Mutagenitet i könsceller

3.5.1 Definitioner och allmänna överväganden

3.5.1.1 Med mutation avses en bestående förändring, till mängd eller struk­

tur, av en cells genetiska material. Termen ”mutation” gäller både ärftliga genetiska förändringar som kan visa sig på fenotypisk nivå och de underliggande DNA-förändringarna om dessa är kända (t.ex.

förändringar i enskilda baspar och kromosomtranslokationer). Ter­

men ”mutagen” kommer att användas om ämnen som ger upphov till ökad förekomst av mutationer hos populationer av celler eller organismer.

3.5.1.2 De mer allmänna termerna genotoxisk och genotoxicitet används om ämnen eller processer som påverkar DNA när det gäller struktur, informationsinnehåll eller spjälkning, inklusive sådana som orsakar DNA-skador genom att störa den normala replikationsprocessen, eller som på ett icke-fysiologiskt sätt (tillfälligt) påverkar DNA-re­

plikationen. Testresultat som visar på genotoxicitet betraktas van­

ligtvis som tecken på mutagena effekter.

3.5.2 Kriterier för klassificering av ämnen

3.5.2.1 Denna faroklass gäller i första hand ämnen som kan orsaka muta­

tioner i mänskliga könsceller som sedan kan överföras till avkom­

man. Resultaten från tester avseende mutagenitet eller genotoxicitet som utförs in vitro eller på somatiska celler och könsceller från däggdjur in vivo ska också beaktas då ämnen och blandningar klas­

sificeras i denna faroklass.

3.5.2.2 Faroklassen mutagenitet i könsceller delas in i två kategorier enligt tabell 3.5.1.

Tabell 3.5.1

Farokategorier för mutagenitet i könsceller

Kategorier Kriterier

KATEGORI 1: Ämnen som man vet kan orsaka ärftliga mutationer eller som ska betraktas som om de kan orsaka ärftliga mutationer i mänskliga könsceller

Ämnen som man vet kan orsaka ärftliga mutationer i mänskliga könsceller

Kategori 1A: Klassificering i kategori 1A baseras på positiva resultat från epidemiologiska studier på människa.

Ämnen som ska anses kunna orsaka ärftliga mutationer i mänskliga könsceller

Kategori 1B: Klassificering i kategori 1B baseras på något av följande:

— Positiva resultat från in vivo-test på däggdjur avseende mutagenitet i könsceller.

— Positiva resultat från in vivo-test på däggdjur avseende mutagenitet i somatiska celler, i kombination med andra belägg för att ämnet kan orsaka mutationer i könsceller. Sådana stödjande belägg kan till exempel härledas från in vivo-test avseende mutagenitet eller genotoxicitet i könsceller, eller genom att man på­

visar ämnets eller dess metaboliters förmåga att interagera med könscellernas genetiska material.

— Positiva resultat från test som visar på mutagena effekter i mänskliga könsceller men utan att överföring till avkomman påvisas, t.ex. en ökad frekvens av kromosomavvikelser i sädescellerna hos exponerade män.

KATEGORI 2: Ämnen som ger anledning till oro för människor på grund av att de eventuellt kan orsaka ärftliga mutationer i mänskliga könsceller

Klassificering i kategori 2 baseras på

— positiva belägg från försök på däggdjur, och/eller i vissa fall från in vitro- försök, som kommer från

— in vivo-test på däggdjur avseende mutagenitet i somatiska celler, eller

— andra in vivo-test avseende genotoxicitet i somatiska celler som stöds av positiva resultat från in vitro-försök avseende mutagenitet.

Anmärkning: Ämnen som är positiva i in vitro-försök avseende mutagenitet hos däggdjur, och som också uppvisar kemiskt struktur-aktivitetssamband med kända könscellsmutagener, ska klassificeras i kategori 2.

▼B

3.5.2.3 Särskilda faktorer att beakta vid klassificering av ämnen med av­

seende på mutagenitet i könsceller

3.5.2.3.1 Inför en klassificering studeras testresultat från försök avseende mutagena och/eller genotoxiska effekter i könsceller och/eller so­

matiska celler hos exponerade djur. Mutagena och/eller genotoxiska effekter som påvisats i in vitro-test ska också beaktas.

3.5.2.3.2 Systemet är farobaserat, vilket innebär att ämnen klassificeras ut­

ifrån deras inneboende förmåga att framkalla mutationer i könscel­

ler. Schemat är därför inte avsett för en (kvantitativ) riskbedömning av ett ämne.

3.5.2.3.3 Klassificering avseende ärftliga effekter i människans könsceller görs på grundval av väl genomförda och tillräckligt validerade test, som helst bör följa beskrivningen i förordning (EG) nr 440/2008 antagen i enlighet med artikel 13.3 i förordning (EG) nr 1907/2006 (förordningen om testmetoder) såsom de som förtecknas i nedanstå­

ende punkter. Testresultaten ska utvärderas med hjälp av en expert­

bedömning och alla tillgängliga belägg ska vägas in i beslutet om klassificering.

3.5.2.3.4 Mutagenitetstest med könsceller in vivo, till exempel

— test för dominanta letalmutationer hos gnagare

— försök avseende ärftliga translokationer hos möss.

3.5.2.3.5 Mutagenitetstest med somatiska celler in vivo, till exempel

— test av kromosomavvikelser i benmärg hos däggdjur

— test för pälsfärgsförändringar (”mouse spot-test”)

— test av mikrokärnor i erytrocyter hos däggdjur.

3.5.2.3.6 Mutagenitet/genotoxicitetstest i könsceller, till exempel a) mutagenitetstest:

— spermatogonialt test av kromosomavvikelser hos däggdjur

— test av mikrokärnor i spermatider b) genotoxicitetstest:

— analys av systerkromatidutbyten i spermatogonier

— test av reparationsrelaterad DNA-syntes (UDS) i testikelcel­

ler.

3.5.2.3.7 Genotoxicitetstest i somatiska celler, till exempel

— test in vivo av reparationsrelaterad syntes (UDS) i leverceller

— systerkromatidutbyten (SCE) i benmärg hos däggdjur.

3.5.2.3.8 Mutagenitetstest in vitro, till exempel

— test in vitro av kromosomavvikelser hos däggdjur

— genmutationstest in vitro på däggdjursceller

— test av återmutation hos bakterier.

3.5.2.3.9 Klassificeringen av enskilda ämnen ska baseras på samtliga förelig­

gande belägg med hjälp av expertbedömning (se 1.1.1). Om ett enda väl genomfört test använts för klassificering ska detta ge klara och otvetydigt positiva resultat. Om nya, väl validerade, test tillkommer får de också inbegripas i den sammanvägda bedömningen. Om en annan exponeringsväg använts i studien av ämnet jämfört med ex­

poneringsvägen för människor ska detta också vägas in.

3.5.3 Kriterier för klassificering av blandningar

3.5.3.1 Klassificering av blandningar om det finns data om alla bestånds­

delar eller om endast vissa beståndsdelar i blandningen

3.5.3.1.1 Blandningen ska klassificeras som mutagen om minst en bestånds­

del klassificerats som mutagen i kategori 1A, 1B eller 2 och denna förekommer i eller över den allmänna koncentrationsgräns som anges för respektive kategori i tabell 3.5.2.

▼M4

Tabell 3.5.2

Allmänna koncentrationsgränser för beståndsdelar i en bland­

ning, klassificerade som könscellsmutagena, som medför klas­

sificering av blandningen

Beståndsdel klassifice­

rad som

Koncentrationsgränser som medför klassificering av blandningen som

Mutagen kategori 1

Mutagen kate­

gori 2 Kategori 1A Kategori 1B

Mutagen kategori

1A ≥ 0,1 % — —

Mutagen kategori

1B — ≥ 0,1 % —

Mutagen kategori 2 — — ≥ 1,0 %

▼B

Anmärkning

Koncentrationsgränserna i tabellen ovan gäller fasta ämnen och vätskor (viktprocent, w/w) samt gaser (volymprocent, v/v).

3.5.3.2 Klassificering av blandningar om det finns data om blandningen som helhet

3.5.3.2.1 Klassificeringen av blandningar kommer att grundas på tillgängliga testdata för blandningens enskilda beståndsdelar med användning av koncentrationsgränser för beståndsdelar som klassificerats som könscellsmutagena. Om tester av blandningar visar på effekter som inte fastställts vid utvärderingen av de enskilda beståndsdelarna kan, efter en bedömning från fall till fall, detta användas för klas­

sificering. I dessa fall måste testresultaten för blandningen som helhet vara entydiga och hänsyn ska tas till dosen och andra faktorer som varaktighet, observationer, känslighetsanalys och statistisk ana­

lys av testsystemen för mutagenitet i könsceller. Relevant dokumen­

tation som utgör underlag för klassificeringen ska bevaras och hållas tillgänglig för översyn på begäran.

3.5.3.3 Klassificering av blandningar om det inte finns data om bland­

ningen som helhet: överbryggningsprinciper

3.5.3.3.1 Om blandningen i sig inte har testats med avseende på mutagenitet i könsceller men det finns tillräckliga data om de enskilda bestånds­

delarna och liknande testade blandningar (i enlighet med punkt 3.5.3.2.1) för att korrekt definiera farorna med blandningen, ska dessa data användas i enlighet med de överbryggningsprinciper som beskrivs i avsnitt 1.1.3.

3.5.4 Farokommunikation

3.5.4.1 Ämnen och blandningar som uppfyller kriterierna för klassificering i denna faroklass ska märkas i enlighet med tabell 3.5.3.

▼B

Tabell 3.5.3

Märkning för mutagenitet i könsceller

Klassificering

Kategori 1

(kategori 1A och 1B) Kategori 2 Faropiktogram en­

ligt GHS

Signalord Fara Varning

Faroangivelse H340: Kan orsaka genetiska defekter (ange exponerings- väg om det är defi- nitivt bevisat att fa- ran inte kan orsakas av några andra ex- det är definitivt be- visat att faran inte kan orsakas av några

andra exponerings­

förvaring P405 P405

Skyddsangivelse –

avfall P501 P501

▼B

3.5.5 Ytterligare faktorer att beakta vid klassificering

Det blir allt mer vedertaget att kemikalieinducerad tumörgenes hos människor och djur inbegriper genetiska förändringar i exempelvis proto-onkogener och/eller tumörsuppressorgener i somatiska celler.

Belägg in vivo för mutagena egenskaper hos ämnen i somatiska celler och/eller könsceller i däggdjur kan därför ha betydelse för huruvida dessa ämnen ska klassificeras som cancerframkallande el­

ler ej (se även Cancerogenitet, avsnitt 3.6, punkt 3.6.2.2.6).

3.6 Cancerogenitet

In document om klassificering, märkning och förpackning av ämnen och blandningar, ändring och upphävande av direktiven 67/548/EEG och 1999/45/EG samt ändring av förordning (EG) nr 1907/2006 (Page 135-139)