas den maternella tox­

iciteten tillsammans med eventuella andra faktorer som kan ha bi­

dragit till dessa effekter, som en del av den sammanvägda bedöm­

ningen.

3.7.2.4.2 På grundval av praktiska observationer kan maternell toxicitet, be­

roende på hur allvarlig den är, påverka utvecklingen via icke-spe­

cifika sekundära mekanismer och leda till bland annat minskad fos­

tervikt, försenad benbildning och eventuell resorption samt vissa missbildningar hos en del raser av vissa arter. Det begränsade antal studier som undersökt sambandet mellan effekter på utvecklingen och allmän maternell toxicitet har inte kunnat visa på ett konsekvent och reproducerbart samband som är giltigt för flera arter. Utveck­

lingseffekter som inträffar samtidigt med maternell toxicitet betrak­

tas som belägg för utvecklingstoxicitet, såvida det inte i det enskilda fallet otvetydigt kan visas att utvecklingseffekterna är sekundära till maternell toxicitet. En klassificering ska dessutom övervägas om det finns signifikanta toxiska effekter på avkomman, t.ex. irreversibla effekter som strukturella missbildningar, embryo-/fosterdödlighet och betydande funktionsstörningar efter födseln.

3.7.2.4.3 Ämnen som endast orsakar utvecklingstoxicitet samtidigt med ma­

ternell toxicitet ska inte automatiskt undantas från klassificering även om en specifik maternellt medierad mekanism har påvisats. I sådana fall kan det vara lämpligare att klassificera ämnet i kategori 2 i stället för i kategori 1. Om ett ämne är så toxiskt att moderdjuret dör eller är kraftigt utmattat, eller ligger ner och inte kan ge di, kan man rimligen anta att utvecklingstoxiciteten endast är en sekundär

effekt av maternell toxicitet och således bortse från utvecklings­

effekterna. Mindre förändringar i utvecklingen, t.ex. liten minskning av foster/-födelsevikt och något försenad benbildning, i samband med maternell toxicitet behöver inte leda till en klassificering.

3.7.2.4.4 Nedan anges några av de resultatmått som använts för att bedöma maternella effekter. Uppgifter om dessa resultatmått, om sådana finns, måste utvärderas mot bakgrund av deras statistiska eller bio­

logiska signifikans och dos-responssamband.

Mödradödlighet:

en ökad dödlighet hos behandlade moderdjur i förhållande till kon­

trolldjuren ska betraktas som belägg för maternell toxicitet om ök­

ningen är dosrelaterad och kan hänföras till testmaterialets syste­

miska toxicitet. En mödradödlighet över 10 % anses som för hög och data som rör den dosnivån ska normalt sett inte behöva utvär­

deras vidare.

Parningsindex

(antal djur med spermapropp eller sperma/antal parade djur x 100) ( 1 )

Fertilitetsindex

(antal djur med implantat/antal parningar x 100).

Dräktighetens längd

(om djuret nedkommer).

Kroppsvikt och förändring i kroppsvikt:

Förändringar i moderns kroppsvikt och/eller justerad (korrigerad) kroppsvikt ska ingå i utvärderingen av maternell toxicitet om det finns sådana uppgifter. Beräkningen av en justerad (korrigerad) ge­

nomsnittlig förändring i moderns kroppsvikt, som är skillnaden mel­

lan initial och slutlig kroppsvikt minus vikten för en dräktig livmo­

der (eller summan av fostrens vikt), kan ge svar på om effekten är maternell eller intrauterin. Hos kaniner kan ökningen i kroppsvikt inte alltid användas som indikator på maternell toxicitet på grund av normala variationer i kroppsvikt under dräktigheten.

Intag av föda och vatten

(om relevant): En betydande minskning i det genomsnittliga intaget av föda eller vatten för behandlade moderdjur jämfört med kontroll­

gruppen är en användbar faktor vid utvärdering av den maternella toxiciteten, särskilt när testmaterialet administreras i födan eller dricksvattnet. Förändringar i intaget måste relateras till moderns kroppsvikt för att det ska gå att avgöra om de observerade effek­

terna är ett uttryck för maternell toxicitet eller helt enkelt beror på att testmaterialet i födan eller vattnet smakar illa.

Kliniska utvärderingar (inklusive kliniska fynd, markörer, studier avseende hematologi och klinisk kemi):

Uppgifter om ökad förekomst av signifikanta kliniska tecken på toxicitet hos behandlade moderdjur i förhållande till kontrollgruppen kan användas för att utvärdera maternell toxicitet. Typ, förekomst, grad och varaktighet när det gäller de kliniska fynden ska i så fall

▼B

( 1 ) Parningsindex och fertilitetsindex kan också påverkas av hanen.

rapporteras i studien. Kliniska tecken på maternell toxicitet omfattar bland annat koma, utmattning, hyperaktivitet, avsaknad av upprät­

ningsreaktion, ataxi eller andningssvårigheter.

Post mortem-fynd:

Ökad förekomst och/eller allvarlighetsgrad av post mortem-fynd kan tyda på maternell toxicitet. Hit hör bl.a. makro- eller mikroskopiska patologiska fynd eller uppgifter om organvikt, t.ex. absolut organ­

vikt, organvikt i förhållande till kroppsvikt eller organvikt i förhål­

lande till hjärnans vikt. En signifikant förändring i medelvikten för misstänkta målorgan hos behandlade moderdjur jämfört med kon­

trollgruppen kan, om det bekräftas genom fynd av negativa histopa­

tologiska effekter i det drabbade organet eller organen, betraktas som belägg för maternell toxicitet.

3.7.2.5 Djurdata och försöksdata

3.7.2.5.1 Det finns ett antal internationellt godkända testmetoder. Det rör sig bland annat om metoder för att testa utvecklingstoxicitet (t.ex.

OECD:s riktlinjer för tester nr 414) och metoder för en- eller två­

generationstester avseende toxicitet (t.ex. OECD:s riktlinjer nr 415 och 416).

3.7.2.5.2 Resultat från screeningtest (t.ex. OECD:s riktlinjer nr 421 – screen­

ingtest avseende reproduktions-/utvecklingstoxicitet – och nr 422 – kombinerade toxicitetsstudier med upprepade doser med screening­

test avseende reproduktions-/utvecklingstoxicitet) kan också använ­

das som grund för klassificering, även om kvaliteten på dessa be­

lägg är mindre tillförlitlig än kvaliteten på de belägg som inhämtas genom fullständiga studier.

3.7.2.5.3 Negativa effekter eller förändringar som setts i kort- eller långsiktiga toxicitetsstudier med upprepade doser, t.ex. histopatologiska föränd­

ringar i gonaderna, som sannolikt kan hämma reproduktionsfunktio­

nen men som inte medför någon signifikant allmän toxicitet, kan ligga till grund för en klassificering.

3.7.2.5.4 Belägg från in vitro-studier eller test som utförs på andra djur än däggdjur samt belägg som härleds från uppgifter om analoga ämnen med hjälp av strukturaktivitetssamband kan också användas vid klassificeringen. I alla ovanstående fall måste uppgifternas giltighet avgöras genom en expertbedömning. Bristfälliga uppgifter ska inte användas som huvudsakligt underlag för klassificering.

3.7.2.5.5 Den administreringsväg som används vid djurförsöken bör vara relevant för människors exponering. I praktiken genomförs repro­

duktionstoxicitetsstudier vanligen genom oral tillförsel, och sådana studier kan därför i regel användas för att bedöma ämnets repro­

duktionstoxiska egenskaper. Om det emellertid med säkerhet kan bevisas att verkningsmekanismen eller verkningssättet, som tydligt klarlagts, inte har någon relevans för människor, eller när de tox­

ikokinetiska skillnaderna är så markanta att det är säkert att den farliga egenskapen inte kommer att påverka människor, så ska ett ämne som orsakar en negativ effekt på reproduktionen hos försöks­

djur inte klassificeras.

3.7.2.5.6 Studier som omfattar intravenös eller intraperitoneal administrering som leder till att reproduktionsorganen exponeras för orealistiskt höga nivåer av testämnet, eller orsakar lokala skador på reproduk­

tionsorganen genom t.ex. irritation, måste tolkas mycket försiktigt och ska normalt sett inte ensamt utgöra grund för klassificering.

3.7.2.5.7 Det finns en allmän enighet om begreppet gränsdos, där negativa effekter som uppkommer över denna dos anses falla utanför klas­

sificeringskriterierna, men inte om att dessa kriterier ska innehålla en specifik dos som gränsdos. I en del riktlinjer för testmetoder anges dock en gränsdos, medan andra definierar gränsdosen med en anmärkning om att högre doser kan behövas om den förväntade humanexponeringen är så pass hög att man inte får en tillräckligt stor exponeringsmarginal. På grund av skillnader i toxikokinetik mellan arter är det dessutom inte alltid lämpligt att fastställa en specifik gränsdos för situationer där människor är känsligare än djurmodeller.

3.7.2.5.8 I princip ska negativa effekter på reproduktionen som endast ses vid mycket höga doser vid djurförsök (t.ex. doser som leder till utmatt­

ning, svår aptitlöshet eller överdödlighet) normalt sett inte leda till klassificering, såvida det inte föreligger annan information, t.ex.

toxikokinetiska uppgifter som visar att människor är känsligare än djur, vilket talar för en klassificering. Se även avsnittet om maternell toxicitet (3.7.2.4) för ytterligare riktlinjer på detta område.

3.7.2.5.9 Den faktiska gränsdosen kommer emellertid att vara beroende av den testmetod som använts; I OECD:s riktlinjer för toxicitetsstudier med upprepade doser som intas oralt rekommenderas till exempel en dos på 1 000 mg/kg som högsta gränsdos, om inte den förvän­

tade reaktionen hos människor indikerar att det behövs en högre dos.

3.7.3 Kriterier för klassificering av blandningar

3.7.3.1 Klassificering av blandningar när det finns data om alla bestånds­

delar eller om endast vissa beståndsdelar i blandningen

3.7.3.1.1 Blandningen ska klassificeras som reproduktionstoxisk om minst en beståndsdel klassificerats som reproduktionstoxisk i kategori 1A, 1B eller 2 och denna förekommer i eller över den allmänna koncentrationsgräns som anges för respektive kategori 1A, 1B och 2 i tabell 3.7.2.

3.7.3.1.2 Blandningen ska klassificeras i kategorin effekter på eller via am­

ning om minst en beståndsdel klassificerats i den kategorin och denna förekommer i eller över den allmänna koncentrationsgräns som anges för den kategorin i tabell 3.7.2.

▼M4

Tabell 3.7.2

Allmänna koncentrationsgränser för beståndsdelar i en blandning, klassificerade avseende reproduk­

tionstoxicitet eller effekter på eller via amning, som medför klassificering av blandningen

Beståndsdel klassificerad som

Allmänna koncentrationsgränser som medför klassificering av blandningen som Reproduktionstoxisk kategori 1

Reproduktionstoxisk kategori 2

Tilläggskategori för ef­

fekter på eller via am­

ning Kategori 1A Kategori 1B

Reproduktionstoxisk

Beståndsdel klassificerad som

Allmänna koncentrationsgränser som medför klassificering av blandningen som

Reproduktionstoxisk kategori 1

Reproduktionstoxisk kategori 2

Tilläggskategori för ef­

fekter på eller via am­

ning Kategori 1A Kategori 1B

Reproduktionstoxisk kategori 2

≥ 3,0 % (anm. 1)

Tilläggskategori för effekter på eller via amning

≥ 0,3 % (anm. 1)

Anmärkning:

Koncentrationsgränserna i tabell 3.7.2 gäller fasta ämnen och vätskor (viktprocent, w/w) samt gaser (volymprocent, v/v).

Anmärkning 1:

Om ett reproduktionstoxiskt ämne i kategori 1 eller 2 eller ett ämne som klassificerats för effekter på eller via amning förekommer i blandningen i en koncentration på ≥ 0,1 % ska ett SDS för blandningen finnas att tillgå på begäran.

▼B

3.7.3.2 Klassificering av blandningar när det finns data om blandningen som helhet

3.7.3.2.1 Klassificeringen av blandningar kommer att grundas på tillgängliga testdata för blandningens enskilda beståndsdelar med användning av koncentrationsgränser för blandningens beståndsdelar. Testdata för blandningar som visar på effekter som inte fastställts vid utvär­

deringen av de enskilda beståndsdelarna kan användas för klassifi­

cering efter en bedömning från fall till fall. I dessa fall måste test­

resultaten för blandningen som helhet vara entydiga och hänsyn ska tas till dosen och andra faktorer som varaktighet, observationer, känslighetsanalys och statistisk analys av testsystemen för reproduk­

tionstoxicitet. Relevant dokumentation som utgör underlag för klas­

sificeringen ska bevaras och hållas tillgänglig för översyn på begä­

ran.

3.7.3.3 Klassificering av blandningar när det inte finns data om bland­

ningen som helhet: överbryggningsprinciper

3.7.3.3.1 Om blandningen i sig inte har testats med avseende på reproduk­

tionstoxicitet men det finns tillräckliga data om de enskilda be­

ståndsdelarna och liknande testade blandningar för att korrekt defi­

niera farorna med blandningen, och om inte annat följer av punkt 3.7.3.2.1, ska dessa data användas i enlighet med de överbrygg­

ningsprinciper som beskrivs i avsnitt 1.1.3.

3.7.4 Farokommunikation

3.7.4.1 Ämnen och blandningar som uppfyller kriterierna för klassificering i denna faroklass ska märkas i enlighet med tabell 3.7.3.

Tabell 3.7.3

Märkning för reproduktionstoxicitet

Klassificering Kategori 1

(kategori 1A och 1B) Kategori 2

Tilläggskategori för effekter på eller via

amning Faropiktogram

enligt GHS

Inget faropiktogram

Signalord Fara Varning Inget signalord

Signalord Fara Varning Inget signalord

In document om klassificering, märkning och förpackning av ämnen och blandningar, ändring och upphävande av direktiven 67/548/EEG och 1999/45/EG samt ändring av förordning (EG) nr 1907/2006 (Page 146-154)