Kan vaccination av barn yngre än två år med heptavalent konjugerat pneumokockvaccin förebygga öroninflammation?
Lena Lindgren
Farmaci 180 högskolepoäng
Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen
Examensarbete 15 högskolepoäng
Handledare:
Katarina Persson, professor Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
SE-391 82 KALMAR Examinator:
Dick Delbro, leg. läk., docent Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
SE-391 82 KALMAR
Abstract
Pneumokockinfektioner finns av både allvarligare och mer harmlösa slag och kan drabba människan i olika åldrar. Meningit, sepsis, pneumoni, sinuit och otit är infektioner som vanligen orsakas av bakterien Streptococcus pneumoniae för vilken drygt 90 olika serotyper finns beskrivna. Mest utsatta för dessa infektioner är barn under två år, äldre personer över 65 år samt personer med nedsatt immunförsvar och vissa kroniska
sjukdomar. År 2001 godkändes ett heptavalent konjugerat pneumokockvaccin, avsett för yngre barn, innehållande serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F. Varje serotyp är konjugerad till ett bärarprotein som bidrar till antikroppsbildningen hos barn yngre än två år.
Målet med denna litteraturstudie har varit att undersöka om vaccinering av barn yngre än två år med det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet kan förebygga
öroninflammation. Friska spädbarn har deltagit i studierna och de har fått
pneumokockvaccinet samtidigt med de allmänna barnvaccinationerna. Resultaten visar sammantaget att vaccinets effekt vid öroninflammation är måttlig. I en studie var antalet episoder akut mellanöreinflammation per100 barnår 39,2 i studievaccingruppen och 46,9 i kontrollgruppen (P= 0,02). Episoder av akut mellanöreinflammation reducerades med 57 % i en annan av studierna. Barn utan äldre syskon som vid 24 månaders ålder var på daghem verkade ha störst effekt av studievaccinet (P= 0,02).
Slutsatsen blir att vaccinet är säkert och tolererats väl. Vaccinet har uppvisat hög effekt på invasiv pneumokocksjukdom men vid öroninflammation är vaccinets effekt måttlig. Trots detta kan vaccinet få betydelse då det årligen är väldigt många barn som drabbas av öroninflammation. Även en indirekt effekt, en så kallad flockeffekt, kan förväntas av vaccinet som skulle innebära positiva hälsoeffekter för övriga befolkningen.
SUMMARY
Pneumococcal diseases including otitis media, sinusitis, pneumonia, septicaemia and meningitis affect many people every year. Invasive pneumococcal diseases, such as septicaemia and meningitis, are the most severe. Children younger than two years and elderly people are a risk group for pneumococcal diseases. The bacteria Streptococcus pneumoniae are responsible for these infections and 90 different serotypes have been described. Ear infections (otitis media) are a common cause of illness in children during the first two years of life and Streptococcus pneumoniae are detected in 28 to 55 percent of these cases. In 2001, a new heptavalent pneumococcal conjugate vaccine was licensed in Europe to use for younger children at high risk for pneumococcal infection. Some countries in Europe have introduced, or are planning to introduce, the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine into their childhood immunisation programmes.
The aim of this literature study was to investigate if the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine could prevent otitis media in children younger than two years. Infants were given the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine simultaneously as the routine childhood vaccines. Episodes of acute otitis media per hundred child-years were 39,2 in the study vaccine group and 46,9 in the control group in one study, P= 0,02. Children without older siblings and attending day-care at 24 months of age tended to benefit more from the study vaccine. Episodes of acute otitis media caused by serotypes included in the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine was reduced by 57 % (107 episodes in the pneumococcal vaccine group and 250 episodes in the control group).
The vaccine appeared to be safe and well tolerated. The protective efficacy of the heptavalent vaccine on invasive pneumococcal disease is high in young children. On pneumonia the efficacy has also been good but less than for invasive pneumococcal disease. The protective efficacy on otitis media was modest, but since otitis media is a very common disease and a lot of children are affected each year the total benefit is expected to be substantial.
FÖRORD
Detta är mitt examensarbete som omfattar 15 högskolepoäng och tillhör farmaceutprogrammet, 180 högskolepoäng vid Högskolan i Kalmar.
Jag vill tacka min handledare Katarina Persson för all hjälp med att kritiskt granska det jag skrivit och uppmuntrat mig vid motgång. Vidare vill jag tacka Kari Toverud och sjukvårdsrådgivningen genom Louise Engström för publiceringstillstånd av deras material. Slutligen ett tack till min familj för deras stöd och hjälp.
Lena Lindgren
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION...5
Pneumokockinfektioner ... 5
Pneumokocker... 6
Öroninflammation ... 7
Heptavalent konjugerat pneumokockvaccin... 10
SYFTE ...12
METOD...12
RESULTAT ...13
Sammanfattning av studie 1... 15 Sammanfattning av studie 2... 17 Sammanfattning av studie 3... 19 Sammanfattning av studie 4... 21 Sammanfattning av studie 5... 23DISKUSSION ...26
SLUTSATS ...30
REFERENSER...31
INTRODUKTION
Pneumokockinfektioner
Det finns många både allvarliga och mer harmlösa pneumokockinfektioner som kan drabba människan i olika åldrar, bland annat meningit (hjärnhinneinflammation), sepsis (blodförgiftning), pneumoni (lunginflammation), sinuit (bihåleinflammation) och otit (mellanöreinflammation). De allvarligaste infektionerna, såsom meningit och sepsis, brukar benämnas invasiv pneumokocksjukdom med ett samlingsnamn och de är sedan 1 juli, 2004 anmälningspliktiga enligt Smittskyddslagen.1 Innan dess var rapporteringen frivillig, men trots det rapporterades mellan åren 1994 och 2004 årligen cirka 1000 till 1300 fall av invasiv pneumokocksjukdom. Mest utsatta för dessa infektioner är äldre personer över 65 år och barn under 2 år.2 Även personer med nedsatt immunförsvar3 eller vissa kroniska sjukdomar är mycket utsatta för de invasiva pneumokocksjukdomarna. Enligt statistik från Smittskyddsinstitutet var antalet rapporterade fall av invasiva pneumokockinfektioner under året 2007, 1444 fall och under 2006 totalt 1330 fall, vilket motsvarar en incidens på 15,84/100 000 (2007) och 14,59/100 000 (2006). Vidare visas att 2007 var 5,1 % av det totala antalet drabbade barn under 5 år jämfört med 2006 då 7,4 % var barn under 5 år. Av dessa barn insjuknade mer än hälften före 24 månaders ålder. Förekomsten av invasiv pneumokocksjukdom är dock störst bland äldre. Under 2007 och 2006 utgjordes cirka 60 % av de rapporterade fallen av invasiv pneumokocksjukdom av personer över 60 år och uppåt.2 På Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm har en sammanställning gjorts av förekomsten av invasiv pneumokocksjukdom inom barnsjukhusets upptagningsområde mellan åren 1998-2005. Den allvarligaste formen av invasiv sjukdom är meningit och orsakas övervägande av pneumokocker. Oftast blir vårdtiden lång vid pneumokockmeningit men även rehabiliteringen kan bli lång. Dödsfall förekommer men är inte så vanligt men däremot är grav neurologisk skada, dövhet och lindrigare hörselskador vanligare resttillstånd. Frekvensen för meningit var under denna tid 5,2/100 000 i åldersgruppen 0-6 år och i åldersgruppen 0-2 år 16/100 000.4 Totalt i världen orsakas cirka en miljon dödsfall hos barn av
WHO rekommenderar därför att vaccinering mot pneumokocker bör ingå i de nationella vaccinationsprogrammen.5
Den vanligaste orsaken till dessa infektioner är bakterien Streptococcus pneumoniae,
mer allmänt benämnd pneumokock. Pneumokocker kan nästan betraktas som normalflora hos små barn där de utan att ge några symtom vanligen koloniserar näsan,2 men pneumokocker förekommer även i några procent hos vuxna.6 Av de barn som vistas på daghem är uppskattningsvis hälften bärare av pneumokocker. Detta leder till att en stor del av smittspridningen av pneumokocker sker från och mellan barn i förskoleåldern och då främst i daghemsmiljöer.2 I USA hittas sju serotyper av pneumokockerna i 83 % av de invasiva sjukdomarna hos barn under fyra år.7
Pneumokocker
Pneumokocker är bakterier av arten Streptococcus pneumoniae.8 Streptokockerna är en stor familj grampositiva kocker som är grupperade i kedjor eller parvis
(pneumokockerna) och de smittar genom luftburen droppsmitta och kontaktsmitta till svalg och sår.9 Pneumokockerna omges av en polysackaridkapsel och det finns i dag drygt 90 olika (immunologiska kapslar) serotyper beskrivna. 3,7
Pneumokockserotypernas förekomst varierar inom olika geografiska områden, såväl mellan länder som mellan kontinenter, och skillnader kan även förekomma mellan olika åldersgrupper av barn.10 Det som ger skydd vid vaccinering är om det bildas antikroppar och immunologiska celler mot kapseln. Korsreaktioner mellan olika serotyper sker inte ofta, därför komponeras ofta pneumokockvaccinerna av flera kapslar för att de ska ge skydd mot många olika pneumokockinfektioner samtidigt. I dag finns ett godkänt pneumokockvaccin som innehåller 23 olika
polysackaridkapslar och detta vaccin består av rena polysackarider. Problemet är att hos barn yngre än två år framkallar inte rena polysackarider antikroppsbildning. Detta sker dock om polysackarider konjugeras till något protein.11 Sedan
Haemophilus Influenza typ B vaccination införandes 19934 i det svenska
och meningit under barnaåren.10 I det allmänna barnvaccinationsprogrammet i Sverige i dag (februari 2008) ingår inget vaccin mot invasiva
pneumokockinfektioner, men det finns två olika vaccin på den svenska marknaden mot vissa serotyper av pneumokockerna. Med det sju-valenta (heptavalenta) konjugerade vaccinet kan spädbarn från två månader ålders vaccineras och från två års ålder kan vaccination ske med det 23-valenta polysackaridvaccinet som är ett icke-konjugerat pneumokockvaccin.6 Det 23-valenta vaccinet har visat sig ha god effekt mot invasiv pneumokockinfektion hos vuxna och rekommenderas till personer över 65 år samt till personer med kroniska sjukdomar. Vaccinationen bör upprepas vart femte till tionde år hos dessa personer.2 Indikationen för det sju-valenta
konjugerade vaccinet (serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F) är enligt FASS aktiv immunisering av barn i åldern två månader till fem år för att förebygga
sjukdomar såsom sepsis, meningit, pneumoni, bakteriemi och akut otitis media orsakade av Streptococcus pneumoniae.12
I stora delar av världen har pneumokocker nedsatt känslighet mot vissa antibiotika, men detta problem är vi relativt förskonade från i Sverige, cirka 5 % av stammarna här har nedsatt känslighet.13 Regionala skillnader finns dock, och generellt ses en högre förekomst av nedsatt penicillinkänslighet i södra Sverige medan norra Sverige har en lägre förekomst.4 Fynd av penicillinresistenta pneumokocker är sedan 1996
anmälningspliktigt och årligen anmäls mellan 500 och 900 fall till Smittskyddsinstitutet. Detta motsvarar en incidens på 6-10/100 000.14
Öroninflammation
Övre luftvägsinfektion är mycket vanligt förekommande och är den i Sverige vanligaste orsaken till att söka vård och till korttidssjukskrivning. Bakterier eller virus angriper vanligtvis först näsans och halsens slemhinna.15 Ofta kan det efteråt uppstå en bakteriell sekundärinfektion som orsakas av att Streptococcus pneumoniae invaderar bihålorna eller mellanörat.3 Streptococcus pneumoniae återfinns i 28-55 %
är 3, 6B, 9V, 14, 19F och 23F. Återkommande öroninflammationer kan ge upphov till hörselskada och försenad språkutveckling.16
Under barnens två första år är öroninflammation en vanlig orsak till sjukdom.16 Före fem års ålder drabbas mer än hälften av alla barn av öroninflammation. Årligen diagnostiseras i Sverige cirka 500 000 barn med akut mellanöreinflammation (otitis media) och oftast är dessa barn i åldern ett till två år. Vissa barn har en ökad
benägenhet att få öroninflammation och har under ett år haft minst sex otiter eller under ett halvår minst tre. Barn som får sin första otit före sex månaders ålder eller som får fler än två under sitt första levnadsår har en ökad risk för att få upprepade episoder av öroninflammation och anses därmed som otitbenägna. Andra faktorer som kan bidra till att öka risken för återkommande öroninflammationer är bland annat rökning i hemmet, allergi, om barnet har ammats kort tid eller vistats i stora barngrupper. Det stora antalet öroninflammationer gör att antibiotika förskrivs i stora mängder och speciellt till de 5 % av barnen som är otitbenägna.13
Mindre barn har trång örontrumpet och den är nästan horisontal hos yngre barn (figur 1). Detta underlättar för bakterier att ta sig upp i mellanörat. Allt eftersom barnen växer och huvudformen förändras blir hörselgångarna vidare och örontrumpeten får ett mer vertikalt läge.3
Figur 1. Örontrumpetens lutning och längd hos barn och vuxen.
Akut mellanöreinflammation avser en varig infektion i mellanörat. Alla
åldersgrupper kan drabbas men det är främst under barnaåren som det är en vanlig åkomma. Pneumokocker är ofta orsaken till infektionen och mellanöreinflammation uppkommer ofta efter en övre luftvägsinfektion. Behandlingen är i första hand smärtstillande, näsdroppar och penicillin V. Rekommendationen är att avvakta med insättning av antibiotika och efter två dagar kontrollera barnet igen. Detta kan göras om barnet inte är allmänpåverkat, tidigare varit frisk, är över två år och har hel trumhinna. Olidlig värk trots smärtstillande kan i sällsynta fall uppstå på grund av en kraftigt buktande trumhinna varvid en paracentes (punktion av trumhinnan) kan utföras. Ibland kan hål på trumhinnan uppstå spontant. Ett vanligt tillstånd efter genomgången akut mellanöreinflammation och i samband med övre
luftvägsinfektioner är att trumhinnan inte kan röra sig fullständigt på grund av ett undertryck i mellanörat. Undertrycket uppstår troligen för att örontrumpeten är svullen och försvårar tryckutjämningen av luften mellan mellanörat och
omgivningen. Ett symtom på detta är hörselnedsättning och blir denna långvarig kan det leda till dålig talutveckling och sociala problem för barnet. Den ännu inte
färdigutvecklade örontrumpeten hos barn bidrar till den ökade risken att drabbas. Oftast försvinner problemet spontant men skulle det kvarstå mer än tre månader sätts ett plaströr in i trumhinnan. Hörseln blir oftast normal direkt efter ingreppet.15
Öroninflammation är en vanlig benämning på otit och otitis. Med dessa benämningar menas vanligen inflammation i mellanörat (otitis media) (figur 2) som ofta benämns mellanöreinflammation.8 Vid inflammation i mellanörat kan plötslig smärta
uppkomma, vilken i talspråk brukar benämnas örsprång, medan öronvärk, öronsmärta medicinskt benämns otalgi.18
Figur 2. Schematisk bild över örat och dess tre delar, ytterörat, mellanörat och innerörat. Trumhinnan sitter längst in i hörselgången. Mellanörat ligger innanför trumhinnan. Detta hålrum är normalt gasfyllt men vid öroninflammation har det uppstått en varig inflammation i området.
(Med illustrationstillstånd av Kari Toverud, www.karitoverud.com19 och texttillstånd av
sjukvårdsrådgivningen, www.sjukvardsradgivningen.se20 ).
Heptavalent konjugerat pneumokockvaccin
Det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet innehåller
pneumokocksackarider från de sju serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F, som var och en är kopplade till ett bärarprotein. Bärarproteinet är en icke-toxisk
difteritoxinmutant (CRM 197).10 Barn har svårt att svara på kolhydratantigen, men
genom att koppla kolhydratantigenet och bärarproteinet kan ett effektivt skydd erhållas även hos yngre barn. Antikroppssvaret kan påverkas och förbättras genom att använda så kallade adjuvans. Detta innebär att varje serotyp av
pneumokocksackariderna som är konjugerade till bärarproteinet CRM 197 adsorberas till aluminiumfosfat som fungerar som adjuvans för att ytterligare öka immunsvaret.21, 12 Det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet utvecklades för att förebygga pneumokocksjukdom hos spädbarn och yngre barn.22 Vaccinet
godkändes inom Europeiska Unionen 2001 och till en början introducerades vaccinet enbart till barn med hög risk för pneumokockinfektion, men flera länder har eller planerar att införa det i sina allmänna barnvaccinationsprogram. Några länder som
redan har infört vaccinet är till exempel Norge, Danmark, Storbritannien, Frankrike, Tyskland, Nederländerna och Italien.23 I Sverige är det endast Stockholms län som i
dagsläget infört vaccinet i det allmänna barnvaccinationsprogrammet.24 I andra landsting, bland annat Halland, erbjuds vaccinet men här måste föräldrarna själva betala för det.25 Vaccinet är effektivt mot invasiv pneumokocksjukdom orsakad av de ingående serotyperna. I Sverige marknadsförs det heptavalenta konjugerade
pneumokockvaccinet under namnet Prevenar®.12
Allmän vaccination med det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet infördes i USA 2000. Vaccinet blev en framgång och en minskning av invasiv sjukdom erhölls och dessutom erhölls en indirekt skyddseffekt, så kallad flockeffekt, bland vuxna, äldre barn och jämnåriga som inte blivit vaccinerade. Efter fem år sågs fortfarande denna flockeffekt. En oro har funnits att andra serotyper skulle börja ge upphov till invasiv pneumokocksjukdom och det har kunnat anas, men än så länge överväger fördelarna med vaccinationen.4
År 2006 tillstyrkte Smittskyddsinstitutet att alla små barn skulle vaccineras med det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet i Sverige.25 I början av 2007 tillsatte Socialstyrelsen en expertgrupp som skulle arbeta fram ett kunskapsunderlag
angående om barnvaccinationsprogrammet borde utökas med pneumokockvaccinet. Bedömargruppen var positiv till en utökning och frågan skickades ut på remiss med slutdatum 19 februari, 2008. Därefter ska remissvaren analyseras av Socialstyrelsen innan slutligt beslut i frågan tas. Detta nya heptavalenta konjugerade
pneumokockvaccin ger immunisering hos barn under två år och har visat sig ha mycket god skyddseffekt mot invasiv sjukdom orsakad av de serotyper som ingår i vaccinet. I övriga befolkningen kan en ”flockeffekt” förväntas då detta tidigare har dokumenterats i USA. Vaccinet har visat sig vara säkert att administrera samtidigt med vaccinationerna i det allmänna barnvaccinationsprogrammet och har som regel beskedliga biverkningar som inte är allvarligare eller vanligare än för de allmänna barnvaccinationerna.1 Viktigt att komma ihåg är dock att en vaccination inte skyddar mot invasiv pneumokocksjukdom och eventuella dödsfall orsakade av andra
SYFTE
Denna litteraturstudies syfte har varit att studera om vaccination av barn yngre än två år med heptavalent konjugerat pneumokockvaccin kan förebygga öroninflammation.
METOD
Detta examensarbete har gjorts som en litteraturstudie. Böcker, vetenskapliga artiklar och Internet har använts för att hitta material och information om området. Vid sökning efter artiklar användes databasen PubMed,
(www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/).
Vid sökning med hjälp av [MeSH] ord erhölls inga träffar då sökorden
kombinerades. Vid fritextsökning på ”otitis media and heptavalent pneumococcal conjugate vaccine”, fick jag 83 träffar varav 21 var review artiklar. Med limits ”clinical trail” fick jag 20 träffar. Abstract från dessa 20 artiklar lästes igenom och de 5 artiklar som bäst motsvarade min frågeställning valdes ut. Dessa artiklar tog upp vaccinets effekt på öroninflammation där vaccinationen gjordes på barn yngre än två år.
RESULTAT
Studie Syfte Studiedesign Resultat
Esposito et al. (2007) Utvärdera det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinets inverkan på luftvägsinfektioner, men även på akut mellanöreinflammation, hos mycket små barn som fått vaccinet vid 3, 5 och 11 månaders ålder Enkelblind, prospektiv observationsstudie. 1571 friska spädbarn ingick i studien.
Studien visar att tre-dos programmet med PCV-7 vaccinet* är effektivt i förebyggandet av akut mellanöreinflammation som orsakas av Streptococcus pneumoniae. Antalet episoder akut mellanöreinflammation var per 100 barnår 39,2 i studievaccingruppen och 46,9 i kontrollgruppen, P= 0,02 Straetemans et al. (2003) Fastställa effekten av det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet på mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan hos barn vid 7 och 24 månaders ålder. Dubbelblind, prospektiv, randomiserad kohortstudie. 1662 barn randomiserades till studien.
Hos barn utan äldre syskon var PncCRM vaccinet* effektivt mot mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan, P= 0,01. Störst effekt av PncCRM vaccinet hade barn utan syskon som vid 24 månader var på daghem, P= 0,02. Fireman et al. (2003) Undersöka det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinets inverkan på mellanöreinflammation. Dessutom undersöktes om vaccinets effekt varierar mellan kön, etnisk tillhörighet, årstid och om dess effekt avtar efter 24 månader. Dubbelblind, randomiserad studie. 37 868 barn randomiserades till studien. Nollhypotesen att PCV vaccinet* är overksamt vid mellanöreinflammation förkastades då ”intention to treat” analysen gav ett P< 0,0001. Skillnad sågs mellan pojkar och flickor samt mellan etnisk tillhörighet. Under influensasäsongen ökade mellanöreinflammationerna med 50 %.
Eskola et al. (2001) Studera den förebyggande effekten av det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet mot odlingsbekräftade pneumokock serotyper vid akut mellanöre-inflammation hos barn.
Dubbelblind, randomiserad, prospektiv kohortstudie. 1662 spädbarn randomiserades till studien. Pneumokock-CRM 197 konjugerade vaccinet* visade sig vara effektivt vid akut mellanöre-inflammation orsakad av vaccinets ingående serotyper. Black et al. (2000) Värdera det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet med avseende på dess effektivitet, säkerhet och immunisering vid invasiv sjukdom och effektiviteten vid mellanöreinflammation hos barn. Dubbelblind, randomiserad, kohortstudie. 37 868 barn randomiserades till studien. Det heptavalenta CRM197 konjugerade vaccinet* uppvisade 93,9 % effekt på invasiv sjukdom orsakad av vaccinets ingående serotyper, P< 0,001. Vid
mellanöre-inflammation var effekten 7,0 %, P< 0,04.
* Samtliga är samma pneumokockvaccin innehållande de sju serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F som var och en är konjugerade till en icke-toxisk
Sammanfattning av studie 126
Esposito, S., Lizioli, A., Lastrico, A., Begliatti, E., Rognoni, A., Tagliabue, C., Cesati, L., Carreri, V. & Principi, N. (2007). Impact on respiratory tract infections of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3, 5 and 11 months of age. Respiratory Research 8,12.
Syfte
Syftet med denna studie var att utvärdera det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinets inverkan på luftvägsinfektioner, men även på akut mellanöreinflammation, hos mycket små barn som fått vaccinet vid 3, 5 och 11 månaders ålder.
Studiedesign
Studien som var enkelblind, prospektiv och en observationsstudie genomfördes i Italien i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Friska spädbarn som besökte något av elva vaccinationscentra för att få sin första obligatoriska vaccinationsdos erbjöds att delta i studien med det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet (PCV-7). Föräldrarna informerades noggrant om PCV-7 vaccinets risker och fördelar innan de beslutade om deras barn skulle delta eller inte. Barn med känd allvarlig kronisk sjukdom, immundefekt, allergi mot någon ingående komponent i vaccinet, tidigare pneumokocksjukdom, som erhållit någon immuniserande behandling de senaste fyra veckorna eller smärt- eller febernedsättande behandling fyra timmar innan
vaccinationen exkluderades. Barnens ålder varierade mellan 75-105 dagar då studien startade, medianåldern var 82 dagar. De föräldrar som avstod att ge sina barn
studievaccinet PCV-7 angav som orsak till beslutet det dåliga underlaget om
vaccinets effekt, att inga uppgifter om effekten vid tre-dos program fanns, samt deras rädsla för eventuella biverkningar. Ingen skillnad sågs mellan olika
vaccinationscentra med avseende på val att avstå PCV-7 vaccinet. De barn som avstod fick bli kontrollgruppen i studien. Barnen fick det obligatoriska vaccinet och PCV-7 intramuskulärt i endera låret vid 3, 5 och 11 månaders ålder; kontrollgruppen fick endast det obligatoriska vaccinet. Under tiden för studien ombads föräldrarna att föra dagbok över oplanerade läkarbesök, all typ av medicinering och biverkningar.
De ombads även att rapportera ändrade förhållanden i familjen såsom rökvanor, närvaro på daghem, skolor och arbete för familjemedlemmarna. Om sjukhusvistelse behövdes eller allvarlig sjukdom inträffade ombads föräldrarna ta kontakt med sin utredare. Varje månad blev föräldrarna och läkaren intervjuade över telefon av samma utredare som var utan vetskap om vilken grupp barnet tillhörde. Intervjuerna utfördes med hjälp av ett standardiserat frågeformulär, som innehöll frågor om antibiotikaanvändning och sjukdom sedan förgående intervju. Barnens sjuklighet registrerades under 24 månader efter andra vaccinationsdosen. Vid varje rapporterad episod av sjukdom tog utredaren kontakt med barnets läkare för att få diagnosen och förskriven behandling bekräftad. Episoderna definierades utifrån baskriterier i tre huvudkategorier, nämligen luftrörsinfektioner (både övre och nedre), akut
mellanöreinflammation och andra sjukdomar inte associerade med luftrörsinfektion eller akut mellanöreinflammation.
Resultat
Totalt 1571 friska spädbarn ingick i studien. Av dessa fick 819 både det obligatoriska vaccinet och PCV-7 vaccinet och 752 fick enbart det obligatoriska och utgjorde kontrollgruppen. Det var 1555 barn (98,9 %) som fullföljde studien. Åtta barn från vardera gruppen tog inte alla tre vaccinationerna och uteslöts därför från studien. Den slutliga studiegruppen blev 1555 barn, 811 i PCV-7 gruppen och 744 i
kontrollgruppen. Sammansättningen av de två grupperna var jämförbara med avseende på antal barn som tagit vaccination mot influensa, antal personer i
hushållet, moderns och faderns åldrar, antal syskon, förekomst av rökare i familjen
och medelålder vid administrering av de olika vaccinationsdoserna.
Studien visar att tre-dos programmet med PCV-7 vid 3, 5 och 11 månaders ålder är effektivt i förebyggandet av akut mellanöreinflammation. Förskrivningen av
antibiotika vid akut mellanöreinflammation var 25 % mindre i PCV-7 gruppen (RR: 0,79; 95 % KI: 0,71 - 0,94; P= 0,02). Incidensen för akut mellanöreinflammation skiljde sig signifikant mellan grupperna under hela uppföljningsperioden förutom under första halvårsperioden. För hela uppföljningsperioden var antalet episoder akut mellanöreinflammation per 100 barnår 39,2 i PCV-7 gruppen och 46,9 i
kontrollgruppen (RR: 0,83; 95 % KI: 0,61 - 1.02; P= 0,02). Återkommande akuta mellanöreinflammationer rapporterades hos 29 barn i PCV-7 gruppen och hos 43 barn i kontrollgruppen (RR: 0,62; 95 % KI: 0,38 - 0,99; P= 0,044).
Sammanfattning av studie 227
Straetemans, M., Palmu, A., Auranen, K., Zielhuis, G.A. & Kilpi, T. (2003). The effect of a pneumococcal conjugate vaccine on the risk of otitis media with effusion at 7 and 24 months of age. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 67, 1235-1242.
Syfte
Syftet med denna studie var att fastställa effekten av det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet på mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan hos barn vid 7 och 24 månaders ålder.
Studiedesign
Data från en tidigare finska studie användes vid analysen.16 Studien var en randomiserad, dubbelblind, prospektiv, kohortstudie som genomfördes mellan december 1995 och mars 1999 i Finland. Studien utfördes enligt
Helsingforsdeklarationen. Barnen randomiserades vid två månaders ålder, till att antingen få pneumokockvaccinet (PncCRM vaccinet) eller hepatit B vaccin (kontrollgruppen). Vaccinet administrerades vid 2, 4, 6 och 12 månaders ålder. Inklusionskriterier för deltagande var att minst en av föräldrarna skulle tala flytande finska, att familjen bodde i studieområdet och att barnet besökt sin hälsocentral före 13 veckors ålder och då bedömdes vara fullt frisk. Exklusionskriterier var känd eller misstänkt immundefekt, överkänslighet mot vaccinet i studien, tidigare invasiv pneumokocksjukdom, kontraindikationer med barnvaccinationsprogrammet, tidigare vaccination med pneumokockvaccin eller hepatit B vaccin eller andra medicinska tillstånd som kan ha negativ effekt på barnets hälsa. Vid inskrivningen fick föräldrarna skriftligen ge sitt godkännande till att barnen fick deltaga i studien.
Barnen följdes mellan 2 till 24 månaders ålder på speciella studiemottagningar. Under denna tid hade de åtta inplanerade besök då vaccinationer, laboratorieprover och intervjuer med föräldrarna om barnens hälsa, riskfaktorer för
mellanöreinflammation och daghemsvistelse genomfördes. En fullständig
öronundersökning gjordes också vid 7 och 24 månadersbesöken. Då granskades yttre hörselgången och trumhinnan samt trumhinnans rörlighet. I studien användes bara data från dessa två besök på grund av att mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan ofta förekommer obemärkt. Barnen kan ha det utan att symtom visar sig och därför i vissa fall endast upptäckas vid en fullständig öronundersökning. Då bedömningen mellan akut mellanöreinflammation och mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan kan vara svår att göra, togs det beslut om att i studien använda en bredare benämning på sjukdom i mellanörat. Hänsyn togs även till att förekomst av dräneringsrör i trumhinnan kan påverka effektmåttet
mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan. Därför blev det primära effektmåttet för analysen förekomst av någon mellanöreinflammation, som kan inbegripa både akut mellanöreinflammation och mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan, samt förekomst av dräneringsrör i trumhinnan. Sekundärt effektmått blev mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan utan tecken på akut infektion som kunnat bestämmas utifrån den fullständiga
öronundersökningen och utfrågningen av symtom. Vidare beaktades riskfaktorer som skulle kunna påverka effektmåttens uppkomst så som havandeskapslängd vid födsel, födelsevikt, förekomst av syskon och om barnen vid 7 och 24 månaders ålder
vistades på daghem. Studien utfördes enligt ”intention to treat”.
Resultat
1662 barn randomiserades vid inskrivningen, 831 fick PncCRM vaccinet och 831 fick kontrollvaccinet hepatit B. Vid 24 månaderbesöket fanns det 801 barn kvar i vardera gruppen. Det vill säga 30 barn från varje grupp hade hoppat av och de
vanligaste orsakerna till detta var att de flyttat från studieområdet eller att föräldrarna dragit tillbaka sitt medgivande till deltagande i studien. De två kohorterna skiljde sig inte med avseende på riskfaktorerna. Även antalet barn med inopererade rör i minst ett öra var jämförbara mellan kohorterna. Vid 7 månaders ålder hade mindre än 1 %
av barnen rör inopererade medan 17 % i båda kohorterna hade det vid 24 månaders ålder. Studien som helhet visar inte att prevalensen för de två effektmåtten som inbegriper mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan skulle påverkas av pneumokockvaccinet. Prevalensen var dock högre vid 7 månaders ålder av
”mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan” än vid 24 månaders ålder både i PncCRM-gruppen och i kontrollgruppen. Motsatsen sågs för ”någon
mellanöreinflammation samt förekomst av dräneringsrör i trumhinnan” där
prevalensen var betydligt högre vid 24 månaders ålder i båda grupperna. Risken att drabbas av mellanöreinflammation tenderade att vara lägre i
pneumokockvaccingruppen jämfört med kontrollgruppen, men skillnaden var inte statistiskt signifikant.
Hos barn utan äldre syskon var PncCRM vaccinet effektivt mot
mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan (OR 0.58, 95 % KI: 0,38 - 0,91; P= 0,01). De barn som vistades på daghem vid 24 månaders ålder och inte hade äldre syskon verkade ha störst effekt av studievaccinet (OR 0.43, 95 % KI: 0,22-0,86; P= 0,02 för interaktionen mellan vaccinet och syskon samt P= 0,07 för
interaktionen mellan vaccinet och daghemsvistelse).
Sammanfattning av studie 328
Fireman, B., Black, S.B., Shinefield, H.R., Lee, J., Lewis, E. & Ray, P. (2003). Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatric Infectious Disease Journal 22, 10-16.
Syfte
Syftet med denna studie var att undersöka det heptavalenta konjugerade
pneumokockvaccinets inverkan på mellanöreinflammation. Dessutom undersöktes om vaccinets effekt varierar mellan kön, etnisk tillhörighet, årstid och om dess effekt avtar efter 24 månader.
Studiedesign
Detta var en dubbelblind, randomiserad studie som genomfördes mellan oktober 1995 till och med augusti 1998 på 21 Kaiser Permanente kliniker i norra Kalifornien. Uppföljningen fortgick fram till 20 april, 1999 eller då barn lämnade Kaiser. Barnen fick de allmänna vaccinationerna vid 2, 4, 6 och 12-15 månaders ålder. Samtidigt fick vissa det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet (PCV) eller det meningokock C konjugerade vaccinet (kontrollgruppen). Direkt efter
randomiseringen började uppföljningen enligt ”intention to treat”. I studien inkluderades alla besök med diagnoserna mellanöreinflammation, akut
mellanöreinflammation, vätska i mellanörat och mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan. För bedömning om PCV vaccinets effekt på olika grupper så som kön, etnisk tillhörighet och årstid hämtades data från analys ”per protocol”, som började 14 dagar efter tredje dosen. Man studerade också om vaccinets effekt avtog efter 24 månader. Den 20 april 1999 avmaskerades studien och kontrollgruppen erbjöds PCV vaccinet.
Resultat
Totalt randomiserades 37 868 barn av dessa fullföljde 89 % i båda grupperna tre doser samt uppföljning i 14 dagar. Andelen som fullföljde enligt protokollet fram till april 1999 var 64 % i båda grupperna. Orsaker till avbrott var att de missade andra eller tredje dosen, fick någon av doserna för tidigt eller för sent eller på annat sätt bröt studieprotokollet. Ingen signifikant skillnad noterades mellan PCV-gruppen och kontrollgruppen med avseende på följsamhet enligt studieprotokollet, ålder och avhopp. Nollhypotesen att PCV vaccinet är overksamt vid mellanöreinflammation förkastades då ”intention to treat” analysen gav ett
P< 0,0001. Absoluta incidensen för antalet mellanöreinflammationer var 1,69 besök per barnår i PCV-gruppen och 1,81 besök per barnår i kontrollgruppen. Således reducerade PCV vaccinet antalet mellanöreinflammationer med 7 % (95 % KI: 4,7 - 9,1) under uppföljningstiden med start vid första dosen.
Episoder med mellanöreinflammation minskade med 5,8 % i PCV-gruppen (95 % KI: 3,7 - 7,9 %) utifrån alla randomiserade. Hos de barn som fullföljde de första tre doserna enligt protokollet minskade antalet episoder med 6,6 % (95 % KI: 4,3 - 8,8
%). Analysen visade att incidensen var högre hos pojkar i de flesta åldrarna. Incidensen för mellanöreinflammation hade en markant topp hos både pojkar och flickor vid tio månaders ålder, men minskade med 50 % hos båda könen mellan tolv till trettio månaders ålder. Kaukasiska barn hade betydligt fler
mellanöreinflammationer per år (2,11 i PCV-gruppen och 2,29 i kontrollgruppen) jämfört med icke-kaukasiska barn. Minst antal mellanöreinflammationer per år hade asiatiska barn (1,28 i PCV-gruppen och 1,40 i kontrollgruppen). Under
influensasäsongen ökade mellanöreinflammationerna med 50 %. Med stigande ålder verkade PCV-vaccinets effekt avta.
Sammanfattning av studie 416
Eskola, J., Kilpi, T., Palmu, A., Jokinen, J., Haapakoski, J., Herva, E., Takala, A., Käyhty, H., Karma, P., Kohberger, R., Siber, G. & Mäkelä, P.H. (2001). Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. New England Journal of Medicine 344, 403-409.
Syfte
Syftet med denna studie var att studera den förebyggande effekten av det
heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet mot odlingsbekräftade pneumokock- serotyper vid akut mellanöreinflammation hos barn.
Studiedesign
Detta var en dubbelblind, randomiserad, prospektiv, kohortstudie som genomfördes mellan december 1995 och mars 1999 i Finland. Studien utfördes enligt
Helsingforsdeklarationen. Föräldrar informerades om studien på
mödravårdscentralen eller vid det första besöket med barnet på barnavårdscentralen. Intresserade föräldrar fick ge sitt skriftliga medgivande efter mer detaljerad
information om studien för att godkänna barnets medverkan. Barnen fick vaccinationerna vid 2, 4, 6 och 12 månaders ålder samtidigt som de allmänna
som enligt ”intention to treat” analysen började vid administreringen av första dosen och fortgick fram till sista besöket vid 24 månaders ålder. Studiens primära
effektmått var antalet episoder av akut mellanöreinflammation orsakad av serotyper som ingår i studievaccinet. Akut mellanöreinflammation diagnostiserades kliniskt med hjälp av förbestämda kriterier utifrån fynden vid inspektion av trumhinnan och symtom eller tecken på en akut infektion. Den bakteriologiska diagnosen baserades
på odling på vätska från mellanörat.
Resultat
Totalt randomiserades 1662 spädbarn. Utav dessa fick 831 det heptavalenta
polysackarid CRM 197 konjugerade pneumokockvaccinet och 831 fick ett hepatit B vaccin och utgjorde kontrollgruppen. 786 barn (94,6 %) som fick pneumokock- vaccinet och 794 barn (95,5 %) i kontrollgruppen fullföljde uppföljningen enligt studieprotokollet. De två grupperna var likvärdigt fördelade med avseende på kön,
havandeskapslängd, amningstid och ålder vid daghemsvistelse.
Biverkningar så som lokala hudreaktioner noterades i högre utsträckning hos de som vaccinerats med pneumokock-CRM 197 konjugerade vaccinet jämfört med
kontrollgruppen. Flest hudreaktioner sågs vid samtidig vaccineringen med kombinationsvaccinet. Feber högre än 39°C efter de tre första doserna var mer vanligt i pneumokockgruppen, men endast efter tredje dosen var skillnaden statistiskt signifikant (2,0 procent mot 0,5 procent, P= 0,01). Inom sju dagar efter vaccination inträffade tio allvarliga och oväntade händelser som studieläkaren ansåg kunde vara relaterade till pneumokockvaccinet eftersom sex av dessa inträffade i den gruppen.
Uppföljningsperioden ”per protocol” var mellan 6,5 till 24 månaders ålder och under denna tid inträffade 2596 episoder med akut mellanöreinflammation. Absoluta incidensen för akut mellanöreinflammation var 1,16 episoder per personår i
pneumokockgruppen och 1,24 episoder per personår i kontrollgruppen. Således minskade akuta mellanöreinflammationsepisoder oberoende av orsak med 6 % (95 % KI: -4 - 16 %), medan episoder orsakade av odlingsbestämda
pneumokockgruppen och 414 i kontrollgruppen. De episoder av akut
mellanöreinflammation som orsakades av vaccinets ingående serotyper reducerades med 57 % (95 % KI: 44 - 67 %), 107 episoder i pneumokockgruppen och 250 i kontrollgruppen. Vid analys av episoder orsakade av alla andra serotyper ökade de med 33 % (95 % KI: -1 - 80), 125 episoder i pneumokockgruppen och 95 i
kontrollgruppen.
Sammanfattning av studie 57
Black, S., Shinefield, H., Fireman, B., Lewis, E., Ray, P., Hansen, J.R., Elvin, L., Ensor, K.M., Hackell, J., Siber, G., Malinoski, F., Madore, D., Chang, I., Kohberger, R., Watson, W., Austrian, R., Edwards, K. & The Northern California Kaiser
Permanente Vaccine Study Group. (2000). Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatric Infectious Disease Journal 19, 187-195.
Syfte
Studiens syfte var att värdera det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet med avseende på dess effektivitet, säkerhet och immunisering vid invasiv sjukdom och effektiviteten vid mellanöreinflammation hos barn.
Studiedesign
Detta var en dubbelblind, randomiserad, kohort studie som genomfördes på 23 Kaiser Permanente kliniker i norra Kalifornien mellan oktober 1995 och april 1999. Friska barn randomiserades efter att deras föräldrar givit sitt medgivande skriftligt. Barnen fick antingen heptavalent CRM197 konjugerat pneumokock vaccin eller
meningokock typ C CRM197 konjugerat vaccin (kontrollgruppen), samtidigt med de
allmänna barnvaccinationerna vid 2, 4, 6 och 12-15 månaders ålder.
Exklusionskriterier var tidigare pneumokock- eller meningokocksjukdom, känd immundefekt, sickelcell sjukdom eller allvarlig kronisk sjukdom. Interimsanalys var planerad då en statistisk signifikant skillnad uppstod mellan grupperna. Det primära
pneumokockvaccinet på invasiv sjukdom (hjärnhinneinflammation och
blodförgiftning) som var orsakad av vaccinets ingående serotyper. Det sekundära effektmåttet var bedömning av vaccinets effekt på episoder av
mellanöreinflammation. Uppgifter om episoder med akut mellanöreinflammation införskaffades från dataregister där diagnostiserade episoder från akutläkare och barnläkare i området fanns. Inträffade en episod på nytt inom 21 dagar efter tidigare episod räknades den som uppföljningsbesök. Ny episod avsågs om den inträffade mellan 21-42 dagar och läkarbesöket var bokat mindre än tre dagar i förväg eller om en episod inträffade efter 42 dagar. Ytterligare tillstånd av mellanöreinflammation som undersöktes var ofta återkommande episoder, insättning av rör i trumhinnan och spontant spruckna trumhinnor med rinnande vätska som innehöll vaccinspecifika serotyper. Minst tre episoder inom sex månader eller minst fyra inom ett år klassades som ofta återkommande mellanöreinflammation. Bedömning av vaccinets säkerhet gjordes 48 h, 72 h och 14 dagar efter varje vaccinationsdos då information om lokala och systematiska reaktioner observerades och samlades in genom telefonintervjuer. Före första och en månad efter tredje vaccinationsdosen togs blodprover.
Resultat
Det var 37 868 barn som randomiserades och 18 927 av dessa fick en eller flera doser av det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet och 18 941 fick en eller flera doser av det meningokock typ C konjugerade vaccinet som fungerade som kontroll i studien. I augusti 1998 inträffade den förplanerade interimanalysen och studien avbröts. 17 fall av invasiv sjukdom inträffade hos färdigvaccinerade barn och fem fall hos delvis vaccinerade barn, alla dessa barn återfanns i kontrollgruppen. Den invasiva sjukdomen var orsakad av serotyper som ingick i studievaccinet.
Blindningen fortskred i uppföljningen och ”per protocol” av de vaccinerade i de två grupperna fram till april 1999. Senare erbjöds kontrollgruppen det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet. Svullnad, feber och hudrodnad förekom mer, men inte signifikant oftare hos de barn som fått det heptavalenta konjugerade
pneumokockvaccinet. ”Intention to treat” analysen för pneumokockvaccinets effekt på invasiv sjukdom orsakad av vaccinets ingående serotyper visade en effekt på 93,9 % (95 % KI: 79,6 - 98,5; P< 0,001). Analyserna visade ”per protocol” att effekten av
vaccinet vid uppföljningsbesök för mellanöreinflammation var 8,9 % (95 % KI: 5,8 % - 11,8 %), för episoder med mellanöreinflammation 7,0 % (95 % KI: 4,1 % - 9,7 %), för ofta återkommande mellanöreinflammationer 9,3 % (95 % KI: 3,0 % - 15,1 %) och för insättning av rör i trumhinnan 20,1 % (95 % KI: 1,5 % - 35,2 %) med ett P< 0,04 för samtliga jämförelser.
DISKUSSION
Benämningen öroninflammation har i denna litteraturstudies syfte använts som ett samlingsbegrepp för tillstånden akut mellanöreinflammation (acute otitis media),16,24 mellanöreinflammation (otitis media, otitis),28 mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan (otitis media with effusion),27 återkommande
mellanöreinflammation (recurrent otitis media)26 och täta mellanöreinflammationer
(frequent otitis media).7 Vid sökning i PubMed användes sökordet otitis media vilket resulterade i artiklar som tog upp ovan nämnda tillstånd av mellanöreinflammation. Olika resultat av sökningen i PubMed uppkom också beroende på om sökordet var 7-valent eller hepta7-valent, den sökning som gav flest träffar var den sistnämnda och var den som slutligen användes.
Alla de granskade studierna7,16,26,27,28 hade som syfte att bedöma det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinets effekt vid vaccinering av barn under två år. Studierna tittade på vaccinets effekt på flera olika tillstånd såsom
luftvägsinfektioner,26 mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan,27 mellanöreinflammation,28 återkommande mellanöreinflammation26 och akut mellanöreinflammation16,26 samt vaccinets säkerhet och immunisering.7 Studierna visade sammantaget att vaccinet har en måttlig effekt på 6-7 % vid
öroninflammation,7,16,26,27,28 men då väldigt många barn årligen drabbas av öroninflammation ger även en måttlig effekt en positiv hälsoeffekt.5
Det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinets effekt bedömdes i fyra av studierna7,16,27,28 utifrån ett vaccinationsprogram med fyra doser medan första
studiens26 vaccinationsprogram innehöll tre doser. För att underlätta administreringen
borde det vara en fördel att utföra vaccineringen samtidigt med det allmänna vaccinationsprogrammet. Studie ett26 visar att tredosprogrammet efter andra och tredje dosen uppvisar likvärdiga koncentrationer antikroppar av de i vaccinet ingående serotyperna som man finner i fyrdosprogrammet efter tredje och fjärde dosen. Barnen kommer dock att utsättas för ett extra nålstick vid varje besök på grund av att det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet inte får blandas med
något annat vaccin.12 Vidare kommer det att leda till att vårdpersonalen måste informera om ytterligare ett vaccin samt att det blir mer dokumentation. Det är väsentligt att informationen om vaccineringen blir bra för att den ska accepteras och kunna genomföras på planerat sätt. Införande av heptavalent konjugerande
pneumokockvaccin i det allmänna barnvaccinationsprogrammet kommer att nästan fördubbla kostnaden per barn då det nya vaccinet är mycket dyrt.29 Införande av ett tredosprogram istället för ett fyrdosprogram skulle således medföra mindre kostnad för samhället. Tredosprogrammet skulle även passa väl in i dagens allmänna
barnvaccinationsprogram i Sverige.26 En studie30 har tittat på och försökt bestämma om användningen av det heptavalenta vaccinet på friska spädbarn ger någon
kostnadsbesparing på sjukvård under barnens första 36 månader i livet. Studien visade att vaccinet reducerade sjukvårdskostnaden under de 36 månaderna, men det ansågs vara svårt att uppskatta den totala storleken av besparingen varför vidare undersökning rekommenderades. Studien påtalade dock att det nuvarande priset på vaccinet var orimligt högt. En fördel om pneumokockvaccin införs är att
förskrivningen av antibiotika troligen kommer att minska, vilket inte bara leder till mindre utgifter utan också minskar förekomsten av penicillinresistenta
pneumokocker.
I studie två27 studerades betydelsen av äldre syskon och dess inverkan på vaccinets
effekt. Barn med äldre syskon utsätts i större utsträckning för exponering av
pneumokocker tidigt i livet innan vaccinet har uppnått skyddande effekt vilket barn utan äldre syskon råkar ut för i mindre omfattning. Studien visade att de barn som hade störst effekt av vaccinet var de som vid 24 månaders ålder var på daghem och inte hade äldre syskon.
Biverkningsrapportering saknades i tre studier26,27,28 men finns med i studie fyra16 och fem.7 De biverkningar som togs upp såsom lokala hudreaktioner och feber var inte allvarligare eller mer förekommande än för de redan ingående vaccinerna i det allmänna barnvaccinationsprogrammet. Biverkningarna rapporterades in via
tillförlitlig information. Det är lätt att glömma bort biverkningar om de inte skrivs ner direkt.
Det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet har uppvisat hög effekt på invasiv pneumokocksjukdom22,7 och detta är vaccinets huvudsyfte.5 Förekomsten av invasiv pneumokocksjukdom är dock lägre i Sverige än i många andra länder och kanske spelar den högre amningsfrekvensen i Sverige här en viktig roll.29 Vidare har det visat sig att vaccinet har god effekt på pneumoni samt måttlig effekt på
mellanöreinflammation. Trots detta kan vaccinet få en betydande effekt vid
öroninflammation med tanke på det stora antalet barn som årligen drabbas av denna infektion. Ytterligare sågs att förekomsten av penicillinresistenta stammar som ingick i vaccinet minskade.4 Det totala antalet rapporterade fall av invasiva
pneumokockinfektioner ökade i Sverige 2007 jämfört med 2006 men procentandelen barn under 5 år med invasiv pneumokockinfektion har blivit lägre.2 Frågan är om införandet av PCV-7 vaccinet i det allmänna barnvaccinationsprogrammet i
Stockholms län till alla barn födda efter 1 juli, 2007 bidragit till denna sänkning eller om det bara är en tillfällighet.
Studie fyra16 sponsrades av två läkemedelsföretag, det ena företaget sponsrade studievaccinet medan det andra kontrollvaccinet. Två av författarna till samma studie16 har arbetat som konsulter på läkemedelsföretaget som sponsrade
studievaccinet. Det är mindre sannolikt att sponsringen påverkat resultatet då även de andra osponsrade studierna uppvisade liknande resultat för studievaccinet. Studie två27 och fyra16 har båda använt sig av data från den Finska vaccinationsprövningen på mellanöreinflammation. Även studie tre28 och fem7 har samma utgångsmaterial från Kaiser Permanente studien i Kalifornien. Detta gör att denna litteraturstudie är gjord på material från tre populationer.
Det är viktigt att kontrollera och följa vilka serotyper som orsakar sjukdom i Sverige då serotypernas förekomst förändras över tid samt att förekomsten varierar mellan länder och kontinenter men även inom ett land.5 I dag sker ingen rutinmässig
1998 och 2001 i Sverige visar att det heptavalenta vaccinet har en täckning på 74 procent hos barn yngre än två år och en annan studie från sydvästra Sverige under samma tid uppvisade en 46 procentig täckning för vaccinet.4 Vaccinet har visat sig ha effekt mot de i vaccinet ingående serotyperna och ovisshet råder om andra serotyper skulle kunna ge upphov till sjukdom i framtiden.
Vid bedömning av studiernas kvalitet har en granskningsmall använts (Jadad31). Fyra studier var dubbelblinda7,16,27,28 men den första studien26 var enkelblind. Den första studien hade inte något kontrollvaccin utan barn som avstod studievaccinet fick bli kontrollgruppen.26 I övriga studier7,16,27,28 som var dubbelblinda var
kontrollvaccinerna ett hepatit B vaccin16,27 eller meningokock C konjugerat
vaccin.7,28 För att kunna genomföra dubbelblinda undersökningar på ett etiskt riktigt sätt bör även de som kommer att bli kontrollgruppen erhålla ett vaccin som har positiv effekt på hälsan. De granskade studierna har innehållit mycket data som ibland har varit svår att förstå samt att i vissa studier har flera olika effektvariabler beaktats. I studie fem7 redovisas data från ”per protocol” analysen i den löpande texten men studien redovisar både ”intention to treat” och ”per protocol” data i tabellform. Detta kan jag tycka är vilseledande eftersom de värden som visar bäst effekt lyfts fram mer i den löpande texten. Men samtidigt så är det i analysen som följer ”per protocol” där den verkliga effekten visar sig med tanke på att där har behandlingen genomförts på det avsedda sättet. De bättre resultaten i ”per protocol” analysen visar på värdet av att genomföra behandlingen som den är tänkt att vara. Det är dock viktigt att både analysen för ”intension to treat” och ”per protocol” redovisas för att läsaren skall kunna se att missgynnande resultat inte undanhållits. I studie 227 redovisas resultaten från det sekundära effektmåttet mer ingående än för det primära effektmåttet. Detta kan eventuellt bero på att det primära effektmåttet inbegrep förekomst av såväl akut mellanöreinflammation, mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan och förekomst av rör i trumhinnan. Det sekundära effektmåttet var mer specifikt och inbegrep mellanöreinflammation med vätska bakom trumhinnan utan tecken på akut infektion. I alla studier7,16,26,27,28 var grupperna som erhöll studievaccinet och kontrollgruppen likvärdigt sammansatta, vilket är en styrka.
SLUTSATS
Det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet visade sig ha en måttlig effekt på förekomst av öroninflammation i de studerade artiklarna. Trots detta kan vaccinet få en skyddande effekt mot öroninflammation med tanke på det stora antalet barn som årligen drabbas av denna infektion. Det är möjligt att vaccinets serotyper inte helt överensstämmer med de svenska förhållandena varför bättre karakterisering borde göras av de serotyper som orsakar pneumokocksjukdom i Sverige. Kliniska
prövningar av andra konjugerade pneumokockvacciner som innehåller fler serotyper är snart slutförda. De nya konjugerade pneumokockvaccinerna är 10-valenta eller 13-valenta och kanske kommer dessa att ha bättre preventiv effekt på öroninflammation i Sverige.
REFERENSER
1. http://www.socialstyrelsen.se/NR/rdonlyres/003B5D1E-013A-4C5F-A7F8-2D98B9147989/9595/20081321.pdf (2008-01-27). 2. http://www.smittskyddsinstitutet.se/statistik/pneumokockinfektion-invasiv/ (2008-02-05).3. Bauman,W. R. (2004). Microbiology. Pearson Education Inc. San Fransisco.
4. Eriksson, M., Bennet, R., Fuhrmann, D., Giske, C.G. & Rylander, M. (2007). Invasiv pneumokockinfektion kan ge meningit hos barn. Osäkert om USA-vaccin skyddar tillräckligt många. Läkartidningen 104, 1906-1910.
5. WHO. (2007). Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization – WHO position paper. Weekly Epidemiological record 82, 93-104.
6. Iwarson, S. & Norrby, R. (2004). Infektionsmedicin. Säve förlag. Uppsala.
7. Black, S., Shinefield, H., Fireman, B., Lewis, E., Ray, P., Hansen, J.R., Elvin, L., Ensor, K.M., Hackell, J., Siber, G., Malinoski, F., Madore, D., Chang, I., Kohberger, R., Watson, W., Austrian, R., Edwards, K. & The Northern California Kaiser
Permanente Vaccine Study Center Group. (2000). Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatric Infectious Disease Journal 19, 187-195.
8. Lundh, B. & Malmquist, J. (2008). Medicinska ord. Studentlitteratur. Ungern
9. Ericson, E & Ericson, T. (2002). Klinisk mikrobiologi, tredje upplagan. Liber. Falköping.
10. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/MonographyPage____184.aspx (2008-01- 15).
11. Kaijser, B. (1999). Vaccinationer i Sverige och övriga Norden, andra upplagan. Studentlitteratur. Lund.
12. www.fass.se (2008-01-22).
13. Läkemedelsboken 2007/2008. Apoteket 2007.
14. www.smittskyddsinstitutet.se/amnesomraden/vaccinationer/refvac/ (2008-02-05).
15. Langius -Eklöf, A., Hedberg, E. & Åhnblad, P. (2001). Vård vid öron-, näs- och halssjukdomar. Studentlitteratur. Lund.
16. Eskola, J., Kilpi, T., Palmu, A., Jokinen, J., Haapakoski, J., Herva, E., Takala, A., Käyhty, H., Karma, P., Kohberger, R., Siber, G. & Mäkelä, P.H. (2001). Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. New England Journal of Medicine 344, 403-409.
17. www.oron.mas.lu.se/utbildning/infektioner.html (2008-02-25).
18. Lindskog, B. I. (2004) Medicinsk terminologi. Nordiska bokhandelns förlag och Nordstedts akademiska förlag. Stockholm.
19. www.karitoverud.com (2008-03-10).
20. www.sjukvardsradgivningen.se (2008-02-25).
22. Whitney, C.G., Pilishvili, T., Farley, M.M., Schaffner, W., Craig, A.S., Lynfield, R., Nyquist, A-C., Gershman, K.A., Vazquez, M., Bennett, N.M., Reingold, A., Thomas, A., Glode, M.P., Zell, E.R., Jorgensen, J.H., Beall, B. & Schuchat, A. (2006). Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasiv pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet 368, 1495-1502.
23. www.eurosurveillance.org/ew/2006/061207.asp#3 (2008-01-23).
24. www.lakemedelsvarlden.se/zino.aspx?articleID=11052 (2008-02-12).
25. Ohlin, E. (2008). Socialstyrelsen föreslår pneumokockvaccin. Läkartidningen 105, 192.
26. Esposito, S., Lizioli, A., Lastrico, A., Begliatti, E., Rognoni, A., Tagliabue, C., Cesati, L., Carreri, V. & Principi, N. (2007). Impact on respiratory tract infections of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3, 5 and 11 months of age. Respiratory Research 8,12.
27. Straetemans, M., Palmu, A., Auranen, K., Zielhuis, G.A. & Kilpi, T. (2003). The effect of a pneumococcal conjugate vaccine on the risk of otitis media with effusion at 7 and 24 months of age. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 67, 1235-1242.
28. Fireman, B., Black, S.B., Shinefield, H.R., Lee, J., Lewis, E. & Ray, P. (2003). Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatric Infectious Disease Journal 22, 10-16.
29. Silfverdal, S.A. & Gothefors, L. (2006). Dags att vaccinera späda och små barn mot pneumokocker. Läkartidningen 103, 477-478.
30. Ray, G.T., Butler, J.C., Black, S.B., Shinefield, H.R., Fireman, B.H & Lieu, T.A. (2002). Observed costs and health care use of children in a randomized controlled trial of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatric infectious disease journal 21, 361-365.
31. Jadad, A. (2000). Randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. Studentlitteratur. Lund.
