Hur effektiv och säker är en behandling med hydroxiklorokin om den ges till vuxna sjukhuspatienter med covid - 19?

Handledare: Martin Burman, Examinator: Staffan Tavelin

Hur effektiv och säker är en

behandling med

hydroxiklorokin om den ges till

vuxna sjukhuspat

ienter med

covid

-

19

?

Sammanfattning

Inledning

I slutet av 2019 upptäcktes ett nytt coronavirus i staden Wuhan i Kina som fick namnet covid-19 (SARS-CoV-2). Sjukdomen klassades som en pandemi 11 mars 2020.Viruset sprids

huvudsakligen via droppsmitta men även till viss del via kontakt med ytor som är förorenade med dessa droppar. Ett läkemedel som testas för att bromsa smittspridningen av detta virus är antimalaria läkemedlet hydroxiklorokin då det enligt vissa studier har visat sig utöva en viss antiviral effekt.

Syfte

Det huvudsakliga syftet med denna litteraturstudie är att undersöka huruvida hydroxiklorokin är en effektiv och säker vid behandling av vuxna sjukhusinlagda patienter med Covid-19. Metod

Databaserna Google Scholar och PubMed användes under perioden januari-mars 2021 för att hitta vetenskapliga originalartiklar. I PubMed användes filtret ”randomized controlled trial” och de MeSH-termer som användes var ”Hydroxychloroquine”, ”COVID-19” och

”hospitalized. I Google Scholar användes orden “Hydroxychloroquine,”COVID-19” och “hospitalized” som fritextsökning. I båda databaserna användes meningen “Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Hospitalized Patients With COVID-19” för att få fram fler träffar.

Resultat

Tre av nio studier indikerade att hydroxiklorokin kan vara en effektiv behandling mot COVID-19, eftersom en större chans för överlevnad noterades samt att negativt COVID-19 test uppnåddes snabbare i hydroxiklorokin-gruppen jämfört med kontrollgruppen i dessa studier. Även mindre behov av intensivvård och kortare vistelsetid på sjukhuset observerades. I resterande 6 studier sågs ingen större antiviral effekt vid användning av hydroxiklorokin mot SARS-CoV-2. I 2 av 9 studier dog fler personer i hydroxiklorokin gruppen än i

kontrollgruppen. Biverkningar var generellt sätt inte vanligare vid användning av hydroxiklorokin men i en studie uppstod fler fall av akut njursvikt, en annan studie

rapporterade in fler fall av biverkningar över lag och i en tredje studie rapporterades ett fall av torsades de pointes i hydroxiklorokin-gruppen.

Diskussion

Eftersom det i majoriteten av studierna inte kunde påvisas att hydroxiklorokin är en effektiv behandling av vuxna sjukhusinlagda patienter med COVID-19 är det mycket tveksamt att detta läkemedel skulle vara en effektiv behandling. Merparten av studierna visade att läkemedlet är säkert att använda med avseende på dess biverkningsprofil.

Slutsats

Ytterligare forskning krävs för att säkerställa om hydroxiklorokins eventuella antivirala effekt. Till exempel bör fler prövningar göras på andra populationer men även för att

undersöka hur långtidsanvändning av läkemedlet påverkar kroppen med fokus på exempelvis långvariga biverkningar.

Nyckelord: COVID-19, Hydroxiklorokin, sjukhuspatienter.

Förkortningar

COVID19-Coronavirus Disease 2019

SoC- Standard Of Care

SARS-CoV-2-Svår Akut Respiratorisk Sjukdom, Coronavirus 2

ORCHID- Outcomes Related to COVID-19 treated with Hydroxychloroquine among Inpatients with symptomatic Disease

ECMO- Extracorporeal Membrane Oxygenation

HFNC - High-Flow Nasal Cannula

BMI-Body Mass Index

ITT- Intention-To-Treat

mITT- Modified -Intention-To-Treat

HCQ- Hydroxychloroquine

rRT-PCR- Real-Time Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction

RCT- Randomized Controlled Trial

LPV/r- Lopinavir/Ritonavir

AZM- Azhitromycin

ICU- Intensive Care Unit

Innehållsförteckning

Introduktion ... 1

Hydroxiklorokin som postexponeringsprofylax för covid-19... 2

Hydroxiklorokin som förebyggande behandling mot Covid-19-infektion ... 2

Hydoxiklorokin i kombination med Azitromycin mot covid-19 ... 3

Syfte ... 4

Metod ... 5

Resultat ... 7

Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days inHospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial ... 7

Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 ... 9

Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19 ... 10

Hydroxychloroquine vs. Azithromycin for Hospitalized Patients with COVID-19 (HAHPS): Results of a Randomized, Active Comparator Trial ... 13

Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial ... 14

A multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine and a retrospective study in adult patients with mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) ... 15

A pragmatic randomized controlled trial reports lack of efficacy of hydroxychloroquine on coronavirus disease 2019 viral kinetics ... 16

Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID- 19: a prospective open-label randomized controlled study ... 17

Safety and effectiveness of azithromycin in patients with COVID-19: An open-label randomised trial ... 18

Sammanställning av vetenskapliga studier ... 20

Diskussion ... 23 Metoddiskussion ... 23 Resultatdiskussion... 24 Konklusion ... 25 Tack ... 25 Referenser ... 26

Introduktion

I dagsläget består Coronavirusfamiljen av sju virus som orsakar sjukdom hos människa, fyra av dessa ger upphov till vanliga förkylningar. SARS-CoV-1 och MERS-CoV orsakar allvarlig luftvägsinfektion.

I slutet av 2019 i staden Wuhan i Kina upptäcktes ett nytt coronavirus som fick namnet covid-19 (SARS-CoV-2). Huvudsymtomen vid en covid-19-infektion är feber, hosta, snuva, nästäppa, nedsatt lukt- och smaksinne med mera. Äldre personer och personer med

underliggande sjukdomar såsom kardiovaskulära sjukdomar, diabetes, KOL och cancer kan drabbas hårdare. Den 11 mars 2020 klassades utbrottet av sjukdomen för första gången som en pandemi. (1)

Viruset sprids huvudsakligen via droppsmitta det vill säga små droppar som sprids till omgivningen när någon nyser, hostar, talar eller andas ut. Dessa droppar kan ta sig in i kroppen via ögon, mun och näsa samt vid inandning, på så sätt kan man bli smittad. Det sägs att viruset även kan spridas via kontakt med ytor som är förorenade med dessa droppar, men virusets sprids inte i lika stor utsträckning på detta vis. Inkubationstiden, (perioden från tillfället man blev smittad tills symtomen dyker upp) bedöms vara 2–14 dagar). Oftast sker insjuknandet cirka 5 dagar efter smittotillfället, detta kan dock variera från person till person. (2)

För att bromsa smittspridningen av Covid-19 har både icke-farmakologiska och

farmakologiska åtgärder prövats. De icke-farmakologiska åtgärderna som ansetts dämpa spridningen av detta virus är social distansering, handtvätt samt användning av

handdesinfektionsmedel som komplement till handtvätt. I vissa länder har även munskydd klassats som ett effektivt skydd. Forskare har sedan virusets upptäckt även försökt finna en farmakologisk behandling för att minimera spridningen.(3)

Eftersom inget nytt läkemedel mot sjukdomen hittills har hittats har fokus istället legat på att testa läkemedel som redan finns på marknaden för att lindra de symtom som uppstår i samband med sjukdomen. Ett läkemedel som har testats är hydroxiklorokin (HCQ). Detta läkemedel är idag godkänt för behandling av malaria och vissa autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit hos vuxna, juvenil idiopatisk artrit hos barn, lupus erythematosus hos vuxna och barn, och viss form av ljuseksem hos vuxna. De vanligaste biverkningarna vid behandling med hydroxiklorokin är gastrointestinala-, och hudbiverkningar. Biverkningar av mer allvarlig karaktär (som kan uppstå vid användning av hydroxiklorokin i höga doser eller vid kombinationsanvändning med andra läkemedel) är förlängd QTc-intervall hos vissa patienter vilket kan medföra en ökad risk för hjärtarytmi, ibland med dödlig utgång. Därför bör personer med ökad risk för hjärtarytmi undvika dessa typer av läkemedel. Även

biverkningar såsom sömnbesvär, psykos och självmordstankar har rapporterats. HCQ kan även orsaka leverbiverkningar, kramper och sänkt blodsockernivå. (4)

HCQ sägs även ha en viss antiviral effekt som utövas framförallt genom cytokininhibition. Läkemedlet är en svag bas som kan påverka syrablåsor och hämma flera enzymer. Tack vare denna egenskap kan den inhibera virus från att invadera celler (om endocytosen är

pHmedierad). Den inhiberar även glycosyltransferaser, virala post-translationella modifieringar och replikation av enstaka virala familjer. Det sägs att hydroxiklorokins antiretrovirala effekt har orsakats via inhibition av viral glykosylering, vilket är den huvudsakliga antivirala mekanismen för detta läkemedel. (5)

Hydroxiklorokins verkningsmekanismer är ännu inte helt klarlagd men det som är känt idag är att den utövar sin huvudsakliga antivirala effekt på immunförsvaret via ackumulation i cellernas lysosomala strukturer (till exempel i lymfocyter, makrofager, fibroblaster och granulocyter) vilket medför en modifikation av cellernas inflammationssvar. Läkemedlet sägs även generera modulering av enzymaktivitet, (av fosfolipas, kolinestras, proteas, hydrolas med mera) hämning av prostaglandinsyntes, stabilisering av lysosomala membraner, hämning av fagocytfunktion och minskad antigenprocessning samt

presentation. Hydroxiklorokin hejdar även utvandring av neutrofiler och eosinofiler samt påvisar en hämmande effekt på flera pro-inflammatoriska cytokiner (som bland annat IL-1, IL-6 och IFN-𝛾) och fungerar även som antioxidant. (6)

I kliniska studier har HCQ påvisat potential vid bekämpning av covid-19. Även klorokin har testats som behandling mot covid-19 men snabbt upptäcktes det att hydroxiklorokin är ett bättre alternativ då den har en högre vattenlöslighet och lägre toxicitet, dessutom är sannolikheten för ökad tolerans till följd av långvarig användning lägre. Generellt sätt har hydroxiklorokin ansetts generera bättre behandlingsresultat än klorokin. Hydroxiklorokin bekämpar SARS-CoV-2 via olika verkningsmekanismer, dels genom att orsaka störningar i den endocytiska vägen, blockera sialinsyrareceptorer, begränsa pH-medierad

Sproteinklyvning vid ACE2-bindningsstället och förebygga cytokinstorm. (7)

Hittills har det gjorts en hel del forskning på huruvida HCQ är effektivt mot covid-19. Några av dessa studier är:

Hydroxiklorokin som postexponeringsprofylax för covid-19

I en randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad studie testades om HCQ har en förebyggande effekt mot covid-19.Vuxna med hög risk- (varit i kontakt med person som har bekräftad Covid-19 med ett avstånd på mindre än 6 ft eller mer än 10 minuter utan att bära varken munskydd eller ögonskydd) eller måttlig risk- ( munskydd men inget ögonskydd) exponering för någon med Covid-19 i deras hushåll eller arbetsmiljö tillhandahölls antingen hydroxiklorokin eller placebo (via mail) inom 4 dagar från det att anmälan av exponering har gjorts, dock måste anmälan ske innan några symtom börjat dyka upp. Förekomsten av en ny sjukdom som var kompatibel med covid-19 skiljde sig inte märkbart mellan deltagare som fick hydroxiklorokin (49 av 414 [11.8%]) och de som fick placebo (58 av 407 [14.3%]). Trots att deltagarna rapporterade fler biverkningar vid intag av hydroxiklorokin (40.1%) jämfört med de som intog placebo (16.8%),var det generellt inga skadliga effekter som rapporterades i någon av grupperna. (3)

Hydroxiklorokin som förebyggande behandling mot

Covid-19infektion

Flera länder har använt HCQ som profylax mot covid-19. Ett av dessa länder är Indien som rekommenderade hydroxiklorokin till högriskpopulation. I studie (8) nämns metoden som

använts i Indien. Asymtomatisk sjukvårdspersonal som arbetade med patienter som misstänktes vara coronasmittade eller asymtomatiska personer som har kommit i kontakt med coronasmittade personer inom samma hushåll rekommenderades att intaga

kemoprofylax med hydroxiklorokin. Den indiska befolkningen som tillhörde

högriskpopulationen ombads även att fortsätta följa de grundläggande restriktionerna för att bromsa smittspridningen av covid-19, till exempel genom att tvätta händer, hålla avstånd med mera. (8,9)

Hydoxiklorokin i kombination med Azitromycin mot covid-19

Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19 är en randomiserad kontrollerad, oblindad, tre-grupps, multicenterstudie som utförts på

sjukhusinlagda patienter med misstänkt eller bekräftad covid-19. Patienterna i studien ska antingen inte ha fått någon syrgasbehandling eller max ha fått 4 liter/min av

syrgasbehandling. Patienterna blev slumpmässigt tilldelade antingen standardvård,

standardvård + hydroxiklorokin med en dos på 400 mg 2 gånger/dag eller hydroxiklorokin med en dos på 400 mg 2 gånger/dag plus azitromycin antibiotikum med en dos på 500 mg/dag i en vecka (denna tilldelning skedde med ett förhållande på 1:1:1).

Totalt randomiserades 667 patienter varav 504 personer hade bekräftad covid-19 och inkluderades därmed i den modifierade intention-to-treat analysen. Studien påvisade att varken behandling med hydroxiklorokin som monoterapi eller i kombination med azitromycin var effektivare än behandling med standardvård.(10)

Syfte

Många studier har gjorts för att pröva hydroxiklorokins antivirala effekt mot covid-19. Läkemedlet har testats bland annat som förebyggande behandling, postexponeringsprofylax, samt i kombination med andra läkemedel till exempel azitromycin. Det huvudsakliga syftet med denna litteraturstudie är att undersöka huruvida hydroxiklorokin är en effektiv och säker vid behandling av vuxna sjukhusinlagda patienter med Covid-19.

Frågeställningen som kommer att behandlas i detta arbete är:

● Hur effektiv och säker är en behandling med hydroxiklorokin om den ges till vuxna sjukhuspatienter med covid-19.

Metod

Denna litteraturstudie har baserats på 9 originalartiklar. Databaserna som användes för att hitta dessa artiklar var PubMed och Google Scholar. Fokuset låg på att hitta originalstudier där effekten av hydroxiklorokin på sjukhusinlagda, vuxna patienter med en pågående COVID-19-infektion undersöktes. I början av litteratursökningen användes MESH-termer för att hitta aktuella studier i PubMed men denna sökning gav för få träffar. Istället användes fritextsökning. Nedan listas de sökord och begränsningar som gjordes (se tabell 1).

Tabell 1. Artikelsökning i databasen PubMed.

Datum Sökord Begränsningar Antal träffar Valda referenser 3/2-21 Hydroxychloroq uine AND COVID-19 AND Hospitalized Randomized Controlled Trial 13 10,11,12 22/2-21 Effect of Hydroxychloroq uine on Clinical Hospitalized Patients With COVID-19 Randomized Controlled Trial 25 15,16,17

COVID-19= Coronavirus Disease 2019

För att hitta fler artiklar inom detta ämne användes databasen Google Scholar. Nedan listas de sökord och begränsningar som gjordes (se tabell 2).

Tabell 2. Artikelsökning i databasen Google Scholar.

Datum Sökord Antal träffar Valda referenser

17/2 Hydroxychloroquine , covid- 19,hospitalized 21 900 13,14 23/2 Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Hospitalized Patients With COVID-19 26 500 18,19

COVID-19= Coronavirus Disease 2019

Studierna som inkluderades i detta arbete studerade effekten av hydroxiklorokin som

behandling mot COVID-19 på sjukhusinlagda vuxna patienter. Av de träffar som dök upp vid sökningen i respektive databas valdes endast studier som utfördes på vuxna sjukhuspatienter som behandlades för COVID-19, detta gjordes genom att abstract lästes. I Google Scholar dök det upp väldigt många sökträffar men de som var mest relevanta för denna

litteraturstudie dök främst upp på första och andra sidan av databasen. Endast studier där hydroxiklorokin var ett av behandlingsalternativen inkluderades i denna litteraturstudie. De studier som valdes bort i båda databaserna fokuserade på COVID-patienter som inte var inlagda på sjukhus. Vid sökningen dök det upp flera studier som undersökte andra behandlingar än hydroxiklorokin mot COVID-19. Dessa studier exkluderades från denna litteraturstudie. I början var det tänkt att endast studier som jämförde hydroxiklorokin med placebo mot COVID-19 skulle inkluderas, men då det var för få studier som jämförde dessa inkluderades även studier som jämförde hydroxiklorokin med andra behandlingar såsom azitromycin mot SARS-CoV-2. Även artiklar som studerade effekten av hydroxiklorokin som postexponeringsprofylax eller profylaxbehandling exkluderades då fokuset i detta arbete låg på patienter med en pågående SARS-CoV-2-infektion

Resultat

Avsikten för samtliga 9 studier var att hitta ett botemedel mot COVID-19 för att så snabbt som möjligt få stopp på den pågående pandemin.

Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial(11)

Denna multicenterstudiestudie var placebo-kontrollerad och randomiserad. Den

genomfördes på 34 sjukhus i USA. Patienter, behandlande kliniker, försökspersonal och resultatbedömare var alla blindade. Populationen som deltog i studien var vuxna (över 18 år) som hade varit inlagda på sjukhus i mer än 48 timmar. Patienterna som ingick i studien var inskrivna på sjukhuset under perioden 2 april, 2020 - 19 juni, 2020. Alla förutom två patienter hade en labratoriebekräftad SARS-CoV-2 infektion samt symtom på sjukdom i andningsvägarna i mer än 10 dagar innan randomisering. Patienternas ras och etnicitet togs hänsyn till eftersom effektiviteten av hydroxiklorokin kan variera med dessa faktorer.

De inskrivna patienterna blev slumpmässigt tilldelade antingen hydroxiklorokin eller placebo med en 1:1 fördelning. Inom 4 timmar efter randomiseringen administrerades den första dosen av försöksläkemedlet. Patienterna som blev tilldelade hydroxiklorokin fick 400 mg hydroxiklorokinsulfat i tablettform 2 gånger/dag de första 2 doserna och därefter 200 mg i tablettform 2 gånger/dag de efterföljande 8 doserna, det vill säga totalt 10 doser under 5 dagar. Patienter (7 st) i placebogruppen tilldelades en placebobehandling i samma

doseringsfrekvens. Patienter som blev utskrivna från sjukhuset innan den 5:te dagen fortsatte med behandlingen efter utskrivningen för att slutföra sin dos.

Tabell 3.Ordinalskala som användes för att mäta det primära utfallet (klinisk status 14 dagar efter bedömning av randomiseringen). Kategori 2-5 innefattade sjuhusinlagda patienter. Kategori 6 och 7 innefattade icke-sjukhusinlagda patienter.

Kategori 1: Död

Kategori 2: Sjukhusinlagda som behandlas med extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) eller invasiv mekanisk ventilation

Kategori 3: Sjukhusinlagda, som behandlas med

invasiv mekanisk ventilation eller nasal syrgasbehandling med högt flöde

Kategori 4: Sjukhusinlagda som

får extra syre utan positivt tryck eller högt flöde

Kategori 5: Sjukhusinlagda, utan extra syre

Kategori 6: Icke-sjukhusinlagd samt oförmögen att utföra normala aktiviteter

Kategori 7: Icke sjukhusinlagda patienter som är kapabla till att utföra normala aktiviteter.

Primärt resultat

Det fanns ingen signifikant skillnad i COVID-resultatskalan, 14 dagar efter randomiseringen mellan hydroxiklorokingruppen (median [IQR] poäng, 6 [4-7]) och placebogruppen (median [IQR] poäng, 6 [4-7]) (aOR, 1.02 [95% KI, 0.73-1.42). Det fanns heller ingen signifikant skillnad i det primära utfallet som mättes via känslighetsanalyser.

Tabell 4. Skillnad i primära utfallet mellan hydroxiklorokin- och placebogruppen utifrån patienternas egenskaper vid baslinjen (10). Ingen signifikant skillnad observerades mellan grupperna.

Ålder IS

Kön IS

Ras/etnicitet IS

Ursprunglig sjuklighets svårighetsgrad IS

Varaktigheten av symtomen IS

Patienter som kliniskt behandlas med oblindad remdesivir, azithromycin, och kortikosteroider

IS

SS=Signifikant Skillnad, IS=Ingen Signifikant Skillnad

Det fanns heller ingen signifikant skillnad i någon av de 12 sekundära utfallen mellan hydroxiklorokin- och placebogruppen). 28 dagar efter randomiseringen hade 25 (10.4%) av 241 patienter med bekräftad vital status i hydroxiklorokingruppen och 25 (10.6%) av 236 patienter med bekräftad vital status i placebogruppen dött (aOR, 1.07 [95% KI, 0.54-2.09]) . I en post hoc analys, noterades det faktum att det var vanligt med ihållande symtom på COVID-19 i både hydroxiklorokin- och placebogrupperna 14 dagar (34.7% vs 32.9%) och 28 dagar (28.5% vs 30.4%) efter randomisering.

Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 (12) Sjukhusinlagda patienter med kliniskt misstänkt eller labratoriebekräftad SARS-CoV-2 infektion deltog i denna studie. Ett krav var att patienterna inte fick ha en medicinsk historia som kan sätta de i betydande risk om de deltar i studien. I början av studien krävdes det att deltagarna skulle vara över 18 år men detta krav togs bort i maj 2020.

Från 25 mars till 5 juni 2020, genomgick 11,197 patienter randomisering; av dessa var det 7513 (67%) som inkluderades i studien.

Patienterna blev antingen tilldelade den vanliga vårdstandarden, den vanliga vårdstandarden plus hydroxiklorokin eller någon av de andra tillgängliga behandlingarna som utvärderades i studien (lopinavir/ritonavir, dexametason eller azitromycin).

Patienter i hydroxiklorokingruppen blev tilldelade hydroxiklorokinsulfat (i form av en 200mg tablett innehållande en 155-mg basekvivalent) i en laddningsdos på fyra tabletter

(totaldos, 800 mg) vid start samt 6 timmar efter det, som följdes av 2 tabletter (totaldos, 400 mg) som påbörjades 12 timmar efter initialdosen. Därefter skulle intag av läkemedlet ske var 12:te timme antingen under de 9 nästkommande dagarna eller fram tills att patienten skrivs ut från sjukhuset (det som inträffar först).

1430 patienter i hydroxiklorokingruppen (92%) fick åtminstone en dos.

Medianvaraktigheten av behandlingen var 6 dagar (interkvartilintervall, 3 till 10 dagar). Dessutom fick 12 patienter (0.4% )i den vanliga vårdstandardsgruppen hydroxiklorokin. Frekvensen för användningen av azithromycin eller ett eller annat makrolidläkemedel under uppföljningsperioden var likadan i hydroxklorokingruppen som i den vanliga vårdgruppen (18.6% vs. 20.3%), detsamma gällde användningen av dexametason (9.1% vs. 9.2%). Remdesivir administrerades till mindre än 0.1% av patienterna i varje grupp.

Primära utfallet:

Dödlighet inom 28 dagar efter randomisering; ytterligare analyser specificerades vid 6 månader.

Sekundära utfallet :

Tiden fram till utskrivning från sjukhuset och en sammansättning av inledningen av invasiv mekanisk ventilation och syrebildning av extrakorporealt membran eller död bland patienter som inte genomgick invasiv mekanisk ventilation vid randomiseringstillfället.

Patienter i hydroxiklorokingruppen hade en längre sjukhusvistelse i jämförelse med patienterna i vanliga vårdstandardsgruppen (median, 16 dagar vs. 13 dagar) och löpte en lägre sannolikhet till att lämna sjukhuset levande inom 28 dagar (59.6% vs. 62.9%; rate ratio, 0.90; 95% KI, 0.83 till 0.98). Bland de patienter som inte genomgick mekanisk ventilation vid baslinjen, hade de i hydroxiklorokingruppen en högre frekvens av invasiv mekanisk ventilation eller död (30.7% vs. 26.9%; risk ratio, 1.14; 95% KI, 1.03 till 1.27).

421 av 1561 patienter dog under dag 28 (27.0%) i hydroxiklorokingruppen och 790 av 3155 patienter (25.0%) i standardvårdgruppen (rate ratio, 1.09; 95% konfidensintervall [KI], 0.97 till 1.23; P=0.15). Liknande resultat observerades i alla sex förutbestämda undergrupper.

Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19 (13)

Detta var en jämförande retrospektiv kohortstudie som utvärderade kliniska resultat från alla patienter som behandlades för COVID-19 på sjukhus vid Henry Ford Health System (HFHS) i Sydost Michigan.

Patienterna som ingick i studien hade alla ett positivt SARS-CoV-2 test och var över 18 år. De behandlades på sjukhuset i minst 48 timmar (såvida de inte dog inom tidsperioden) och lades in på sjukhuset mellan 10 mars 2020 till 2 maj 2020.

Det primära målet var att bedöma erfarenhet av behandling med hydroxiklorokin kontra hydroxiklorokin + azitromycin, enbart azitromycin och andra behandlingar (varken hydroxiklorokin eller azitromycin) för COVID-19.

Hydroxiklorokin doserades som en tablett på 400 mg två gånger dagligen i 2 doser dag 1, följt av 200 mg två gånger dagligen under dag 2-5.

Azitromycin doserades som 500 mg en gång dagligen dag 1 följt av 250 mg en gång dagligen under de kommande 4 dagarna.

Kombinationen av hydroxiklorokin + azitromycin administrerades framförallt till utvalda patienter med svår COVID-19 och med minimala riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar. Ett elektrokardiogram (ECK) -baserad algoritm användes för hydroxiklorokinanvändning. QTc> 500 ms ansågs vara en ökad hjärtrisk och följaktligen reserverades hydroxiklorokin för patienter med svår sjukdom med telemetriövervakning och seriell QTc-kontroll. De kliniska riktlinjerna inkluderade tillägg av immunmodulatorisk behandling med kortikosteroider och tocilizumab.Tilläggsbehandling med kortikosteroider (metyl-prednisolon och / eller

prednison) och anti-IL-6 tocilizumab tillhandahölls hos 68% respektive 4,5% av patienterna Tabell 5. Studievariabler som samlades in från varje patient inför randomisering

Patientdemografi Kliniska egenskaper Ålder Inskrivningsdatum Kön Utskrivningsdatum

Ras Vistelsetid på sjukhuset

BMI

Uppdelat i fyra kategorier; <18.5;18.5– 24.9; 25.0–29.9 and 30 Komorbiditeter inklusive: ● hjärt-kärlsjukdom ● kronisk lungsjukdom ● kronisk njursjukdom (CKD) ● högt blodtryck ● astma,

● kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

● diabetes mellitus ● Immunbrist

● cancer (aktiv eller tidigare behandlad).

BMI=Body Mass Index

Primära effektmåttet:

Dödlighet hos sjukhuspatienter i varje behandlingsgrupp.

Sammantaget inkluderades 2541 patienter i studien, dessa hade en medianålder på 64 år (IQR: 53–76 år), 51% manliga, 56% afroamerikanska, medianvården var 6 dagar (IQR: 4-10 dagar). Mediantiden för uppföljning var 28,5 dagar (IQR3-53). Majoriteten av patienterna (52%, n = 1 250) hade BMI ≥30

Tabell 6. Det totala dödstalet i respektive behandlingsgrupp. Dödstalet var lägst i HCQgruppen.

Hela kohorten 18,1%

Hydroxiklorokin-gruppen 13,5%

Hydroxiklorokin + azitromycin 20,1%

Azitromycin-gruppen 22,4%

Varken Hydroxiklorokin eller Azitromycin 26,4%

Den primära dödsorsaken hos de 460 patienterna var: Andningssvikt (88%), hjärtstopp (4 % med genomsnittligt QTc-intervall från senaste EKG-avläsningen 471 ms), Annat

hjärt-lungstopp och multiorgansvikt (8%). Ingen patient hade dokumenterad torsades de pointes. Ingen statistisk betydelse observerades mellan sambandet av tilläggsterapi (med

kortikosteroider såsom metyl-prednisolon och/eller prednison) och antiIL-6 tocilizumab) och mortalitet.

I den multivariabla Cox-regressionsmodellen av dödlighet med gruppen som varken fick hydroxiklorokin eller azitromycin som referens, minskade behandlingen med enbart hydroxiklorokin dödsriskförhållandet med 66% (p <0,001), och hydroxiklorokin + azitromycin minskade risken för dödlighet med 71% (p <0,001).

De som förutsas löpa en högre risk att dö till följd av COVID-19 var 65 år (HR, 2,6 [95% KI: 1,9,3,3]), av vit ras (HR: 1,7 [95% KI: 1,4, 2,1]), CKD (HR, 1,7 [95% KI: 1.4,2.1]), hade

minskad O2-mättnadsnivå vid inskrivning (HR, 1,6 [95% KI: 1,1,2.2]) och använde ventilator vid intag (HR, 2,2 [95% KI: 1,4,3,0]).

Kaplan –Meier-överlevnadskurvor påvisade en signifikant förbättrad överlevnad bland patienter i hydroxiklorokin-gruppen och hydroxiklorokin + azitromycin-gruppen jämfört med grupper som inte fick hydroxiklorokin och de som endast fick azitromycin.

Hydroxychloroquine vs. Azithromycin for Hospitalized Patients with COVID-19 (HAHPS): Results of a Randomized, Active Comparator Trial (14)

En öppen, randomiserad klinisk studie som jämförde hydroxiklorokin med azitromycin mot covid-19. Patienter som registrerades i studien var sjukhusinlagda på grund av COVID-19 i 13 olika sjukhus i Utah under perioden 3 April till 19 Juni,2020. Ett krav var att patienterna skulle ha en symtomatisk labratoriebekräftad COVID-19-infektion och deras medverkan skulle ske inom tio dagar efter ett positivt test för COVID-19. Medianåldern (IQR) på

deltagarna var 55 (42–65)år; 39% var kvinnor; 32 (38%) var latinamerikaner och 61 % var av latinamerikansk etnicitet och / eller icke-vit ras.

Patienterna blev slumpmässigt tilldelade antingen hydroxiklorokin eller azitromycin i förhållande 1:1 (42 patienter (49%) randomiserades till hydroxiklorokin och 43 (51%) randomiserades till azitromycin). Genomsnittlig behandlingstid var 4,14+/- 1,41 dagar.

• Hydroxiklorokinsulfat administrerades oralt som en laddningsdos på 400 mg två gånger den första dagen följt av 200 mg två gånger dagligen under de följande 4 dagarna (total dos 2,4 g) eller fram till utskrivning från sjukhuset eller död.

• Azitromycin administrerades oralt som en laddningsdos på 500 mg första dagen, följt av 250 mg dagligen de kommande 4 dagarna (total dos 1,5 g) eller fram tills

utskrivning eller död.

Primära effektmåttet:

Dag 14 COVID ordinal- effektmåttsskalan. Skalan går från 1 (hem utan begränsningar för vanliga aktiviteter) till 8 (död)

Sekundära effektmåttet:

Sjukhusfria, ventilatorfria och ICU-fria dagar, alla censurerades vid 28 dagar.

Säkerhetsresultatet: utvärderades dagligen till dag 5, med en sammanfattning vid tidpunkten för utskrivning från sjukhuset.

Av de deltagande patienterna var det 66% som fullföljde doseringen.I den primära analysen var det bakre medianoddsförhållandet (95% trovärdigt intervall) för ett mindre gynnsamt COVID-ordinärt utfall 1,07 (0.63–1.83) för hydroxiklorokingruppen jämfört med

azitromycingruppen. OR påvisade en liten fördel med azitromycin jämfört med

hydroxiklorokin; den bakre sannolikheten som tydde på att hydroxiklorokin är ett sämre behandlingsalternativ än azitromycin var 0,60.

28-dagarsdödligheten var 8%, med 1 (2%) dödsfall i azitromycin-gruppen och 6 (14%) dödsfall i hydroxiklorokin-gruppen. Extrapulmonala komplikationer var ovanliga och risken att drabbas av dessa skilde sig inte väsentligt mellan behandlingsgrupperna.

Den totala incidensen av venös tromboembolism under sjukhusvistelsen var 6% bland alla patienter utan någon väsentlig skillnad mellan behandlingsgrupperna.

Bland vita patienter (n = 33), var OR från den primära analysen 1,20 (0,64-2,24), medan för patienter med latinamerikansk och / eller icke-vit ras (n = 52) var OR 0,91 (0,50-1,64). Remdesivir (som gavs under nödsituationer) användes i större utsträckning i

hydroxiklorokingruppen jämfört med azitromycingruppen (19% mot 2%).

Sekundära resultat visade liten preferens för azitromycin över hydroxiklorokin (eftersom akut njurskada drabbade 6/41 (15%) patienter i hydroxiklorokingruppen och 0/42 (0%) patienter i azitromycingruppen,p=0.01 enligt Barnard’s exact test ). QTc-förlängning var sällsynt och skilde sig inte mellan grupperna. Annars var de 20 säkerhetsresultaten lika mellan grupperna.

Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial (15)

Denna studie var randomiserad, oblindad och utfördes i Brasilien. Deltagarna i studien var minst 18 år och hade misstänkt eller bekräftad COVID-19 infektion när de skrevs in på sjukhuset samt fick minst ett av följande:

● syretillskott på mer än 4 l/ min flöde ● högflödande näskanyl

● icke-invasiv mekanisk ventilation ● invasiv mekanisk ventilation

Patienterna tilldelades slumpmässigt (1:1) antingen 500 mg azitromycin (via oral nasogastrisk eller intravenös administrering) en gång dagligen i 10 dagar plus standardbehandling utan makrolider eller endast standardbehandling enligt Brasiliens riktlinjer (där administration av hydroxiklorokin ingick).

Patienterna i kontrollgruppen tilldelades standardbehandling utan makrolider, efter behandling av läkare och enligt lokala riktlinjer.

Exklusionskriterierna var: användning av hydroxiklorokin, klorokin eller makrolider 48 timmar innan symtom på COVID-19 uppträdde och inskrivningen på sjukhuset skedde samt om patienten hade en bakgrund av svår ventrikulär hjärtarytmi eller elektrokardiogram med QTc-intervall på 480 ms eller längre; och känd allergi mot något av försöksdrogerna.

Det primära effektmåttet:

Var klinisk status dag 15 efter randomisering, denna bedömdes av en oberoende bedömningskommitté (som var blindad för behandlingstilldelningen) via en sexpunkts ordinalskala, som gick från 1 till 6 eller högre för att indikera ett sämre tillstånd (med odds förhållande [OR] större än 1.00 vilket gynnar kontrollgruppen). Det primära resultatet bedömdes hos alla patienter i intention-to-treat (ITT)

populationen som hade en svår SARS-CoV-2 infektion bekräftad genom molekylär eller serologisk testning före randomisering (dvs. modifierad ITT [mITT]

population). Säkerheten bedömdes hos alla patienter utifrån vilken behandling de fick, oavsett ursprunglig grupptilldelning.

447 patienter registrerades från 28 mars till 19 maj 2020. COVID-19 bekräftades hos 397 patienter som utgjorde mITT-populationen, varav 214 tilldelades azitromycin och 183 ingick i kontrollgruppen. I mITT-populationen noterades ingen signifikant skillnad i det primära resultatet mellan azitromycin och kontrollgrupperna (OR 1 · 36 [95% KI 0 · 94–1 · 97], p = 0 · 11). Andelen biverkningar, inklusive kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, återupplivad hjärtstillestånd, akut njursvikt och korrigerad QT-intervallförlängning, skilde sig inte signifikant mellan grupperna.

Det inträffade 34 dödsfall i azitromycingruppen (16%) och 28 dödsfall i

kontrollgruppen (15%). Studien stödjer inte tillägg av azitromycin till standardvård hos svårt sjuka sjukhuspatienter med COVID-19 eftersom det varken resulterade i klinisk förbättring eller minskad dödlighet.

A multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine and a retrospective study in adult patients with mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) (16)

Denna studie utfördes på 11 sjukhus i Taiwan. Deltagarna registrerades i studien mellan 1 april och 31 maj, 2020. Åldersspannet låg mellan 20-79 år, patienterna hade bekräftad positiv SARS-CoV-2 infektion. De tilldelades slumpmässigt (i förhållande 2:1) antingen HCQ plus standardvård (SOC) eller endast SOC och grupperades utifrån hur pass allvarliga symtom de hade (milda eller måttliga) fyra dagar efter diagnos.

HCQ administrerades i form av 400 mg 2 gånger/dag dag 1 och 200 mg 2 gånger/dag i 6 dagar mellan dagarna 2-7. Både studiegruppen och jämförelsegruppen fick

standardvård innefattande behandling utan antibiotika för försökspersoner med lindriga kliniska COVID-19 symtom och med antimikrobiell terapi för

försökspersoner som uppvisade måttliga kliniska COVID-19.

Primära effektmåttet:

Att mäta tiden fram tills ett negativt rRT-PCR test påvisas 14 dagar efter randomisering.

Sekundära effektmått:

● Utvärdering av andelen negativa rRT-PCR-test på sjukhusdag 14 ● Tid till klinisk återhämtning d.v.s att symtomen på infektion upphör ● Andelen utskrivningar från sjukhuset efter dag 14

● Dödlighet

Det fanns 33 och 37 fall i RCT respektive retrospektiv studie. I RCT var mediantiden till negativ rRT-PCR från randomisering till sjukhus dag 14: 5 dagar (95% KI; 1, 9 dagar) och 10 dagar (95% KI; 2, 12 dagar) för HCQ- och SOC-grupperna (p = 0,40). På dag 14 hade 81,0% (17/21) och 75,0% (9/12) av försökspersonerna i HCQ- respektive SOC-grupperna oupptäckt virus (p = 0,36). I den retrospektiva studien hade 12 (42,9%) i HCQ-gruppen och 5 (55,6%) i negativa rRT-PCR-resultat i kontrollgruppen på sjukhusdag 14 (p = 0,70).

I RCT rapporterads inga allvarliga biverkningar. Grad 1 och 2 HCQ-relaterade biverkningar inkluderade huvudvärk (21,1%), yrsel (5,3%), gastrit (5,3%), diarré (5,3%), illamående (5,3%) och fotofobi (5,3%). Median QTc (intervall) var 429,5 ms (340-467) på dag 4 och 421 ms (391-462) på dag 8. Ingen allvarlig förlängning noterades.

Varken i de retrospektiva eller randomiserade kliniska studierna som utfördes kunde HCQeffekt påvisas när det gäller hämning av virusspridning hos de flesta försökspersoner som uppvisade milda COVID-19-symtom.

A pragmatic randomized controlled trial reports lack of efficacy of hydroxychloroquine on coronavirus disease 2019 viral kinetics (17) Denna studie var en singelcenter-, tvågrupps-, öppen-, gruppsekventiell-, pragmatisk randomiserad kontrollerad studie. SARS-CoV-2-positiva patienter som var 18 år eller äldre var berättigade till inkludering i studien, om de hade måttligt svår COVID-19 vid antagning.

Från 25 mars 2020 till 25 maj 2020 randomiserades 27 patienter till hydroxiklorokinsulfat (en dos på 400 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar) plus standardvård och 26 patienter till endast standardvård (likadan för alla patienter som inkluderades i studien och omfattade lämplig nivå och intensitet av medicinsk behandling enligt lokala och nationella riktlinjer).

Tiden från symtomdebut till randomisering var 8 dagar (interkvartilintervall [IQR] 7 till 12). Medianåldern var 62 (IQR 50 till 73) år, 35 patienter (66,0%) var män och 2 patienter (3,8%) var rökare. Median kroppstemperatur var 38,2 (IQR 37,5 till 38,7) ° C och 20 (37,7%)

patienter krävde extra syre vid intag.Inga väsentliga skillnader i antal och andel biverkningar av särskilt intresse, allvarliga biverkningar eller misstänkta oväntade allvarliga biverkningar mellan hydroxiklorokin plus standardvårdsgrupp kontra standardvårdgruppen noterades.

Primära effektmått:

51 deltagare inkluderades i intention-to-treat analysen; 117 prover av 133 RT-qPCRresultaten var över detektionsgränsen (2,11 log10 RNA-kopior / ml). Minskningshastigheten i SARS-CoV-2-virusbelastningen var 0,24 (95% KI 0,03 till 0,46) log10 RNA-kopior / ml / 24 timmar i hydroxiklorokingruppen och 0,14 (95% KI -0,10 till 0,37) log10 RNA-kopior / ml / 24 timmar i standardvårdsgruppen (minskningsfrekvensskillnad mellan grupperna 0,11 [95% KI -0,21 till 0,43] log10 RNA-kopior / ml / 24 timmar).

Sekundära effektmått:

En patient (3,7%) dog på sjukhus i hydroxiklorokin plus standardvårdsgruppen och en försöksperson (3,9%) dog på sjukhus i standardvårdsgruppen. Det fanns inga ytterligare dödsfall fram till dag 30. Det var liten skillnad i klinisk status baserat på 7-punktsskalan (se tabell 3) dag 14 efter randomisering (kumulativt oddsförhållande 1,11 [95% KI 0,31 till 4,01]). Tiden från randomisering till utskrivning från sjukhuset var ungefär lika mellan de två

grupperna (p genom log-rank test = 0,71). Det var liten skillnad i förändringen i NEWS2 från randomisering till 96 h postrandomization (marginal medelförändring 0,47 [95% KI -0,58 till 1,53] poäng i hydroxiklorokingruppen; 0,29 [95% KI -0,88 till 1,46] poäng i

standardvårdgruppen, skillnad mellan grupperna 0,18 [95% KI -1,40 till 1,76] poäng Studiens resultat indikerade att terapi med hydroxiklorokin hos patienter som lagts in på sjukhus med måttligt svår COVID-19 inte gav någon påvisbar antiviral effekt.

Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID-19: a prospective open-label randomized controlled study (18)

Detta var en prospektiv, öppen, randomiserad och kontrollerad studie. Patienterna som ingick i studien var mellan 18 och 75 år och hade ett positivt RT-PCR test.

Vid intag hade alla patienter SaO2 (syremättnad)> 93% vid rumstemperatur. Studien utformades för att bedöma effekt och säkerhet / tolerans av klorokin och hydroxiklorokin jämfört med standardvården. Deltagande patienter randomiserades i förhållandet 2: 2: 1 till ett av följande behandlingsalternativ:

• Oral klorokinfosfat (1000 mg en gång/dag, dag 1, därefter 500 mg/dag i 9 dagar; n=18) plus standardbehandling

• Hydroxiklorokinsulfat (200 mg 2 gånger/dag i 10 dagar; n=18) plus standardbehandling

• Endast standardbehandling (n=12).

Primära effektmåttet:

Den primära resultatmätningen för denna studie var tid till klinisk återhämtning (TTCR), definierad som antalet dagar från randomisering till klinisk återhämtning. Maximal TTCR var 28 dagar. Patienterna ansågs ha uppnått klinisk återhämtning när de hade uppfyllt alla följande kriterier i minst 48 timmar:

1. Axillär kroppstemperatur ≤36,9° C eller oral kroppstemperatur ≤37,2 ° C 2. Fullständig lindring av alla andra symtom än hosta

3. Hosta klassad som mild eller frånvarande i en patientrapporterad skala av svår, måttlig, mild, frånvarande.

Sekundära effektmåttet:

Tiden fram till att patienterna testar negativt för SARS-CoV-2, definierat som tiden från randomisering till dagen då första testet av två på varandra följande tester av nasofaryngeala eller orofaryngeala pinnprover med negativt SARS-CoV-2 RNA; 2. sjukhusvistelse, definierat som antalet dagar från randomisering till utskrivning, 3. Förändringar av bröstets

CTskanning; 4. varaktighet (dagar) för kompletterande syresättning;5. frekvens av biverkningar, 6. klinisk status; 7. dödlighet av alla orsaker; 8. varaktighet (dagar) av kompletterande syresättning; 9. vitala tecken; 10. resultat av laboratorietester.

Klorokin och hydroxyklorokin var generellt säkra och tolererades väl av patienterna.

Biverkningarna som uppstod var milda förutom ett fall av Grad 2 ALT höjning. Biverkningar var vanligare bland klorokingruppen (44.44%) och hydroxiklorokingruppen (50.00%) än i kontrollgruppen (16.67%).

Klorokingruppen uppnådde kortare tid till klinisk återhämtning (TTCR) än kontrollgruppen (P=0.019). I hydroxyklorokingruppen noterades en reduktion av TTCR (P=0.049). I

klorokin-och hydroxiklorokingruppen testade patienterna negativt för COVID-19 snabbare än de i kontrollgruppen (P=0.006 och P=0.010, respektive). Medianantalet dagar för att nå RNA-negativitet i klorokin-, hydroxiklorokin- och kontrollgrupperna var 2,5 (IQR: 2.0-3.8) dagar, 2.0 (IQR: 2.0-3.5) dagar, och 7.0 (IQR: 3.0-10.0) dagar, respektive. Denna studie visade på att klorokin och hydroxiklorokin kan användas som en effektiv behandling av måttlig covid-19 infektion.

Safety and effectiveness of azithromycin in patients with COVID-19: An openlabel randomized trial (19)

Denna studie var en öppen, randomiserad kontrollerad studie som inkluderade patienter (över 18 år) med laboratoriebekräftad COVID-19.

Patienterna skrevs in på Ziaeian-sjukhuset i Teheran (Iran) och delades slumpmässigt upp i två grupper. Fallgruppen bestod av 56 patienter och kontrollgruppen bestod av 55 patienter. Patienterna i fallgruppen blev tilldelade 500 mg AZM/dag, oral LPV/r 400/100 mg två gånger dagligen och oral HCQ 400 mg /dag. Kontrollgruppen blev tilldelade en likadan behandling men utan AZM. I båda behandlingsgrupperna pågick medicineringen i fem dagar. Dagligen mättes patienternas kroppstemperatur, andningsfrekvens, hjärtfrekvens och perifer kapillär syremättnad (SpO 2). Dagliga elektrokardiogramstudier (EKG) genomfördes också för att övervaka möjlig utveckling av hjärtfrekvenskorrigerad QT (QTc)

intervallförlängning. Primära effektmått: ● Minskad dödlighet ● Vistelsetiden på sjukhuset ● Behov av intensivvård Sekundära effektmått:

Förbättring i SpO 2 och vitala tecken samt patientens allmänna välbefinnande.

Risken att drabbas av ventrikulär arytmi var 3 av 12 patienter i kontrollgruppen (21.4%), fyra av 32 patienter (57.1%) och 5 av tolv patienter (21.4%). Medelåldern samt demografiska faktorer (såsom kön) skiljde sig inte så avsevärt mellan de två behandlingsgrupperna ( P = 0.700 och 0.387, i respektive grupp)

Tabell 7.Kliniska och laboratoriefynd som påvisade en signifikant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna (19). Fallgrupp (n=56) Kontrollgrupp (n=55) P-Värde Myalgi 18 (32.14%) 22 (74.55%) 0* Huvudvärk 6 (10.71%) 18 (32.7%) 0,005 Kräkning 7 (12.50%) 16 (29.09%) 0.031 Svaghet 10 (17.86%) 3 (5.45%) 0.042

SpO 2-nivåerna vid utskrivning (%) 93.95 ±2.14 92.40 ±4.58 0.030 Andningsfrekvens (andetag/min) 15.85 ±1.99 17.42 ±2.42 0.010 Vistelsetiden på sjukhuset (antal dagar) 5.00 ±0.01 4.43 ±2.99 0.157 Behov av intensivvård 2 (3.57) 7 (12.73) 0.070

*P-värdet var väldigt lågt

När det gällde dödligheten noterades ingen signifikant skillnad mellan

behandlingsgrupperna då endast ett dödsfall inträffade i kontrollgruppen och inget dödsfall inträffade i fallgruppen ( P = 0.495). Inga fall av hjärtarytmi eller

QTcförlängning noterades i behandlingsgrupperna .Tre patienter i kontrollgruppen intuberades under antagningen jämfört med inga patienter i fallgruppen, vilket var statistiskt obetydligt (P = 0.118)

En sammanställning av de vetenskapliga studier som ingår i detta

arbete redovisas i tabell 8.

Tabell 8. Sammanfattning av de ingående studierna i detta arbete. I alla studier utom studierna (14 och 16) var patienterna över 18 år. I studie (14) anges åldersspannet 42-65 år och i studie (16) var deltagarna mellan 20-79 år.

Studie Behandling Effekt Mortalitet Biverkningar

(11) n=479 Antalet män:301 Antalet kvinnor:178 Hydroxiklorokinsulf at tablett 400 mg 2 gånger/dag de första 2 doserna, därefter 200 mg 2 gånger/dag de efterföljande 8 doserna IS mellan HCQ och placebo

IS mellan grupperna Har ej nämnts i artikeln (12) n=7513 Antalet män: 4658 Antalet Kvinnor: 2855 Hydroxiklorokinsulf at : 200 mg tablett + 155 mg basekvivalent i en laddningsdos på 4 tabletter vid start samt 6 timmar efter det, som följdes av 2 tabletter (totaldos, 400 mg) som påbörjades 12 timmar efter initialdosen. HCQ ansågs inte vara en effektiv behandling för sjukhuspatienter med Covid-19

Fler personer dog i HCQ-gruppen än i kontrollgruppen. IS mellan hydroxiklorokingrup HCQ-gruppen och SOC-gruppen i frekvensen av hjärtkärlbiverkningar. I HCQ-gruppen rapporterades ett fall av torsades de pointes. (13) n= 2541 Antalet män: 1296 Antalet kvinnor: 1245 HCQ-tablett 400 mg två gånger dagligen i 2 doser dag 1, följt av 200 mg två gånger dagligen dag 2-5. AZM 500 mg en gång dagligen dag 1 följt av 250 mg en gång dagligen under de kommande 4 dagarna. Högre chans för överlevnad i HCQgruppen

Lägre dödstal vid behandling med HCQ Inga större hjärtarytmier observerades i samband med behandling med HCQ

(14) n= 85 Antalet män:52 Antalet kvinnor: 33 Hydroxiklorokinsulf at laddningsdos på 400 mg två gånger dag 1 följt av 200 mg två gånger/dag under de följande 4 dagarna (total dos 2,4 g) eller fram till utskrivning från sjukhuset eller död AZM (tablett) laddningsdos 500 mg dag 1,  250 mg/dag de kommande 4

dagarna (total dos 1,5 g) eller fram tills utskrivning eller död.

Studien stödjer inte användning av hydroxiklorokin för behandling av COVID-19 Högre dödsfall i HCQ-gruppen än AZM-gruppen

Fler fall av akut njursvikt i HCQgruppen än AZMgruppen (15) n= 447 Antalet män: 295 Antalet kvinnor: 152 500 mg azitromycin (via oral nasogastrisk eller intravenös administrering) en gång/dag i 10 dagar plus SOC eller endast SOC (där administration av HCQ ingick) Användning av AZM+HCQ hos patienter med svår COVID-19 stöds inte Fler dödsfall registrerades i AZM+ HCQ- gruppen än i kontrollgruppen (SOC) IS mellan grupperna (16) RCT: n=33 Antalet män:19 Antalet kvinnor:14 Retrospektiv studie: n= 37 Antalet män:17 Antalet kvinnor:20 HCQ 400 mg 2 gånger/dag dag 1 och 200 mg 2 gånger/dag i 6 dagar mellan dagarna 2-7. Ingen virushämmande effekt påvisades i studierna. Inga dödsfall inträffade under studiens gång (I RCT) rapporterads inga allvarliga biverkningar vid HCQ-användning

(17) n=53 Antalet män:35 Antalet kvinnor:18 Hydroxiklorokinsulf at 400 mg 2 gånger/dag i 7 dagar) + SOC eller endast SOC

Terapi med HCQ antydde inte på någon antiviral effekt

IS mellan grupperna IS mellan grupperna

(18) n=67 Antalet män:22 Antalet kvinnor:26 Oral klorokinfosfat (1000 mg en gång/dag, dag 1, därefter 500 mg/dag i 9 dagar) plus SOC, hydroxiklorokinsulfa t (200 mg 2

gånger/dag i 10 dagar) plus SOC eller endast SOC HCQ ansågs vara en effektiv behandling för COVID-19 Inga dödsfall inträffade under studiens gång Vanligare med biverkningar i HCQgruppen än SOCgruppen (19) n=111 Antalet män: 51 Antalet kvinnor:60 Fallgrupp : 500 mg AZM/dag, oral LPV/r 400/100 mg två gånger/dag och oral HCQ 400 mg /dag. Kontrollgruppen: likadan behandling men utan AZM

HCQ ansågs vara en effektiv behandling för COVID-19 IS mellan behandlingsgrupper na

Generellt mindre fall av biverkningar i HCQ-gruppen. Fler personer upplevde svaghet i

HCQgruppen

Covid-19= Coronavirus Disease 2019, HCQ= Hydroxychloroquine, AZM=Azhitromycin, SOC=Standard Of Care, LPV/r= Lopinavir/Ritonavir, IS=Ingen Signifikant Skillnad, RCT= Randomized Controlled Trial.

Diskussion

Metoddiskussion

I denna litteraturstudie inkluderades 9 studier där 3 av dessa jämförde behandling med HCQ mot standardbehandling (12, 16, 17). En studie (11) jämförde HCQ mot placebo samt 4 studier som jämförde behandling av hydroxiklorokin med behandlingen av azhitromycin mot COVID-19 (13, 14, 15, 19). Anledningen till att just dessa studier valdes ut var att hydroxiklorokin jämfördes även med olika typer av behandling och inte bara mot placebo. Syftet var att hitta ett effektivt botemedel mot COVID-19, då flera läkemedel testats mot detta virus var det intressant att ställa dessa mot varandra för att undersöka vilken

behandling som var mest effektiv. För att undersöka effekt och säkerhet av hydroxiklorokin hade det bästa dock varit om endast studier som jämför med placebo hade inkluderats i arbetet. Sådana studier var dock svåra att hitta då de flesta studierna jämförde olika

behandlingsalternativ mot varandra. En anledning till detta kan vara att det anses oetiskt att behandla vissa patienter med hydroxiklorokin och att resterande patienter inte skulle

behandlas med något alls (placebo). Av den anledningen behandlades patienterna i

kontrollgruppen oftast med så kallad standardvård istället för placebo. En annan anledning till att det var svårt att hitta placebokontrollerade studier var att fokuset i detta arbete låg främst på sjukhusinlagda patienter, det kan vara så att det finns fler placebokontrollerade studier som utförts på icke-sjukhusinlagda patienter.

En annan anledning till att det kan vara en fördel att jämföra hydroxiklorokin mot andra behandlingar istället för placebo är att hydroxiklorokins antivirala effekt redan har

diskuterats i en del studier (20). Detta kan medföra ett en behandling med hydroxiklorokin mot COVID-19 visar sig vara effektiv endast på grund av att den jämförs med ingen

behandling alls (placebo) men det kommer vara svårt att veta om det verkligen är ett effektivt sätt att behandla sjukdomen om inte en jämförelse med andra behandlingar görs.

En svaghet i alla dessa 9 studier var att ingen av dessa rapporterade långsiktiga effekter (till exempel biverkningar) till följd av behandling med hydroxiklorokin. Anledningen till att patienterna inte följdes upp efter utskrivningen från sjukhuset berodde antagligen på att syftet med samtliga studier var att hitta en effektiv behandling mot COVID-19 så fort som möjligt för att omgående få stopp på pandemin.

Försökspersonerna i studie 14,15,16,17,18,19 var oblindade vilket gör de mindre trovärdiga då det finns en risk att försökspersonernas förväntningar påverkar testresultatet. Avsaknaden av bländning kan även ha påverkat standardvården, behandling och beslutsfattande av behandlande läkare vilket kan ha påverkat resultaten av dessa studier.

Samtliga studier (förutom studie 14 och 16) som låg till grund för arbetet inkluderade

patienter som var över 18 år. En begränsning i studie 14 och 16 var att dessa endast valde att ta med patienter inom ett begränsat åldersspann: vuxna mellan 42-65 (studie 14) och vuxna mellan 20-79 (studie 16). En annan begränsning i studierna som valdes till detta arbete var att studie 12 och 15 även valde att ha med personer med misstänkt COVID-19, dessa hade alltså inte en laboratoriebekräftad infektion. Fokuset i denna litteraturstudie låg främst på

sjukhusinlagda personer med COVID-19 därför drar dessa 2 studier ner arbetets trovärdighet en aning.

En stor skillnad mellan studierna var antalet försökspersoner som inkluderades. I studie 12 inkluderades 7513 personer medan i studie 17 inkluderades endast 53 pers. Det blir svårt att dra säkra slutsatser angående effektiviteten av ett läkemedel om en studie inkluderar så få försökspersoner. En annan skillnad mellan studierna var att majoriteten inkluderade fler män än kvinnor, det hade varit fördelaktigt om antalet män och kvinnor hade varit lika för att lättare se skillnad på huruvida effektiviteten av hydroxiklorokin varierar mellan könen exempelvis att kvinnor svarar bättre på läkemedlet än män. I 4 av 9 studier (11-15) togs det hänsyn till etnicitet. Det hade dock varit mer fördelaktigt ifall fler etniciteter hade

inkluderats i samtliga studier, detta hade gjort resultaten mer generaliserbara.

Studie 15 inkluderades i resultatdelen trots att dess egentliga avsikt inte var att studera effektiviteten och säkerheten av HCQ utan snarare att pröva AZM som potentiell behandling mot COVID-19. Anledningen till att den ändå inkluderades var att HCQ ingick i SOC det vill säga AZM jämfördes indirekt med HCQ som behandling mot COVID-19.

Resultatdiskussion

Frågeställningen i detta arbete är: Hur effektiv och säker är en behandling med hydroxiklorokin om den ges till vuxna sjukhuspatienter med covid-19.

Studierna 13,18 och 19 visade att behandling med HCQ är effektiv mot COVID-19 medan det i studierna 11,12,14,15,16 och 17 inte kunde påvisas någon effekt.

En anledning till att studierna visade så olika resultat kan vara att kontrollgruppen i studierna 12,13,15,16,17 och 18 behandlades med standardbehandling enligt lokala och nationella riktlinjer, dessa kan alltså variera från land till land (21). Detta kan medföra att om hydroxiklorokin jämförs med en väldigt effektiv standardbehandling (med effektiva antivirala läkemedel) kan hydroxiklorokin framstå som en sämre behandling än vad den egentligen är och vice versa.

Studie 11 inkluderade patienter som hade upplevt symtom på sjukdom i andningsvägarna i 10 dagar innan randomisering. Detta kan medföra att dessa patienter hann tillfriskna en aning innan behandlingen med hydroxiklorokin initierades. Detta kan vara en anledning till att ingen signifikant skillnad mellan placebo och hydroxiklorokin observerades i denna studie. I studie 16 däremot inkluderades patienterna 4 dagar efter att de testades positivt för COVID-19. Resultatet (från RCT+ retrospektiv studie) efter användning av hydroxiklorokin visade att ett negativt rRT-PCR uppnåddes snabbare än hos de som endast gavs

standardvård. Dock verkar inte hydroxiklorokin ge en virushämmande effekt oavsett om administration av läkemedlet börjar 4 dagar efter bekräftad COVID-infektion eller 10 dagar efter symtomdebut i andningsvägarna.

Eftersom studie 16-18 inkluderade patienter med måttliga symtom medan studie 15

inkluderade svårt sjuka patienter är det svårt att få en klar bild över huruvida användning av hydroxiklorokin är kopplat med en ökad incidens av dödsfall eller inte. I studie 16 och 18 inträffade inga dödsfall i samband med behandling med hydroxiklorokin och i studie 17 dog endast en person i hydroxiklorokingruppen men detta berodde antagligen på att patienterna som behandlades inte var svårt sjuka i COVID-19 och inte att användning av hydroxiklorokin medförde färre dödsfall. För att kunna se en tydlig koppling mellan användning av

hydroxiklorokin och dödlighet bör fler studier utföras på svårt sjuka personer.

Konklusion

Det finns för få studier som stödjer användningen av HCQ som behandling mot SARS-CoV-2 och det är därför rimligt att inte rekommendera det i som behandling mot viruset idag (22)

Det hade varit intressant att se hur andra populationer, till exempel personer under 18 år och icke-sjukhusinlagda personer, som har drabbats av en SARS-CoV-2 infektion hade reagerat på HCQ. Dessutom borde fler studier undersöka vad som händer vid långtidsanvändning av läkemedlet med avseende på biverkningar för att se om eventuella biverkningar klingar av med tiden eller om fler och kanske allvarligare biverkningar dyker upp efter några månaders användning.

Tack

Ett stort tack till min handledare Martin Burman som har varit till bra stöd under hela arbetet genom att komma med hjälpsamma tips och kloka kommentarer.

Referenser

1. Sjukdomsinformation om coronavirus inklusive sars, mers och covid-19. folkhalsomyndigheten.se. Hämtat från:

https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsammasjukdomar/coronavirus/, [publicerad 2020-03-19, citerad

2021-01-28].

2. Om viruset och sjukdomen.folkhalsomyndigheten.se Hämtat från:

https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd- beredskap/utbrott/aktuellautbrott/covid-19/om-sjukdomen-och-smittspridning/om-viruset-och-sjukdomen/, [publicerad 2021-01-20, citerad 2021-02-1]

3. Cohen, M. S. (2020). Hydroxychloroquine for the prevention of Covid-19—searching for evidence.

4. Påminnelse om riskerna med klorokin och hydroxiklorokin vid behandling av covid19. lakemedelsverket.se. Hämtat från:

https://www.lakemedelsverket.se/sv/nyheter/paminnelse-om-riskerna-medklorokin-och-hydroxiklorokin-vid-behandling-av-covid-19, [publicerad 2020-05-29, citerad 2021-01-28]

5. Sinha, N., & Balayla, G. (2020). Hydroxychloroquine and covid-19. Postgraduate medical journal, 96(1139), 550-555

6. Immunmodulerande läkemedel. Alfresco.vgregion.se Hämtat från:

https://alfresco.vgregion.se/alfresco/service/vgr/storage/node/content/workspace/

SpacesStore/443b0684-85b5-42d2-95b2-357d73d044ed/Immunmodulerande%20l%c3%a4kemedel%20(v2019).pdf?a=false& guest=true , [publicerad 2014-2019, citerad 2021-02-23]

7. Satarker, S., Ahuja, T., Banerjee, M., Dogra, S., Agarwal, T., & Nampoothiri, M. (2020). Hydroxychloroquine in COVID-19: potential mechanism of action against SARS-CoV-2. Current Pharmacology Reports, 1-9.

8. Rathi, S., Ish, P., Kalantri, A., & Kalantri, S. (2020). Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. The Lancet Infectious Diseases, 20(10), 1118-1119.

9. Indian Council of Medical Research. (2020). Advisory on the Use of Hydroxy‐ Chloroquine as Prophylaxis for SARS‐CoV‐2 Infection. 2020 [updated March 22,.

A., ... & Berwanger, O. (2020). Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine, 383(21), 2041-2052.

11. Self, W. H., Semler, M. W., Leither, L. M., Casey, J. D., Angus, D. C., Brower, R. G., ... & Brown, S. M. (2020). Effect of hydroxychloroquine on clinical status at 14 days in hospitalized patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA, 324(21), 2165-2176.

12. RECOVERY Collaborative Group. (2020). Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 383(21), 2030-2040.

13. Arshad, S., Kilgore, P., Chaudhry, Z. S., Jacobsen, G., Wang, D. D., Huitsing, K., ... & Reyes, K. (2020). Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and

combination in patients hospitalized with COVID-19. International journal of infectious diseases, 97, 396-403.

14. Brown, S. M., Peltan, I., Kumar, N., Leither, L., Webb, B. J., Starr, N., ... & Greene, T. (2020). Hydroxychloroquine vs. Azithromycin for Hospitalized Patients with

COVID19 (HAHPS): Results of a Randomized, Active Comparator Trial. Annals of the American Thoracic Society, (ja).

15. Furtado, R. H., Berwanger, O., Fonseca, H. A., Corrêa, T. D., Ferraz, L. R., Lapa, M. G., ... & COALITION COVID-19 Brazil II Investigators. (2020). Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a

randomised clinical trial. The Lancet, 396(10256), 959-967.

16. Chen, C. P., Lin, Y. C., Chen, T. C., Tseng, T. Y., Wong, H. L., Kuo, C. Y., ... & Taiwan HCQ Study Group. (2020). A Multicenter, randomized, open-label, controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of hydroxychloroquine and a retrospective study in adult patients with mild to moderate Coronavirus disease 2019 (COVID-19). PloS one, 15(12), e0242763.

17. Lyngbakken, M. N., Berdal, J. E., Eskesen, A., Kvale, D., Olsen, I. C., Rueegg, C. S., ... & Dalgard, O. (2020). A pragmatic randomized controlled trial reports lack of efficacy of hydroxychloroquine on coronavirus disease 2019 viral kinetics. Nature

communications, 11(1), 1-6.

18. Chen, L., Zhang, Z. Y., Fu, J. G., Feng, Z. P., Zhang, S. Z., Han, Q. Y., ... & Yin, Z. Y. (2020). Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID-19: a prospective open-label randomized controlled study. MedRxiv.

19. Sekhavati, E., Jafari, F., SeyedAlinaghi, S., Jamalimoghadamsiahkali, S., Sadr, S., Tabarestani, M., ... & Ghiasvand, F. (2020). Safety and effectiveness of azithromycin in patients with COVID-19: An open-label randomised trial. International journal of antimicrobial agents, 56(4), 106143.

20. Ornstein, M. H., & Sperber, K. (1996). The antiinflammatory and antiviral effects of hydroxychloroquine in two patients with acquired immunodeficiency syndrome and active inflammatory arthritis. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 39(1), 157-161.

21. What's New in the Guidelines.covid19treatmentguidelines.nih.gov.Hämtat från:

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/whats-new/, [publicerad 2021-0305, citerad 2021-03-12]

22. Coronavirus disease (COVID-19) advice for the public: Mythbusters. Who.int. Hämtad från: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth busters?gclid=Cj0KCQiAs5eCBhCBARIsAEhk4r7l42Zo1RHvN7ddMzgxFnwcmkoLy2 SFWpfIECFe7unev09L0jd0W4MaAvMvEALw_wcB#chloroquine, [publicerad 2020-11-23, citerad 2021-03-08]