Örebro universitet
Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats, 15 hp
Maj 2019
Användning av immunterapi i klinisk praxis: en retrospektiv
kohortstudie
Version 2
Författare: Louisa Gallouze Handledare: Antonis Valachis, MD, PhD,
Docent, Universitetsöverläkare Onkologiska kliniken, USÖ Örebro, Sweden
Sammanfattning
Bakgrund
Immunterapi har blivit godkänd för behandling av olika cancertyper baserat på randomiserade kliniska studier med strikta inklusions- och exklusionskriterier. Dessa randomiserade studiers resultat avspeglar endast behandlingen med immunterapi hos en selekterad grupp patienter. Detta innebär att patienter i klinisk praxis inte nödvändigtvis representeras av
studiepopulationen där immunterapi varit en effektiv behandling.
Syfte
Jämföra responsen och prognosen mellan, baserat på de kliniska studiernas kriterier, kvalificerade och icke-kvalificerade patienter för immunterapibehandling.
Metoder
Studien är en retrospektiv journalstudie som inkluderat alla onkologiska (cancer-) patienter, förutom lungcancerpatienter, som behandlats med immunterapi i Region Örebro län mellan 2017 och 2018. Data insamlades från patientjournaler och patienterna klassades sedan som kvalificerade eller icke- kvalificerade för immunterapibehandling beroende på om de
uppfyllde kliniska studiers exklusionkriterier eller inte. Exklusionskriterierna var exempelvis immunosuppressiv behandling vid start av immunterapibehandling eller inadekvata
laboratoriska prover.
Resultat
En övervägande del av patienterna (71%) uppfyllde något utav fas 3-studiernas
exklusionskriterier. Trots detta kunde ingen signifikant skillnad i varken respons, tid till progression eller total överlevnad konstateras mellan de kvalificerade och icke-kvalificerade patienterna för immunterapibehandling. Däremot sågs en negativ korrelation mellan
immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart och total överlevnad.
Slutsatser
Merparten av patienterna som får immunterapibehandling i Region Örebro län hade inte varit kvalificerade för deltagande i kliniska studier. Icke-kvalificerade patienter verkar dock inte få sämre utfall av behandlingen än studiekvalificerade patienter, vilket tyder på att behandlingen även är till nytta för icke-kvalificerade patienter.
Förkortningar
APC – antigenpresenterande cell
CTLA-4 – cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4
iRECIST – immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumours MHC – histokompatibiltetskomplex
OS – total överlevnad
PD-1 – programmerad dödscellsreceptor 1 TCR – T-cellsreceptor
Innehållsförteckning
1. Bakgrund ... 1
2. Syfte... 2
2.1 Frågeställningar ... 2
2.2 Hypotes ... 3
3. Material och metoder... 3
3.1 Studiedesign - studiepopulation ... 3 3.2 Definitioner ... 3 3.3 Studiens effektmått ... 4 3.4 Statistisk analys ... 4 3.5 Etiska överväganden... 4 4. Resultat ... 5 4.1 Patientkarakteristika ... 5
4.2 Exklusionskriterier för kliniska studier ... 5
4.3 Behandlingsresponser ... 5
4.4 Tid till progression och total överlevnad ... 6
5. Diskussion ... 7
5.1 Slutsats... 8
1
1. Bakgrund
Immunterapi är en behandlingsmetod som blivit godkänd för behandling av olika cancertyper som till exempel malignt melanom, njurcancer, urinblåsecancer samt huvud- och halscancer [1]. De tre mest etablerade preparaten i klinisk praxis är ipilimumab, nivolumab och
pembrolizumab. Preparaten är så kallade checkpointhämmare och hämmar olika typer av proteiner i interaktionen mellan immunceller och cancerceller. Ipilimumab är en cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4-hämmare (CTLA-4-hämmare), och nivolumab samt pembrolizumab är programmerad dödscellsreceptor 1-hämmare (PD-1-hämmare) [2].
För cellsaktivering krävs det att två signaler sker. Den första är bindningen mellan T-cellsreceptorn (TCR) och ett antigen på histokompatibiltetskomplexet (MHC) på en
antigenpresenterade cell (APC). Den andra signalen som krävs är en costimulatorisk signal, som fås genom interaktion mellan receptorer på T-cellen och ligander på APC som till exempel CD28:B7-1/B7-2 [3]. Utan costimulering blir T-cellen anergisk (svarar inte på antigenet) [4]. När receptorn CD28 binder någon av B7-liganderna kommer T-cellen aktiveras [5,6]. På aktiverade T-celler uppregleras receptorn CTLA-4 som också binder B7-liganderna men verkar inhiberande på T-cellsaktiveringen [7,8]. CTLA-4 fungerar som en checkpoint och nedreglerar T-cellsaktiviteten för att bibehålla den immunologiska homeostasen och undvika autoimmunitet [9–12]. Ipilimumab är en human monoklonal antikropp som blockerar CTLA-4, och därmed aktiverar immunsystemet för att kunna bekämpa tumörvävnaden [2].
PD-1 är en receptor som bland annat uttrycks på T-celler och reglerar perifer tolerans [13]. En av dess ligander är PD-L1 som uttrycks på olika typer av tumörceller och APC. När
interaktion sker mellan PD-1:PD-L1 bromsas T-cellsfunktionen, och T-cellen kan exempelvis gå i apoptos eller bli anergisk [1,14]. Nivolumab och pembrolizumab är PD-1 hämmande monoklonala antikroppar som blockerar PD-1:PD-L1-interaktionen vilket ökar
T-cellsresponsen och förhindrar proliferation av tumörceller [2,15,16].
Innan ett läkemedel godkänns som behandling testas det i randomiserade kliniska studier. Kliniska/pivotala fas-3 studier utgör det sista steget i läkemedelsgodkännandet och testar behandlingens effektivitet och säkerhet [17]. De randomiserade studierna har strikta
2
uppfyllt inklusionskriterierna. Patienterna i klinisk praxis representeras dock inte
nödvändigtvis av den population som immunterapi blivit testad och visat effektivitet för, och de kliniska studiernas externa validitet kan därmed ifrågasättas. Detta kan innebära att patienter som egentligen hade kunnat få nytta av immunterapi inte får behandlingen. Det skulle också kunna innebära att det finns patienter som får behandlingen utan att få nytta utav den [18]. I Sverige finns inga specifika riktlinjer för vem som kan få immunterapi.
Vårdprogrammen för de olika cancertyperna presenterar allmänna riktlinjer för all typ av cancerbehandling. När det gäller alternativet immunterapi beskrivs kortfattat de kliniska studiernas resultat och vilka typer av patienter behandlingen rekommenderas för/avrådes från. Det finns till exempel rekommendationer (baserat på kliniska studiers resultat) om
användning av i första hand PD-1-hämmare vid behandling av malignt melanom. Det är sedan upp till varje enskild läkare att bedöma om en patient är i skick för immunterapi eller inte [19–22].
I en dansk studie gjord av Donia et al. [23] såg man ingen signifikant skillnad mellan de studiekvalificerade patienterna och de icke-kvalificerade patienterna avseende den totala överlevnaden. Däremot visade en studie av Sam et al. [24] att studiekvalificerade patienter har en längre medianöverlevnad än icke-kvalificerade patienter. En nyare studie av Donia et al. [25] har visat att icke-kvalificerade melanompatienter också får nytta av immunterapi då deras medianöverlevnad genom åren har förlängts sedan immunterapianvändningen ökat. De studier som undersökt hur immunterapi används i klinisk praxis är få och ingen har gjorts i Sverige, vilket är varför vår studie behövs.
2. Syfte
Syftet med denna studie är att jämföra responsen och prognosen mellan patienter som får immunterapibehandling och uppfyller kriterierna för kliniska studier och patienter som inte uppfyller kriterierna men ändå får behandling.
2.1 Frågeställningar
- Hur används resultat av randomiserade studier i immunterapi i klinisk praxis i Region Örebro län?
- Hur ser responsen samt prognosen ut för patienter som får behandling med immunterapi och uppfyller studiekriterierna, jämfört med de som inte uppfyller studiekriterierna men ändå får behandling?
3
2.2 Hypotes
Hypotesen är att de flesta patienter som får immunterapi i Region Örebro län behandlas utan att uppfylla kriterierna för kliniska studier och att icke-kvalificerade patienter svarar sämre på behandlingen än kvalificerade patienter.
3. Material och metoder
3.1 Studiedesign - studiepopulation
Studien är en retrospektiv journalbaserad studie. Alla onkologiska patienter som behandlats med immunterapi (ipilimumab, nivolumab eller pembrolizumab) på grund av olika typer av cancer förutom lungcancer i Region Örebro län mellan 2017 och 2018 identifierades genom Nationella register för cancerläkemedel (N=58).
Data som insamlades från patientjournalerna var följande: ålder, kön, typ av malignitet, autoimmun sjukdom, immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart, tidigare malignitet inom 3 år från behandlingsstart, typ av immunterapi, behandlingslinje, performance status, aktiva hjärnmetastaser, lokalisationer för metastaser, adekvat hematologisk/hepatisk/renal funktion, datum för behandlingsstart, bästa behandlingsresponsen, förekomst av
pseudoprogression, datum för avslutning av behandling, anledning till avslutning av behandling, eventuella biverkningar som ledde till avslutning av behandling, påföljande behandling, eventuell typ av påföljande behandling, datum för död och orsak till död.
3.2 Definitioner
Patienterna klassades som kvalificerade eller inte kvalificerade för behandling baserat på de inklusions- och exklusionskriterier som använts i pivotala fas 3-studier [26–31].
Exklusionskriterierna var följande: - Autoimmun sjukdom
- Immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart (steroider motsvarande prednisolon 10 mg per dygn eller annan immunsuppressiv behandling) - Tidigare malignitet inom 3 år från behandlingsstart
- WHO Performance status, PS 2
- Aktiva hjärnmetastaser vid behandlingsstart
4
Patienter som hade en eller flera av exklusionskriterierna klassades som icke-kvalificerade för behandling. Patienterna som var icke-kvalificerade delades ytterligare upp i två grupper; de som var icke-kvalificerade på grund av enbart inadekvata laboratoriska prover och de som var icke-kvalificerade på grund av kliniska icke-laboratoriska kriterier.
3.3 Studiens effektmått
Responsen till immunterapi klassades enligt immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (iRECIST-kriterierna) som komplett remission, partiell respons, stabil sjukdom eller progressiv sjukdom [32]. Tid till progression (TTP) definierades som tiden från start av immunterapi till objektiv progress av sjukdomen enligt iRECIST-kriterierna. Totala överlevnaden (OS) definierades som tiden från start av immunterapi till död.
3.4 Statistisk analys
Kategoriska variabler presenterades i antal och procent, medan kontinuerliga variabler presenterades som medianvärden (min-max). Patienterna som fick behandling och uppfyllde kriterierna för fas 3-studierna samt de som inte uppfyllde kriterierna identifierades enligt ovanstående definition. Responserna (komplett remission eller partiell respons vs. stabil sjukdom vs. progressiv sjukdom) jämfördes mellan de två grupperna med chi-square test. För time-to-event effektmått som TTP och OS användes Kaplan-Meier kurvor och för jämförelser mellan kurvorna användes log-rank test. Cox regressionsanalys (som räknade ut en
hazardkvot) för TTP och OS genomfördes för att analysera om kvalificerade vs. icke-kvalificerade patienter för behandling påverkade dessa effektmått efter justering för andra faktorer (ålder, kön, immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart, performance status och behandlingslinje). Vi använde tvåsidiga p-värden i alla analyser med gräns på signifikans på < 0,05. Analyserna genomfördes med SPSS.
3.5 Etiska överväganden
Studien är en kvalitetssäkringsstudie i syfte att visa hur immunterapi används i Region Örebro län. Patienternas anonymitet bevarades genom att deras namn och personnummer kodades och kodnyckeln förvarades på Onkologiska kliniken, USÖ. Patientinformationen
presenterades på gruppnivå och inte individnivå och risken för identifiering och obehörigas åtkomst till personlig information bedömdes vara minimal.
5
4. Resultat
4.1 Patientkarakteristika
Totalt inkluderades 58 patienter i studien, varav 36 (62 %) var män och 22 (38 %) var kvinnor.
Medianåldern var 69 år (30-89). Majoriteten av patienterna (66 %) var diagnosticerade med malignt melanom, hade ingen tidigare malignitet (88 %) och fick nivolumab som behandling (76 %) (Tabell 1).
4.2 Exklusionskriterier för kliniska studier
Av de 58 patienter som ingick i studien, ansågs 41 patienter (71 %) vara icke-kvalificerade att ingå i en klinisk studie och 17 patienter (29 %) ansågs vara kvalificerade. Sett till endast inadekvata laboratoriska prover kunde man exkludera 17 patienter (29 %). Av icke-laboratoriska skäl kunde 22 patienter (38 %) exkluderas.
4.3 Behandlingsresponser
Data för den bästa responsen fanns för 56 patienter av 58. Fördelningen av responsgraden i respektive patientgrupp presenteras i Figur 1. Skillnaderna mellan patientgrupperna (kvalificerade och icke-kvalificerade med minst ett exklusionskriterium) som ses i diagrammet visade sig dock inte vara statistiskt signifikanta (p=0,62). Responsen jämfördes också på samma sätt (procentuell fördelning av responsen) beroende på vilka exklusionskriterier patienterna hade (endast inadekvata laboratoriska prover eller andra exklusionskriterier) men ingen signifikant
skillnad kunde konstateras (p=0,50 resp. p=0, 85).
Figur 1: Andel (%) kvalificerade och icke-kvalificerade patienter för
behandling med immunterapi fördelat över typen av respons. CR/PR = komplett remission/partiell respons, SD = stabil sjukdom, PD = progressiv sjukdom. N=56.
Tabell 1: Patientkarakteristika för de 58
patienter som inkluderats i studien.
0% 10% 20% 30% 40% 50% CR/PR SD PD
Bästa responsen
6
Figur 2: Tid till A) progression och B) överlevnad i antal månader från behandlingsstart med immunterapi för kvalificerade och icke-kvalificerade
patienter. Kryssen i kurvorna representerar censurerade patienter dvs. patienter som lever vid sista uppföljningsdatumet eller patienter där det saknas information om uppföljning (loss to follow-up).
4.4 Tid till progression och total överlevnad
Mediantiden till progression för den icke-kvalificerade gruppen patienter låg på 3 månader medan mediantiden för den kvalificerade gruppen låg på 7 månader (log-rank test med p=0,26; Figur 2A). Medianöverlevnaden för den icke-kvalificerade gruppen låg på 14 månader medan medianöverlevnaden för den kvalificerade gruppen inte hade uppnåtts (log-rank test med p=0,58; Figur 2B). Den enda variabeln som blev korrelerad till totala
överlevnaden i cox regressionsanalys var behandling med immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart, med en hazardkvot på 5,9 (95% KI 1,49-23,3, p=0,011), vilket presenteras i Tabell 2.
7
5. Diskussion
Syftet med studien var att ta reda på hur kliniska studiers resultat på immunterapibehandling används i klinisk praxis samt om de behandlade patienterna får olika respons och prognos beroende på om de hade ansetts vara kvalificerade eller inte enligt de kliniska studierna. Resultatet visade att majoriteten av patienterna som fått immunterapi som behandling i Region Örebro län inte uppfyller kriterierna som används i kliniska studier. Avseende detta kan hypotesen bekräftas, men inte när det gäller skillnad i respons och prognos mellan patientgrupperna. Vår studie visar att det inte finns någon signifikant skillnad avseende respons, TTP och OS mellan de som uppfyller studiekraven och de som inte gör det. Detta innebär att även patienter som uppfyller exklusionskriterier för deltagande i kliniska studier, men bedöms kliniskt av sin läkare vara i skick för immunterapi, kan få nytta av behandlingen.
Liksom vår studie, har studien av Donia et al. [23] inte visat någon signifikant skillnad mellan den kvalificerade och icke-kvalificerade gruppen patienter avseende den totala överlevnaden, trots en större kohort (N=276). Man såg däremot en avsevärd skillnad i total överlevnad mellan icke-kvalificerade patienter som behandlats med immunterapi och icke-kvalificerade patienter som inte behandlats med immunterapi. Då låg medianöverlevnaden på 12,6
respektive 4 månader (HR 2,8 95% KI 1,94-4,04, p < 0,001). Alltså finns det underlag för att patienterna trots sina uppfyllda exklusionskriterier får nytta av behandlingen jämfört med om de inte hade fått den alls. Nyttan av behandlingen styrks även av en studie från 2019, också av Donia et al. [25], där man observerat en förlängd medianöverlevnad genom åren bland icke-kvalificerade patienter med malignt melanom, i takt med att immunterapi använts i större utsträckning.
En studie av Sam et al. [24] (N=212) visade en signifikant skillnad i total överlevnad mellan patientgrupperna vid behandling med ipilimumab, där medianöverlevnaden var längre bland de studiekvalificerade patienterna. Att våra resultat skiljer sig från det av Sam et al. kan exempelvis bero på att författarna vid uträkning av total överlevnad definierat kvalificeringen för behandlingen med institutionella kriterier, som är mindre strikta än kriterierna för kliniska studiedeltagare som vi använt. Andelen icke-kvalificerade patienter enligt de kliniska
studiekriterierna i den nämnda studien visade sig vara 44%, jämfört med 41% som vi i vår studie kunde uppmäta. Enligt de institutionella kriterierna däremot, kunde endast 35% av kohorten inte anses vara kvalificerade enligt Sam et al. Detta styrker tanken om att de mindre strikta kriterierna kan vara orsaken till skillnaden man såg i total överlevnad i den nämnda
8
studien. Vår studie är även mindre än den nämnda och längden på uppföljningen av patienterna likaså, vilket ytterligare kan vara orsaker till att våra resultat skiljer sig åt.
Ett intressant fynd i studien är att immunosuppressiv behandling vid behandlingsstart var negativt korrelerat till den totala överlevnaden. Man har tidigare sett att steroider i syfte att minska immunrelaterade biverkningar inte påverkat effektiviteten hos checkpointhämmare [33]. Däremot har man sett att patienter med icke småcellig lungcancer som behandlats med steroider motsvarande prednisolon 10 mg vid behandlingsstart med PD-1 hämmare har fått kortare progressionsfri och total överlevnad samt sämre respons av sin
immunterapibehandling [34]. Detta stödjer alltså våra resultat om sämre utfall för dessa patienter.
En styrka är att vi inkluderade patienterna konsekutivt för att försöka minska risken för selektionsbias. Studien är även den första av sitt slag i Sverige och kan ge en inblick i hur man använder immunterapi i Sverige. Däremot finns det begränsningar som behöver
diskuteras. Först och främst är studien retrospektiv med risk för bias. Uppföljningstiden i vår studie var kort, vilket kan begränsa resultaten. Studien är även en single-center study som alltså speglar lokal klinisk praxis avseende hur man i Region Örebro län väljer immunterapi.
Det behövs dels studier med större patientpopulationer men även studier av prospektivt slag inom området. Nya studier behöver göras där deltagarna bättre representerar patienterna som faktiskt får immunterapi i klinisk praxis, eftersom långt ifrån alla patienter i klinisk
verksamhet uppfyller de kliniska studiernas strikta kriterier.
5.1 Slutsats
Merparten av de patienter som behandlas med immunterapi i klinisk praxis Region Örebro län uppfyller inte kriterierna för kliniska studier. Emellertid har resultatet av vår studie inte visat någon skillnad i varken respons, tid till progression eller total överlevnad jämfört med de patienter som uppfyllt studiekraven. Man behöver således inte undanhålla immunterapi från patienter som bedöms vara aktuella för behandlingen enligt läkarens bedömning i klinisk praxis men inte enligt de kliniska studiernas strikta exklusionskriterier.
9
6. Referenser
1. Webb ES et al. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. J Biomed Res 32.
2. Callahan MK, Flaherty CR, Postow MA. Checkpoint Blockade for the Treatment of Advanced Melanoma [Internet]. In: Kaufman HL, Mehnert JM, editors. Melanoma. Cham: Springer International Publishing; 2016 [cited 2019 May 8]. p. 231–50. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-22539-5_9
3. Bretscher P, Cohn M. A theory of self-nonself discrimination. Science 1970; 169:1042–9. 4. Sharpe AH. Mechanisms of costimulation. Immunol Rev 2009; 229:5–11.
5. Freeman G, Borriello F, Hodes R, Reiser H, Hathcock K, Laszlo G, et al. Uncovering of
functional alternative CTLA-4 counter-receptor in B7-deficient mice. Science 1993; 262:907–9. 6. Appleman LJ, Berezovskaya A, Grass I, Boussiotis VA. CD28 Costimulation Mediates T Cell
Expansion Via IL-2-Independent and IL-2-Dependent Regulation of Cell Cycle Progression. J Immunol 2000; 164:144–51.
7. Brunet J-F, Denizot F, Luciani M-F, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei M-G, et al. A new member of the immunoglobulin superfamily—CTLA-4. Nature 1987; 328:267–70.
8. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity 1994; 1:405–13.
9. Chikuma S. CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T-Cell Activation [Internet]. In: Yoshimura A, editor. Emerging Concepts Targeting Immune Checkpoints in Cancer and Autoimmunity. Cham: Springer International Publishing; 2017 [cited 2019 May 26]. p. 99–126. Available from: http://link.springer.com/10.1007/82_2017_61
10. Kolar P, Knieke K, Hegel JKE, Quandt D, Burmester G-R, Hoff H, et al. CTLA-4 (CD152) controls homeostasis and suppressive capacity of regulatory T cells in mice. Arthritis Rheum 2009; 60:123–32.
11. Schmidt EM, Wang CJ, Ryan GA, Clough LE, Qureshi OS, Goodall M, et al. CTLA-4 Controls Regulatory T Cell Peripheral Homeostasis and Is Required for Suppression of Pancreatic Islet Autoimmunity. J Immunol 2009; 182:274–82.
12. Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med 2014; 20:1410–6. 13. Fife BT, Pauken KE. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance:
The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance. Ann N Y Acad Sci 2011; 1217:45–59.
14. Chikuma S, Terawaki S, Hayashi T, Nabeshima R, Yoshida T, Shibayama S, et al. PD-1-Mediated Suppression of IL-2 Production Induces CD8+ T Cell Anergy In Vivo. J Immunol 2009; 182:6682–9.
15. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12:252–64.
16. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced,
10
refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16:257–65.
17. Friedman LM, Furberg C, DeMets DL, Reboussin D, Granger CB. Fundamentals of clinical trials [Internet]. 2015 [cited 2019 Jun 11]. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-18539-2
18. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: “To whom do the results of this trial apply?” The Lancet 2005; 365:82–93.
19. Gällande vårdprogram malignt melanom [Internet]. [cited 2019 Jun 11]; Available from:
https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-och-ogon/vardprogram/gallande-vardprogram/
20. Gällande vårdprogram urinblåsa, njurbäcken, urinledare och urinrör [Internet]. [cited 2019 Jun 11]; Available from:
https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/urinvagar/urinblase--och-urinvagscancer/vardprogram/gallande-vardprogram/
21. Gällande vårdprogram huvud- och halscancer [Internet]. [cited 2019 Jun 11]; Available from:
https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/huvud-och-hals/vardprogram/gallande-vardprogram/
22. Nationellt vårdprogram njurcancer [Internet]. [cited 2019 Jun 11]; Available from:
https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/urinvagar/njurcancer/vardprogram/ga llande-vardprogram/
23. Donia M, Kimper-Karl ML, Høyer KL, Bastholt L, Schmidt H, Svane IM. The majority of patients with metastatic melanoma are not represented in pivotal phase III immunotherapy trials. Eur J Cancer 2017; 74:89–95.
24. Sam D, Gresham G, Abdel-Rahman O, Cheung WY. Generalizability of clinical trials of advanced melanoma in the real-world, population-based setting. Med Oncol [Internet] 2018 [cited 2019 May 25]; 35. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s12032-018-1167-7 25. Donia M, Ellebaek E, Øllegaard TH, Duval L, Aaby JB, Hoejberg L, et al. The real-world
impact of modern treatments on the survival of patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer 2019; 108:25–32.
26. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010; 363:711– 23.
27. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521–32.
28. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015; 372:320–30.
29. Harrington KJ, Ferris RL, Blumenschein G, Colevas AD, Fayette J, Licitra L, et al. Nivolumab versus standard, single-agent therapy of investigator’s choice in recurrent or metastatic
squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18:1104–15.
30. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, Lee J-L, Fong L, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376:1015–26.
11
31. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803–13. 32. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al. iRECIST:
guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017; 18:e143–52.
33. Horvat TZ, Adel NG, Dang T-O, Momtaz P, Postow MA, Callahan MK, et al. Immune-Related Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment Failure in Patients With Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2015; 33:3193–8.
34. Arbour KC, Mezquita L, Long N, Rizvi H, Auclin E, Ni A, et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018; 36:2872–8.
