Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp
Vårterminen 2020
Handledare:Wolfgang Schröder, Examinator: Sofia Mattsson
Reboundsymptom vid utsättning av topikala
kortikosteroider
En litteraturgenomgång
Lisa Puurtinen
Abstract
Topikala kortikosteroidberedningar är förstahandsvalet för behandling i många sammanhang, kanske framförallt vid atopisk dermatit. Dock har det sedan läkemedlens introduktion på marknaden under 1900-talet uppstått nya problem i form av biverkningar och läkemedelsinducerade problem. Den kanske svåraste manifestationen av detta är Topical Steroid Withdrawal-syndromet (TSW), även känt som Red Skin Syndrome. Ett långvarigt bruk av topikala kortikosteroider leder till en toleransutveckling hos patienter, vilket tenderar att leda till att mer potenta beredningar förskrivs, och när behandlingen så småningom upphör uppstår en reboundeffekt som kan vara både svårhanterad för patienten och medför mer eller mindre långvariga problem.
Syftet med denna litteraturstudie är att sammanställa tillgänglig litteratur i ämnet för att bedöma lämpliga diagnoskriterier, typiska symptom och deras duration, bakomliggande mekanismer, lämplig behandling och huruvida det finns ett behov av ökad information till patienten vid förskrivning av kortikosteroider. Detta genomfördes med hjälp av ett antal olika sökningar i databasen PubMed, där lämpliga källor valdes utifrån förekommande frågeställningar.
Majoriteten av de utvalda studierna är fallstudier av olika slag. Generellt sett ses en mycket karaktäristisk symptombild hos de påverkade patienterna, med en typisk anamnes bestående av långvarig och ofta stegrande kortikosteroidanvändning, följd av avtagande effekt och plötslig symptomförsämring vid utsättning av läkemedlet. Majoriteten av de drabbade är sedan tidigare atopiker. Reboundsymptomen, ofta i form av generell rodnad, brännande smärta, och vätskande eller kraftigt flagande hud, förekommer ofta i återkommande skov som först uppstår kort efter avslutad behandling och sedan gradvis klingar av under de kommande månaderna eller åren. Symptomen kan förekomma även där ursprungssjukdomen aldrig manifesterat och där kortikosteroider aldrig applicerats.
Den enda egentliga behandling som kan ses i den tillgängliga litteraturen är en total utsättning av alla kortikosteroidpreparat, mer eller mindre plötsligt beroende på läkaren.
Antibiotika används i vissa fall, men oftast utan tydlig indikation, och ofta med mindre tydlig effekt. I övrigt används framförallt symptomlindrande åtgärder i form av antihistaminer, mjukgörande kräm, och svalkande åtgärder vid hettande känsla i huden.
Mekanismen bakom symptomen är svår att fastställa utifrån tillgänglig litteratur, men den kan teoretiskt bero både på kortisolhomeostasen i huden och kortikosteroiders vasoaktiva effekt. Det är möjligt att även andra verkningsmekanismer kan spela in, men det förekommer få teorier kring detta och ytterligare studier krävs för att kunna dra några säkra slutsatser.
Den slutsats som kan dras är att ytterligare forskning behövs på området. Problemet är mer vanligt förekommande i länder där kortikosteroider är lätta att få tag på och kunskapen är låg, men det förekommer även i övriga delar av världen, och förvärras då ofta av en brist på kunskap hos vårdpersonal och patienter. Farmaceuten kan här spela en viktig roll i att informera patienten om vad man bör vara uppmärksam på under behandling, vilket kan minska problemets omfattning och minska risken att patienten utvecklar TSW.
Nyckelord:
topikala kortikosteroider, Topical Steroid Withdrawal, atopisk dermatit, kortisol.
Innehållsförteckning
1. Introduktion 1
1.2 Syfte 2
2. Metod 2
Tabell 1 – Genomförda sökningar
3. Resultat 3
3.1 Steroid Withdrawal Effects Following Long-term Topical
Corticosteroid Use 3
Tabell 2 – Observerade symptom och specifika TSW-tecken
3.2 Topical Steroid Withdrawal: A Case Series of 10 Children 4 3.3 Topical Corticosteroid Addiction and Withdrawal in a 6 Year
Old
4 3.4 Corticosteroid Addiction and Withdrawal in the Atopic: the Red
Burning Skin Syndrome 5
Tabell 3 – Red Burning Skin-syndromen och deras presentation 3.5 Eyelid Dermatitis to Red Face Syndrome to Cure: Clinical
Experience in 100 Cases 6
3.6 Prolonged Erythema After Facial Laser Resurfacing or Phenol
Peel Secondary to Corticosteroid Addiction 7
3.7 Facial Corticosteroid Addictive Dermatitis in Guiyang City, China
7 3.8 ”Folly” à deux: Topical Corticosteroid Addiction in Mother and
Son 8
3.9 Topical Corticosteroid-Induced Rosacea-Like Dermatitis: A
Clinical Study of 110 Cases 8
3.10 Cortisol Homeostasis in the Epidermis is Influenced by Topical
Corticosteroids in Patients with Atopic Dermatitis 9
Figur 1 – Kortisolsyntes och kortisolreceptorer
3.11 Resultatsammanfattning 11
Tabell 4 – Sammanfattning av samtliga studier
4. Diskussion 15
4.1 Metoddiskussion 15
4.2 Resultatdiskussion 16
5. Slutsats 19
6. Tillkännagivanden 19
7. Referenser 20
1
1. Introduktion
Under 2018 fick totalt 75 469 personer inom den specialiserade öppenvården en diagnos inom fältet dermatit och eksem, enligt en sökning i Socialstyrelsens statistikdatabas för diagnoser inom specialiserad öppen vård [1]. En stor andel av dessa utgörs av diagnosen atopiskt eksem, en mycket vanlig typ av hudsjukdom. Den förekommer både hos barn och vuxna, och saknar ofta någon specifik bidragande orsak. Atopiskt eksem karaktäriseras framförallt av torr hud och klåda, med till viss del varierande klinisk presentation, och förekommer på olika delar av kroppen. Spädbarn uppvisar oftast eksem i ansiktet, på bålen och i blöjområdet, medan äldre barn oftast drabbas kring munnen och i böjveck. Hos vuxna ses eksemet främst på händer, i ansiktet och på halsen [2].
Tillsammans med mjukgörande krämer och salvor är topikala kortisonberedningar (TCS – Topical Corticosteroids) vedertagen förstahandsbehandling vid bland annat atopiskt eksem [3]. Som ett resultat av detta skedde i Sverige under 2019 totalt 1 244 791 expeditioner av läkemedel inom gruppen D07, Kortikosteroider för utvärtes bruk, till totalt 677 381 olika patienter, detta enligt en sökning i Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel [4].
Begreppet kortikosteroider syftar i grunden på ett antal kroppsegna steroidhormoner som bildas i binjurebarken. Dessa kan delas in i glukokortikoider, mineralkortikoider och binjurebarksandogener, där framförallt glukokortikoiden kortisol spelar en viktig roll i många av kroppens system. Bland dessa kan nämnas glukosomsättningen, fettmetabolismen och det centrala nervsystemet. Även vaskulär tonus och immunsystemet påverkas via olika mekanismer. Systemisk behandling med hjälp av kortikosteroider förekommer vid binjurebarkssvikt, där man substituerar med hydrokortison, och för att dämpa olika immunreaktioner eller inflammatoriska processer. På grund av de många roller som kortikosteroider spelar i kroppen kan systemisk behandling leda till ett flertal oönskade bieffekter, exempelvis olika metabola och endokrina förändringar, atrofi av vävnader, hypertoni, och psykiatriska symptom [5]. Vid atopiskt eksem och andra hudtillstånd används istället lokal kortikosteroidbehandling i syfte att dämpa den inflammatoriska reaktion som uppstår i huden. I jämförelse med systemisk behandling är risken för systemiska biverkningar mindre, men inte helt utesluten vid behandling av stora kroppsytor under längre tid. Topikala glukokortikoidberedningar förekommer i form av ett flertal olika preparat med olika potens, från förhållandevis mild hydrokortison till starkare syntetiska preparat i form av exempelvis betametason, flutikason och mometason [2].
Användningen av topikala steroidberedningar har förekommit under många decennier, men redan under 1970-talet började forskare notera problematik kring läkemedlen och deras användning [6]. En brist på vedertagen medicinsk terminologi i ämnet gör att en rad olika namn förekommer, men patientorganisationen ITSAN (International Topical Steroid Awareness Network), grundad 2012, väljer att använda begreppet Topical Steroid Withdrawal (TSW). Andra vanliga begrepp är Red Skin Syndrome eller Topical Steroid Addiction. ITSAN beskriver TSW som ett tillstånd som utgår ifrån en toleransutveckling vid långvarig TCS-användning, och så småningom ett reboundfenomen när behandlingen sätts ut. Effekten av läkemedlet avtar under behandlingens gång, varpå starkare preparat och tätare applikationer ofta används. Utsättning leder sedan till en kraftig försämring av symptomen, inklusive nya symptom som inte förekommit tidigare. Namnet Red (Burning) Skin Syndrome beskriver det allra mest framträdande symptomet, nämligen en kraftig rodnad med tillhörande smärta och brännande känsla. Andra symptom är exempelvis kraftigt flagande hud, vätskande eksem och ödembildning, samt ett skovliknande förlopp.
Problemen kan vara mycket svåra och långvariga, dock med stor variation mellan individer [7].
2
1.2 Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att sammanställa den litteratur som finns i ämnet, med utgångspunkt i att fastställa om TSW kan förklaras utifrån verkningsmekanismen hos topikala kortikosteroider, under hur lång tid steroidbehandling behöver fortgå för att utveckla problem vid utsättning, och om någon specifik behandling bör rekommenderas vid TSW-symptom. Studien ämnar också undersöka om det skulle vara möjligt att fastställa några möjliga diagnoskriterier för tillståndet.
2. Metod
Studien är en litteraturstudie med utgångspunkt i PubMeds artikeldatabas. Ett antal sökningar genomfördes med olika sökord och filter som sammanställts i tabell 1. Ett medvetet val gjordes att inte begränsa sökningarna utifrån årtal, på grund av ett ganska litet forskningsområde och ett förhållandevis begränsat antal studier.
Exklusionskriterier i artikelurvalet var:
• Översiktsartiklar.
• Artiklar som, trots använda sökord, inte berörde ämnet.
En artikel valdes också bort på grund av att den innehöll för lite relevant information och därmed ansågs olämplig. Några artiklar valdes bort på grund av svårigheter att få tag på dem; de refererades dock i övriga källor och abstrakt visade på mycket jämförbara resultat jämfört med övriga artiklar.
Tabell 1 – Genomförda sökningar
Sökord Filter och
sortering
Antal resultat
Antal utvalda artiklar 1 Topical Corticosteroid
Withdrawal AND Red Skin Syndrome
Human Best Match
6 3
[8, 9, 11]*
2 Steroid Addiction AND
topical AND withdrawal Human
Best Match 4 1
[10]
3 Red Skin Syndrome AND Topical Corticosteroids AND addiction
Human Best Match
5 1
[12]
4 Steroid Addiction AND
dermatitis NOT review Human
Best Match 8 2
[13, 14]
5 Cortisol Homeostasis AND topical corticosteroids AND red skin syndrome
Best Match 1 1
[17]
6 Topical Corticosteroid Addiction [Title]
Best Match 7 1
[15]
7 Topical Corticosteroid Induced [Title] AND dermatitis
Best Match 6 1
[16]
* se referenslistan
Sökbegrepp bestämdes utifrån litteraturstudiens frågeställningar och utvidgades sedan utifrån den information som hittades. Sammanlagt valdes tio artiklar ut, framförallt i form av fallstudier. Alla sökningar är senast utförda 2020-05-12.
3
3. Resultat
3.1 Steroid Withdrawal Effects Following Long-term Topical Corticosteroid Use
Mellan 2015 och 2018 genomförde Sheary en retrospektiv kohortstudie över patienter vid en allmänmedicinsk klinik i Australien. De patienter som ingick i studien hade alla själv misstänkt sig lida av TSW, och var över 18 års ålder. Journalhandlingar undersöktes för att försöka fastställa demografiska data och historik. I studien ingick 55 patienter i åldrarna 20 till 66 år, där alla hade en historik av att ha behandlats med topikala
kortisonpreparat regelbundet under en längre tid (från sex månader upp till över 40 år).
Cirka 76 procent av deltagarna hade atopisk dermatit som ursprungsdiagnos. Frekvensen på hur ofta kortisonbehandling skedde varierade, med en minoritet som nyttjade
preparaten varje dag. En trend sågs där patienten under tid behandlades med starkare kortisonpreparat och tätare applikationer allt eftersom de tidigare preparaten slutade ha lika god effekt. Dock varierade behandlingslängd och eventuella uppehåll, vilket
försvårade möjligheten att dra slutsatser kring tidsperspektiv. Studien visade att många av de symptom som förekom vid TSW även är karaktäristiska för svår atopisk dermatit, men att vissa symptom kunde anses vara mer specifika för TSW. Detta illustreras i tabell 2, som samlar de symptom och mer specifika tecken som observerades i Shearys studie.
64 procent av patienterna upplevde en brännande smärta i huden, 75 procent en onormalt flagande hud. Även svullnad och ökad känslighet i huden var vanligt (65 respektive 47 procent). Hudbiopsier från fyra av patienterna visade på intracellulär ödembildning och parakeratos (ofullständig förhorning av hudens hornlager) [8].
Tabell 2 – Observerade symptom och specifika TSW-tecken [8]
Symptom Antal patienter (n=55)
Klåda 55 (100 %)
Sömnstörning 50 (91 %) Flagande hud 41 (75 %) Vätskande utslag 40 (73 %) Brännande smärta 36 (65 %)
Svullnad 36 (65 %)
Humörpåverkan 33 (60 %) Ökad hudkänslighet 26 (47 %) Smärta, ej brännande 17 (31 %)
Observerade tecken Antal patienter (n=55)
Röd hud 55 (100 %)
Elephant wrinkles 31 (56 %)
Red sleeve 22 (40 %)
Headlight sign 16 (29 %)
De tecken som Sheary observerat återkommer även i annan litteratur. Begreppet ”elephant wrinkles” definieras i hennes studie som synbart förtjockad hud med minskad elasticitet och därmed rynkbildning, framförallt på armbågarnas utsida eller knänas framsida. ”Red sleeve” innebär rodnad som uppstår på armar eller ben, och som abrupt upphör vid handflata eller fotsula. ”Headlight sign” innebär ett kraftigt rodnat ansikte där erytemet upphör kring näsa och mun, samt mellan kindens mittpunkt och öronen. Den röda hud som nämns är det allra vanligaste tecknet på TSW, som kan vara väldigt kraftigt förekommande hos den drabbade. Enligt Sheary uppstår det oftast först kring det ursprungliga eksemet för att sedan sprida sig över huden även till områden där kortisonpreparat aldrig applicerats [8].
4 3.2 Topical Steroid Withdrawal: A Case Series of 10 Children
2019 publicerades ytterligare en studie av Sheary, denna specifikt inriktad på TSW hos barn. I denna artikel listar Sheary i detalj tio fall där barn upp till 15 års ålder (åtta av tio under fem år) avslutat behandling med topikala steroider efter mer eller mindre lång behandlingstid. Denna studie har mer utförliga uppgifter om vilka läkemedel som använts och i vilka mängder, samt under hur lång tid. Man har även valt att studera huruvida preparaten applicerats i ansiktet, samt vilka övriga sjukdomstillstånd och läkemedel som förekommit.
I de allra flesta fallen var ursprungsdiagnosen atopisk dermatit, med komorbiditet kring torr hud och olika typer av allergier. Majoriteten av de undersökta patienterna hade behandlats i ansiktet, några med milda steroider och andra med starkare varianter. Sheary studerade sedan vilka symptom som uppstod efter att topikala steroider slutat användas, och hur länge dessa pågick.
De symptom som förekom var i mycket stor grad likartade med Shearys tidigare studie.
Alla patienter uppvisade röd hud, och åtta av tio utvecklade ”elephant wrinkles” eller ”red sleeve”. En individ utvecklade ”headlight sign”. Brännande smärta, flagande hud, ödem och ökad hudkänslighet var också vanligt förekommande, och som i den tidigare studien förekom besvären även på områden där kortisonpreparat aldrig applicerats och där inget eksem tidigare förekommit [8]. Dessutom upplevde en del av barnen också svullna lymfnoder, samt en svårighet att reglera kroppstemperaturen.
Denna studie noterar att en del av barnen drabbades av TSW-symptom kort efter att ha avslutat kortisonbehandling, men att ett antal av dem istället fick symptom först efter några månaders symptomfrihet. Sheary ifrågasätter om det egentligen handlar om TSW, eller om det helt enkelt gällde en försämring i den ursprungliga dermatiten. Dock noterar hon att de symptom som så småningom uppstod i dessa fall är i det närmaste identiska med de mer klassiska TSW-fallen.
Barnen i patientgruppen följdes under ett antal år efter TSW-debut. Sheary noterar att symptomen i många fall tycks ha gått i cykler under en längre tid innan problemen till slut försvunnit. Tiden mellan avslutad kortisonbehandling och total symptomfrihet (när det gäller TSW-symptomen) var mellan åtta och 36 månader, med ett medelvärde på 24,2 och ett medianvärde på 28 månader. Författaren noterar två huvudsakliga slutresultat; en del av patienterna blev helt symptomfria (både från TSW och sin grundsjukdom), medan andra återföll i sin ursprungliga dermatit [9].
3.3 Topical Corticosteroid Addiction and Withdrawal in a 6 Year Old
En tredje fallstudie av Sheary berör en sex år gammal flicka, som efter att vid tio månaders ålder diagnosticerats med eksem behandlades med topikala kortisonpreparat (0,1 % metylprednisolonkräm och hydrokortison). Problemen förvärrades med tiden, och från fyra års ålder applicerades både metylprednisolon och hydrokortison en till två gånger dagligen på både ansikte och kropp. Under det sista året provades på grund av symptomförsämring även topikal takrolimus, och det förekom ett tre veckor långt försök med peroral montelukast. Vid sex års ålder sattes metylprednisolon ut, varpå symptom uppstod i form av rodnad över stora delar av kroppen, flagande hud, svårigheter att reglera kroppstemperaturen, svullna lymfkörtlar, samt kraftig vasodilatation på insidan av knät.
När även hydrokortisonbehandlingen senare upphörde förvärrades symptomen ytterligare. Ankelödem uppstod, och flickan utvecklade både ”headlight sign” och ”elephant wrinkles”.
Ett flertal försök gjordes att hantera symptomen. En tio dagars cefalexinkur gav ingen uppenbar effekt på varken lymfnoder eller hud, och efter att mjukgörande kräm använts under de första två veckorna upphörde den behandlingen på flickans begäran och upptogs inte på nytt. Sheary noterar att differentialdiagnoser kunde avskrivas av olika skäl; flickans eksem hade sannolikt inte försämrats till denna grad så plötsligt, utan någon uppenbar utlösande faktor, antibiotika hade ingen effekt vilket minskade sannolikheten för en
5 infektion, och pricktest för allergi kunde inte genomföras på grund av den kraftiga rodnaden. När rodnaden så småningom gått ner hade övriga symptom också försvunnit, och pricktest sågs då inte längre som nödvändigt [10].
3.4 Corticosteroid Addiction and Withdrawal in the Atopic: the Red Burning Skin Syndrome
Med utgångspunkt i 100 patienter varav tio mer specifikt beskrivna fall, kopplar Rapaport och Lebwohl samman ett antal tidigare observerade diagnoser. I samtliga fall som tas upp visar författarna på liknande symptombilder och symptomduration, samt en mer eller mindre tydlig koppling till längre tids användning av topikala kortikosteroider. Tabell 3 klargör de diagnoser som förekommer i artikeln samt sammanställer de symptom som Rapaport och Lebwohl iakttagit. Alla de nämnda diagnoserna kopplas av författarna till bruk av topikala kortikosteroider i de fall de undersökt, ofta genom att patienten från början drabbats av ett mildare tillstånd som behandlats med kortikosteroider för att sedan kraftigt förvärras när behandlingen upphörde [11].
Tabell 3: Red Burning Skin-syndromen och deras presentation, enligt Rapaport och Lebwohl [11]
Syndrom Kort beskrivning Symptom vid avslutad
kortikosteroidbehandling Symptomens duration Red Face
Syndrome
Rodnad och smärta i ansiktet
Lokal spridning, rodnad,
brännande känsla, ödem 1-30 månader Post-Peel
(Laser) Erythema Syndrome
Persistent rodnad i ansiktet efter
laserbehandling eller kemisk peeling i kosmetiskt syfte
Kraftigt brännande känsla
och rodnad 2-12 månader
Status Cosmeticus
Mild rodnad och obehag i ansiktet, vid användning av
kosmetiska produkter
Brännande känsla, ibland
akneliknande utslag 4-12 månader Red Scrotum
Syndrome
Smärta och rodnad vid pung och penis
Brännande känsla, ödem, rodnad och blåsbildning
4-18 månader Vulvodyni Smärta och rodnad i
underlivet Brännande känsla, viss lokal spridning
12-18 månader Perianal
atrofodermi
Smärta och rodnad kring anus
Brännande känsla, blåsbildning och rodnad
6-18 månader Chronic
Actinic Dermatitis- Like Eruption
Rodnad i ansiktet, och hudförändringar på armar, nacke och ansikte
Kraftigt brännande känsla, ödem, både lokal och mer omfattande spridning
12-24 månader
”Kronisk eksem”
Eksem där kortikosteroider använts kroniskt
Blåsbildning, brännande känsla, ödem, både lokal och
mer omfattande spridning 3-12 månader
Författarna jämför dessa olika sjukdomsbilder med varandra och drar slutsatsen att de alla troligen kan utgöra olika variationer av samma grundproblematik, i form av ett utvecklat
”kortikosteroidberoende”. De symptom som noterades vid avslutad kortikosteroid- behandling är mycket lika de som förekommit i Shearys studier, och Rapaport och Lebwohl nämner andra studier som visat liknande situationer. De visar även två tydliga mönster hos majoriteten av de patienter artikeln berör; först en gradvis tillvänjning under den inledande kortikosteroidbehandlingens gång, där kraftigare preparat och högre doser börjar behövas för att bibehålla behandlingens effekt, och efteråt ett karaktäristiskt
6 mönster under abstinensfasen, bestående av återkommande cykler mellan perioder av dels kraftiga symptom och dels relativ symptomfrihet. I samtliga fall där det var möjligt att genomföra ledde en total avhållsamhet från kortikosteroider till att patienten så småningom blev varaktigt symptomfri [11].
3.5 Eyelid Dermatitis to Red Face Syndrome to Cure: Clinical Experience in 100 Cases En retrospektiv studie där Rapaport MJ och Rapaport V undersökt patienter med ögonlocksdermatit, varav majoriteten hade primärdiagnoserna atopisk dermatit eller seborreisk dermatit. Studiegruppen bestod av 100 personer, och alla patienter med bevisad allergi, systemisk påverkan, eller någon tydlig sjukdomsetiologi exkluderades ur studien.
Resterande diagnostiserades med kortikosteroidberoende och rodnad som ett resultat av det, varpå alla kortisonpreparat sattes ut och patienterna följdes genom abstinensfasen och i ett antal månader till år efteråt.
Rapaport MJ och Rapaport V beskriver en typisk anamnes där patienten behandlar sin grundsjukdom med någon typ av kortisonpreparat, bara för att så småningom få sämre och sämre effekt och därmed öka antalet applikationer eller byta till ett starkare preparat. Detta leder till en periods lättnad, innan hudens tillstånd återigen försämras, och mönstret upprepas. Patienten träffar ytterligare läkare och får allt starkare läkemedel förskrivna, från topikala beredningar till systemiska varianter. Samtidigt försämras dermatiten ytterligare, och börjar uppstå kring ögonen. Karaktäristiskt var även att brännande smärta började uppstå, för att så småningom försämras ytterligare.
Rapaport och Rapaport rapporterar att de generellt sett såg en försämring hos patienternas ögonlocksdermatit cirka fem till sju dagar efter att kortisonpreparaten slutat användas.
Vanligen upplevdes en kraftig brännande känsla och en tydlig rodnad, ibland i hela ansiktet. Denna försämringsperiod varade typiskt sett i uppemot tio dagar, med flagande hud och ökande känslighet och irritation. Under denna period användes mjukgörande krämer endast i liten mängd då problemen med flagande hud var som värst. Enligt författarna upplevde patienterna ökad hudirritation vid behandling med krämer i allmänhet, oavsett typ. Man rapporterar att liknande skov av besvär återkom upprepade gånger inom de närmaste veckorna, antingen på samma hudområden som tidigare eller med en gradvis spridning nerför ansiktet mot nacken eller bröstkorgen. Författarna beskriver specifikt samma ”headlight sign” som tidigare nämnts [8], i form av skarp rodnad kring kinder, ögon och panna, med mer normal hud kring näsa, mun och mot öronen. De tyckte sig även se ett mönster i att tiden mellan uppblossande besvär gradvis förlängdes allt eftersom tiden gick, och att de flesta patienterna behövde sex till 18 månader innan de tillfrisknat. Man kunde inte se någon utlösande faktor för när symptomen skulle blossa upp.
Författarna föreslår att det kan finnas ett samband mellan hur länge kortisonbehandlingen pågått och hur starka preparat som använts, och hur länge TSW-symptomen senare kvarstod.
I övrigt noterades hudatrofi på flera av patienternas ögonlock, med vidgade blodkärl och blank hud. Dessa problem läkte så småningom hos alla patienter, och rodnaden försvann.
Vid pricktest för allergi uppvisade tolv av patienterna positiva men ospecifika resultat, och många kunde fortsätta ha kontakt med det påstådda allergenet utan problem. Författarna diskuterar om detta kan vara falska eller mindre pålitliga resultat, och föreslår att huden hos dessa patienter i allmänhet kan vara extra känslig och därmed ha lättare för att reagera på saker som annars inte ger problem [12].
7 3.6 Prolonged Erythema After Facial Laser Resurfacing or Phenol Peel Secondary to Corticosteroid Addiction
En ytterligare studie av Rapaport MJ och Rapaport V undersökte totalt tolv patienter som genomgått kosmetiska procedurer, antingen genom laserbehandling eller kemisk peeling.
Erytemsymptom är inte ovanligt efter sådana procedurer, och patienterna i de fem specifika fallstudier som studien innehåller hade alla antingen använts kortikosteroider innan behandlingen, eller fått dem förskrivna efteråt. Användningen hade sedan fortsatt under längre tid, och Rapaport och Rapaport diskuterar kring att ett beroende uppstått.
Symptom som sågs vid studiens början var, generellt sett, brännande smärta och rodnad.
En patient nämnde till och med suicidtankar på grund av de problem hon upplevde. Atrofi av hud i ansiktet samt telangiektasi (framträdande, vidgade små blodkärl i huden) förekom också. En patient uppvisade acneliknande besvär som dock svarade på isotretioninbehandling. Pricktester för allergi utfördes hos de flesta av patienterna i studien, men gav inga resultat som bedömdes signifikanta.
Kortikosteroidbehandling avslutades hos samtliga patienter, och författarna följde sedan utvecklingen efteråt. Symptom som sågs efter upphörd behandling är i stort identiska med de tidigare studier som setts. Återkommande episoder av brännande smärta och erytem förekom hos alla patienter, där de sämre perioderna gradvis blev kortare, med längre perioder av relativ symptomfrihet. Författarna noterar inga uppenbara triggande faktorer i samband med skoven. Alla patienter som genomgått kemisk peeling bedömdes vara helt återställda inom sex månader efter upphörd kortisonbehandling, och tre av de sex laserbehandlingspatienterna var återställda inom tolv månader, medan de övriga följdes under längre tid. Vid uppföljning efter att patienterna bedömts friska sågs inga symptom, och ingen ärrbildning eller hudatrofi förekom.
Författarna för fram teorin att den långvariga rodnaden som setts hos en del patienter efter laserbehandling eller kemisk peeling kan vara relaterad till vasokonstriktion/
vasodilatation på grund av kortisonbehandling, särskilt vid applicering på en redan skadad hudbarriär. De rekommenderar försiktighet vid kortisonbehandling efter nämnda procedurer, framförallt när det kommer till mer långvarig behandling [13].
3.7 Facial Corticosteroid Addictive Dermatitis in Guiyang City, China
Lu et al. undersökte förekomsten av kortikosteroidberoenderelaterade hudproblem i Guiyang City, Kina. Totalt 312 patienter valdes ut (287 kvinnliga patienter, och 283 över 18 års ålder), varav alla hade en historik av att ha använt topikala kortikosteroidberedningar i minst tre veckor. Den kortaste behandlingstiden var 21 dagar, och den längsta 25 år.
Författarna delade in patienterna i grupper utifrån hur deras symptom manifesterade sig:
dermatitliknande (34,9 %), akneliknande (25 %), rosacealiknande (20,5 %), tydliga kärlvidgningar (9,6 %) och dermotrofi/hyperpigmentationsliknande. De vanligaste symptomen utgjordes av brännande känslor i ansiktet, viss smärta, och klåda. 96,8 % av patienterna hade torr och stramande hud i ansiktet.
Studien identifierade två olika patientgrupper, där den ena utgjordes av patienter som hade en underliggande hudsjukdom, och den andra var väsentligen frisk. Lu et al. tar upp kulturella faktorer i Kina, som det faktum att kortisonberedningar är lätta att få tag på och inte alltid är helt tydliga med vad de innehåller, som en orsak till att den andra gruppen existerar. Studien påtalar en kraftig ökning i förekomsten av den här typen av problem i Kina, både på grund av patienternas brist på kunskap i ämnet och på grund av läkarnas okunskap i hur kortikosteroider bör användas på ett säkert sätt (bland annat klassificering av olika steroider, vilka delar av kroppen som är lämpliga att behandla, och lämplig behandlingstid) [14].
8 3.8 ”Folly” à deux: Topical Corticosteroid Addiction in Mother and Son
Hodge et al står bakom en fallrapport som berör två patienter, en mor och en sex år gammal son, som båda utvecklat TSW. Barnet hade ett år tidigare förskrivits hydrokortisonkräm två gånger dagligen för behandling av eksem. När effekten uteblev efter flera månaders behandling söktes ytterligare läkare, som skrev ut starkare steroidkrämer, först triamcinolon och sedan betametason. Mamman hade själv utvecklat utslag kring näsvingarna, och provade då sonens kortisonkräm vilket hjälpte.
Enligt instruktion från den första förskrivande läkaren tog de två med jämna mellanrum uppehåll i kortisonbehandlingen. Dock ledde uppehållen alltid till att båda två upplevde kraftigt försämrade symptom, vilket tolkades som en underliggande hudsjukdom, varpå TCS-behandlingen återupptogs. Detta upprepades ett flertal gånger. Ytterligare läkarkontakt gav en kort steroidkur för systemiskt bruk, vilket helt löste problemet, som dock återkom inom några dagar efter avslutad behandling.
Hodge et al beskriver nu liknande symptom hos båda patienter; acneliknande besvär och flagande hud kring näsa och mun. De diagnosticerades med perioral dermatit, och alla topikala steroider sattes ut och ersattes med antimikrobiella läkemedel av olika slag. Enligt författarna beror detta val på att den antiinflammatoriska effekten av TCS även kan leda till en ökad tillväxt av mikroorganismer, vilket ger ett kraftigt immunsvar. Patienterna rapporterade ökade symptom under ett antal dagar efteråt, innan symptomen gradvis mattades av. Inom några veckor mådde båda patienter återigen bra.
Författarna diskuterar problemen kring att olika patienter delar läkemedel, och påtalar att detta är mycket vanligt när det gäller just TCS. Det är vanligt att man upplever att man har samma problem som en familjemedlem, och då lånar medicin av denne. Hodge et al anmärker att det är svårt för en lekman att själv diagnosticera olika hudbesvär, vilket kan leda till felbehandling, en fördröjning i att söka vård, och ökat antal biverkningar. En brist på kunskap och rådgivning från förskrivare och annan vårdpersonal nämns också som ett problem i sammanhanget. Många patienter ser krämer och salvor som ofarliga, och bör därför informeras om risker och möjliga biverkningar. Patienterna i studien informerades att ta uppehåll i behandlingen, men de fick inga ytterligare instruktioner som hade kunnat hjälpa dem att korrekt bedöma situationen och söka hjälp tidigare. Samtidigt, påtalar författarna, måste man också balansera informationen genom att även förklara de positiva effekterna vid korrekt användning, för att undvika bristande compliance och därmed försämring av ursprungssjukdomen hos patienten.
Hodge et al förespråkar ett omedelbart upphörande av TCS-behandling när patienten misstänks lida av ett beroende. De nämner att vissa experter snarare rekommenderar en gradvis nedtrappning, men författarna själva anser att detta snarare förlänger problematiken. De rekommenderar att TSW-symptomen i sig behandlas med systemisk antibiotika, klindamycinkräm två gånger dagligen, samt återfuktande krämer [15].
3.9 Topical Corticosteroid-Induced Rosacea-Like Dermatitis: A Clinical Study of 110 Cases
En indisk studie följde totalt 110 patienter mellan januari 2007 och december 2008. Rathi och Kumrah ämnade till att studera de olika kliniska symptomen som kunde ses hos patienter som under lång tid behandlats med TCS. Studien nämner ett flertal olika namn för samma symptombild, men författarna själva har valt att använda begreppet TCIRD (Topical Corticosteroid-Induced Rosacea-like Dermatitis), som de anser är mest beskrivande.
Specifikt är att studien exkluderade alla fall där patienten också led av en diagnosticerad sjukdom som vanligen behandlas med kortikosteroider; bland de 110 fallen sågs istället 37 patienter som använt steroiderna som ”fairness cream” (hudblekande preparat, ett fenomen som är vanligt i Indien), och 45 patienter som använde preparaten för att undvika eller behandla blemmor av olika slag. Resterande använde steroider som en del av sin dagliga hudvård, för att behandla pigmentstörningar, eller av någon annan mindre specifik
9 anledning. I samtliga fall upplevde patienterna från början goda resultat av sin steroidanvändning, men så småningom utvecklades utslag och andra besvär, och symptomen förvärrades vid utsättning av behandlingen.
Författarna noterade att en majoritet av patienterna i studien var kvinnor, och att 4 månader var den kortaste behandlingstiden som krävdes för att utveckla utsättningssymptom. De vanligaste symptomen som påpekades av patienterna i studien var rodnad, klåda, torrhet, brännande smärta och fotosensitivitet. Vid undersökning kunde framförallt rodnad ses, men det var även vanligt att patienterna uppvisade rosacealiknande utslag med finnar och rodnad. Blodprover och prover för svampinfektion utfördes på alla patienter, men inga onormala värden kunde upptäckas.
Enligt Rathi och Kumrah är det möjligt att mekanismen bakom TSW beror på att kortikosteroider inhiberar naturliga vasodilatorer, vilket leder till vasokonstriktion och därmed en ökande nivå av olika metaboliter så som kväveoxid, som har en vasodilaterande effekt. När steroidbehandlingen upphör försvinner den vasokonstriktiva effekten och vasodilatation uppstår istället, till en så pass hög grad att det ger besvär som de som beskrivits i studien. Författarna nämner även möjligheten att även mikroorganismer spelar in, genom att hårfolliklar blockeras vid behandlingen.
Som behandling framhålls att utsättning av kortikosteroidbehandlingen är den viktigaste aspekten, men att detta leder till TSW-besvär. Författarna uppger att mildare fall kan lindras genom att mildare steroider används och långsamt trappas ut tillsammans med mjukgörare. I allvarligare fall rekommenderar de antiinflammatoriska antibiotika, med eller utan topikala metronidazolberedningar [16].
3.10 Cortisol Homeostasis in the Epidermis is Influenced by Topical Corticosteroids in Patients with Atopic Dermatitis
En liten studie där Fukaya undersökte kortisolproduktionen i huden, och vilken effekt topikala kortikosteroider kan tänkas ha på denna. Detta skedde genom hudbiopsier som färgades för olika receptorer och antikroppar kopplade till kortisolhomeostasen, vilket illustreras i figur 1. Studien innehöll 19 vuxna patienter med diagnosticerad atopisk dermatit, varav fyra stycken för tillfället använde TCS. Resterande patienter var icke- användare, antingen med eller utan dermatitmanifestation just där biopsin togs [17].
Figur 1: Kortisolsyntes och
kortisolreceptorer, omarbetad efter Fukaya. De proteiner vars
antikroppar använts vid infärgning är markerade med rött. Förutom CYP11A1 användes även en rad andra relaterade proteiner. Dessa undersöktes enbart hos
kontrollpersonen [17].
En frisk individ användes som jämförelse, där prover togs innan, under och efter att patienten applicerat klobetasolpropionat två gånger dagligen i två veckors tid. Vid färgning sågs bland annat en ökad kortisoldensitet i epidermis under TCS-användning, och en
10 minskning efter att behandlingen upphört. De förändringar som sågs var att MLN64, HSD11B2, och MCR ökade, mer eller mindre, under TCS-applikation. GRB minskade något efteråt. Övriga proteiner förändrades inte märkbart.
Hudbiopsier inom den egentliga patientgruppen genomfördes endast en gång per patient, förutom i två fall där patientens grundsjukdom förändrades märkbart. Den ena patienten (A) utvecklade TSW-liknande besvär efter långvarig TCS-användning, och biopsier togs dels under pågående TSW, dels två år efteråt då symptomen lagt sig. Den andra patienten (B) genomgick tre biopsier vid två tillfällen, eftersom det vid det första tillfället togs biopsier både från ett hudområde med eksem och ett utan. Mellan de två tillfällena slutade patienten att använda TCS och utvecklade då ett TSW-skov. En månad efter detta, då skovet lagt sig något, togs ytterligare en biopsi.
Resultat som kunde ses var att det fanns en mer eller mindre tydlig påverkan på de olika receptorerna och enzymerna som ingår i kortisolmetabolismen. Generellt kunde förändringar ses i uttryck av MLN64, HSD11B2 gentemot HSD11B1, GRB, samt MCR.
Märkbart för de patienter som använde TCS var att det förekom mer HSD11B2 än HSD11B1.
De övriga patienter som inte använde TCS men som hade en manifesterande dermatit vid biopsiområdet visade sig ha det motsatta förhållandet. De hade även ett minskat uttryck av GRB, och ökad MCR. Hos patient A sågs under TSW-skov MLN64 enbart i mitten av epidermis, med ökad HSD11B2 i basallagret. Efter tillfrisknandet minskade HSD11B2 och MLN64 förekom i alla hudlager. Man såg även att GRB ökade efter tillfrisknandet, och MCR försvann helt. Patient B uppvisade ökad MLN64 och GRB i den normala huden än i eksemlesionen. I lesionen fanns mer HSD11B2. Efter att patienten tillfrisknat från TSW sågs förstärkt uttryck av HSD11B1 (likvärdigt med hur det såg ut i eksemlesionen tidigare), och MLN64 ökade.
Fukoya teoretiserar att MLN64 tycks vara den mest dynamiska komponenten i kortisolsyntesen, och att HSD11B2 tycks förekomma till stor del hos friska kontrollpersoner, medan det ökar i basallagret hos individer med atopisk dermatit, särskilt efter upphörd TCS-behandling när TSW-skov uppstår. Teorin som läggs fram är att ökningen i HSD11B2 kan vara till för att inaktivera överskott av kortikosteroider i huden.
Om långvarig TCS-behandling gör att denna mekanism förstärks kan det innebära att ett plötsligt avslut av behandlingen kan göra att epidermis istället får brist på kortisol.
Eftersom kortisol reglerar proliferation och differentiering av hudceller bör i så fall hyperplasi och otillräcklig keratinisering uppstå (vilket sågs i de färgningar som gjordes).
Sammanfattningsvis skriver Fukoya att långvarigt TCS-bruk tycks påverka kortisolhomeostasen i huden, vilket man kan misstänka är det som leder till reboundeffekten av TSW. Utifrån det tror han att man kan få nya idéer till ytterligare studier och nya sätt att behandla problemet [17].
11 3.11 Resultatsammanfattning
Liknande resultat ses i många av de studier som berör liknande frågeställningar. En sammanställning av studiernas utgångspunkter och observerade resultat kan ses i tabell 4.
De symptom som sågs i de studier som berörde patientfall var i stort sett gemensamma, med vissa variationer: rodnad och brännande smärta var vanligt, likaså flagande hud, vätskande utslag, och klåda. Ett skovliknande förlopp förekom i flera fall, och en majoritet av patienterna i de fall där detta undersöktes hade atopisk dermatit som ursprungsdiagnos.
Man såg även ett mönster där en längre tids användning av topikala kortikosteroidberedningar så småningom ledde till en tillvänjning, där patienten tvingades trappa upp till starkare beredningar och tätare applikationer för att få samma resultat som tidigare.
Tabell 4 – Sammanfattning av samtliga studier Studie Tidskrift och
publiceringsår
Undersökt
population Syfte Specifika
resultat Steroid
Withdrawal Effects Following Long-term Topical Corticosteroid Use [8]
Dermatitis:
Contact, Atopic, Occupational, Drug. 2018.
55 vuxna patienter som själva misstänkt TSW.
Retrospektiv kohortstudie.
Att fastställa demografiska data och utfall hos patient- gruppen efter utsättning av TCS.
Kortison-
behandling hade pågått i 6
månader till >40 år.
76 % hade atopisk dermatit i grunden.
Topical Steroid Withdrawal: A Case Series of 10 Children [9]
Acta dermato- venereologica.
2019.
Fallstudie av 10 barn mellan 0 och 15 år.
Att följa barnen efter avslutad TCS-behandling för att studera symptom och TSW-förlopp.
Kortison-
behandling hade pågått i 5
månader som kortast.
Övriga symptom:
Svullna lymfnoder, svårigheter att reglera kropps- temperatur.
8 av 10 hade atopisk dermatit i grunden.
8 av 10 hade kortison- behandlats i ansiktet.
Symptomfri period innan TSW-utbrott sågs i några fall.
Patienterna tillfrisknande efter 8-36 månader.
12 Efter till-
frisknande blev patienten antingen helt återställd eller återgick till sin grundsjukdom.
Topical corticosteroid addiction and withdrawal in a 6 year old [10]
Journal of Primary Health Care.
2017.
Fallstudie av en 6 år gammal flicka.
Samman- ställning av flickans sjukdomsbild och anamnes
Kortison-
behandling hade pågått i strax över 5 år.
10 dagar
cefalexinkur gav ingen effekt.
Övriga symptom:
Svullna lymfnoder, svårigheter att reglera kropps- temperatur, vasodilatation på insidan av knät.
Tillfrisknade efter 14 månader.
Corticosteroid addiction and withdrawal in the atopic: the red burning skin syndrome [11]
Clinics in Dermatology.
2003.
100 patienter varav 10 specifika fall.
Samman- ställning av ett antal olika syndrom och jämförelse över symptombilder och andra faktorer.
Oavsett var problemen ursprungligen varit
lokaliserade läkte de så småningom ut då TCS satts ut.
Patienterna tillfrisknade efter 1-30 månader.
Eyelid dermatitis to red face syndrome to cure: clinical experience in 100 cases [12]
Journal of the American Academy of Dermatology.
1999.
Retrospektiv studie över 100 patienter med
ögonlocks- dermatit.
Att följa
patienterna efter utsättning av TCS för att studera
abstinensfasen.
Patienterna försämrades 5-7 dagar efter utsatt TCS. TSW-skov på cirka 10 dagar, innan symptomen gick tillbaka igen.
13 De flesta
tillfrisknade inom 6-18 månader.
Hudatrofi på ögonlocken kunde ses hos ett antal av
patienterna.
12 patienter gav ospecifika, misstänkt falskt positiva, resultat på pricktest för allergi.
Prolonged Erythema After Facial Laser
Resurfacing or Phenol Peel Secondary to Corticosteroid Addiction [13]
Dermatologic Surgery. 1999.
12 patienter som
genomgått kosmetisk laser- behandling eller kemisk peeling, och använts TCS i anslutning till detta.
Att följa upp patienterna efter utsatt TCS- behandling.
Patienter som genomgått peeling tillfrisknade inom 6 månader, övriga inom 12 månader eller mer.
Teori om att vasokonstriktion /vasodilatation på grund av TCS-användning kan ligga bakom besvären.
Facial
Corticosteroid Addictive Dermatitis in Guiyang City, China [14]
Clinical and Experimental Dermatology.
2010.
312 patienter som använt TCS i minst 3 veckor.
Att studera upplevda symptom hos patienterna.
96,8 % hade torr och stramande hud i ansiktet.
Olika
symptombilder kunde ses, därav dermatit-
liknande, acneliknande, rosacealiknande, hyper-
pigmentation och
kärlvidgningar.
“Folly” à deux:
Topical Corticosteroid Addiction in
JAAD Case Reports. 2018.
Fallrapport över en vuxen kvinna
Beskrivning av anamnes, symptombild och behandling
Kortison-
behandling hade pågått i ett år som längst.
14 Mother and
Son [15]
och hennes 6 år gamla son
Förhållandevis milda symptom i form av flagande hud kring näsa och mun samt acneliknande besvär.
Behandlades med antibiotika efter TCS- utsättning.
Båda
tillfrisknade inom några veckor.
Topical
Corticosteroid- Induced Rosacea-Like Dermatitis: A Clinical Study of 110 Cases [16]
Indian Journal of
Dermatology, Venereology and Leprology.
2011.
110 patienter som använt TCS utan bakom- liggande medicinsk anledning
Att följa
patienterna för att studera de kliniska symptom som upplevdes.
Kortison-
behandling hade pågått från 4 månader och uppåt.
Övriga symptom:
fotosensitivitet Ett antal svampodlingar togs men var negativa.
Teori om att vasokonstriktion och vaso-
dilatation kan ligga bakom problemen, men eventuellt även mikro-
organismer.
Som behandling rekommenderad es försiktig uttrappning av TCS i milda fall, och antibiotika i mer allvarliga fall.
15 Cortisol
Homeostasis in the
Epidermis is Influenced by Topical
Corticosteroids in Patients with Atopic Dermatitis [17]
Indian Journal of
Dermatology.
2017
En frisk kontroll- person, samt 19 vuxna patienter med atopisk dermatit.
Histologisk studie av hudbiopsier.
Att undersöka om kortisol- homeostasen i huden kan vara påverkad vid atopisk dermatit, användning av TCS, samt i samband med TSW.
En ökning i mängden HSD11B2 i huden uppstod hos individer med atopisk dermatit och under TSW- skov.
Teori om att denna mekanism syftar till att inaktivera överskott av kortisol i huden.
När TCS sätts ut misstänker författaren att den stora mängden HSD11B2 då leder till ett plötsligt underskott på kortisol, vilket då skulle leda till de iakttagna symptomen vid TSW.
4. Diskussion
4.1 Metoddiskussion
Metodmässigt för denna litteraturstudie har en av de större svårigheterna varit att hitta lämpliga artiklar. Området är spretigt och saknar delvis fastställd terminologi. Som demonstrerades av Rapaport och Lebwohl förekommer en stor mängd olika ”syndrom”
som i grunden kan antas vara mer eller mindre samma sak [11]. De olika termer som förekommer talar för de individuella skillnaderna i hur TSW kan ta sig uttryck, på olika kroppsregioner och med olika utseende för betraktaren. Lu et al delar exempelvis in sina observationer i olika kategorier utifrån vilken typ av utslag som är mest framträdande hos patienterna ifråga [14]. Denna brist på vedertagen terminologi gör det svårt att veta om ämnet täckts in ordentligt genom de olika sökningar som utförts. I slutänden var det inte möjligt att läsa all tillgänglig litteratur, men de källor som valts ut bedöms täcka in de utvalda frågeställningarna och är relativt samstämmiga.
Något annat som är värt att notera är det faktum att ett antal av studierna är skrivna av samma författare. Det ökar risken för persistenta felkällor mellan de olika artiklarna, men på grund av antalet artiklar som ändå stöder varandras slutsatser, även mellan olika författare, bedöms problemet inte vara alltför allvarligt.
Studierna generellt är väldigt små, och många av dem är fallstudier. Detta gör det svårt att veta om de resultat man får fram faktiskt är representativa i en större grupp, och dessutom är det i fallstudier väldigt svårt att kontrollera de olika faktorer som kan påverka
16 slutresultatet. Exempelvis är det i många fall svårt att veta hur länge patienten ifråga har använt kortikosteroider, eller exakt vilka preparat som använts, och det är svårt att jämföra resultaten mellan olika fall då omständigheterna kan skilja sig markant. Det förekommer även ett litet antal retrospektiva studier med något fler deltagare, men även där är studierna ganska små, och man är då begränsad till de data som faktiskt finns vilket ger en minskad evidensgrad. Urvalet av deltagare kan vara problematiskt då det kan finnas en bias hos deltagarna själva eftersom de redan har sin diagnos, och då studieförfattarna själva valt ut de patienter som undersökts kan man fråga sig hur opartiska de varit i sitt urval. Ett problem vid studier kring ett ämne som TSW är att det är svårt att lägga upp det hela på ett bra sätt, och det är svårt att kunna studera fenomenet under mer kontrollerade former.
Man är förpassad till att studera de fall som uppstår ”naturligt”, vilket för med sig svårigheter att ha kontroll över alla faktorer som kan spela in i de resultat man får fram.
De studier som ingått i denna litteraturstudie har inte begränsats utifrån publikationsdatum eller vilken tidskrift de publicerats i, framförallt på grund av den relativt lilla mängden studier som finns i ämnet. Detta gör att hänsyn måste tas till båda dessa faktorer vid värdering av den information som presenteras. Exempelvis återfinns både Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology [16] och Indian Journal of Dermatology [17] förhållandevis långt ner på listan när det gäller Impact Factor (IF) inom fältet dermatologi, vilket gör att man bör vara försiktig när dessa studier ska värderas.
Samtidigt finns även en artikel från Journal of the American Academy of Dermatology som är mer ansedd i varje fall när det gäller IF, men då är denna artikel i gengäld publicerad 1999 [12]. Med tanke på den förhållandevis lilla mängd material som finns i ämnet kan det vara värt att läsa även mindre ansedda tidskrifter, men det kräver medvetenhet kring den relativa trovärdigheten hos dessa.
4.2 Resultatdiskussion
Symptom och möjliga diagnoskriterier
Utifrån de utvalda artiklarna är det tydligt att det förekommer en specifik symptombild som tycks vara kopplad till långvarig TCS-behandling. Det förekommer en del individuella variationer från fall till fall, men ett antal mer eller mindre tydliga mönster framträder genom den litteratur som undersökts. Brännande smärta, kraftig rodnad och överdrivet flagande hud är vanligt förekommande. Shearys studier på barn talar för att dessa i något större grad kan drabbas av svullna lymfnoder, och en svårighet att kontrollera sin kroppstemperatur [9, 10]. Det senare kan misstänkas bero på en skadad hudkostym och en ökad känslighet rent generellt hos barn, men det är svårt att säga. I samma studier nämns också specifikt en ökad känslighet i huden, så pass att barnet ifråga kan få svårt att bada eller att genomföra vardagliga sysslor [9]. Sömnsvårigheter och psykisk påverkan förekommer också, både hos barn och vuxna, troligen beroende på symptomens art och svårighetsgrad. Rapaport och Lehwold rapporterar att en av deras patienter, en 74-årig kvinna, hade så svåra besvär att hon inte kunde sova utan två fläktar som blåste kall luft över hennes ansikte under nätterna. Hon rapporterade även suicidtankar [13].
Möjliga diagnoskriterier för TSW skulle, utifrån den litteratur som hittats, kunna tänkas baseras i huvudsak på TCS-användningen som grundfaktor. Förekomst av reboundfenomen vid utsättning är ett tydligt tecken, och ett behov av ständigt ökande doser och starkare preparat för att bibehålla effekt bör ses som ett varningstecken då det nämns i flertalet studier som en vanlig anamnes hos drabbade patienter [11]. Klassiska symptom vid utsättning är rodnad, klåda, brännande smärta och flagande hud. De typiska tecknen headlight sign, elephant wrinkles och red sleeve bör föranleda misstankar om TSW.
Symptomen förekommer ofta även på platser där den ursprungliga sjukdomen aldrig manifesterat, och där ingen TCS applicerats [8]. Man bör dock samtidigt utesluta andra möjliga diagnoser, exempelvis olika typer av infektioner, allergier eller en försämring av grundsjukdomen. Rathi och Kumrah visar på att det är möjligt att inte kunna påvisa några onormala blodvärden eller andra tecken på systemisk påverkan [16]. Ett sjukdomsförlopp bestående av återkommande skov av mer eller mindre svåra besvär, följt av perioder av relativ symptomfrihet, tycks vara typiskt för TSW [11].
17 Potentiella differentialdiagnoser
En begränsning i de studier som finns är att det är svårt att helt utesluta differentialdiagnoser. I ett fall togs prover för svampinfektion som visade sig vara negativa [16], men i övriga studier har detta inte berörts och kan därmed inte uteslutas. Bakteriella infektioner har också nämnts, och bland annat Hodge et al går så långt att de rekommenderar behandling med systemisk antibiotika och lokal antibakteriell kräm, med förklaringen att TCS har en antiinflammatorisk effekt som ökar risken för mikrobiell tillväxt [15]. Evidens för detta kan dock upplevas som något bristfälligt, och ytterligare studier bör utföras. Det normala förloppet för TSW verkar trots allt vara skovliknande och i grunden förr eller senare övergående även utan specifik behandling så länge TCS är utsatt, och utifrån läget kring antibiotikaresistens i världen kan man tänkas vilja ha fastare evidens för en faktisk effekt innan man rekommenderar dess användning rakt av. Sheary nämner i en av sina studier att antibiotikabehandling snarare inte haft någon märkbar effekt, vilket ytterligare stärkte hennes misstanke om TSW [10]. Rapaport och Lebwohl nämner att de sett en del fall där antibiotika förskrivits empiriskt, trots negativa bakteriekulturer, vilket gett en viss effekt. Detta bör dock studeras mer systematiskt [11].
Desto fler studier har tagit upp den möjliga differentialdiagnosen allergiska reaktioner, men här är svårigheten istället att det är svårt att få helt säkra och reproducerbara resultat vid pricktest på grund av den generella rodnaden hos patienterna. Exempelvis Sheary nämner detta problem [10]. Rapaport och Rapaport rapporterar ett antal positiva men mindre specifika resultat hos sina patienter, som sedan inte tycks ha haft någon inverkan när patienten faktiskt utsattes för sitt påstådda allergen i dagliga livet. På grund av detta för författarna fram teorin att dessa patienter är tillfälligt överkänsliga i huden, vilket försvårar korrekt allergidiagnostik [12]. I sin andra studie noterar de liknande resultat, och bedömer att de positiva svaren inte är kliniskt relevanta [13].
Ett ytterligare problem är att skilja mellan en försämrad grundsjukdom och faktisk TSW.
Symptomen kan vara likartade, och en stor andel av TSW-patienterna i dessa studier har en atopisk dermatit i grunden. Sheary noterar att det dock även förekommer symptom som ter sig mer specifika för just TSW, bland annat brännande smärta. Hon beskriver också de mer igenkänningsbara symptomen elephant wrinkles, red sleeve och headlight sign, som hon bedömer snarare indikerar TSW än vanlig dermatit [8]. Det finns även kopplingen till långvarig TCS-behandling och utsättning av denna, men då Sheary även nämner ett antal fall där en symptomfri så kallad ”honeymoon period” förekommit innan TSW satt in kan det vara svårt att bedöma. Hon påtalar dock att de symptom som så småningom uppstod var väldigt lika de symptom som uppstod hos de patienter som drabbades mer eller mindre omedelbart efter utsatt behandling [9].
Tidsaspekter
De två olika tidsaspekter som förefaller aktuella vid studier kring TSW är den tid där TCS har använts, och den tid från att TSW-symptomen bryter ut till att patienten kan anses helt återställd. Svårigheter här är att det är stora variationer i hur behandlingen har sett ut, och en patient som inte redan drabbats av TSW kanske inte heller lägger på minnet när exakt behandlingen inleddes eller hur den har sett ut. Vissa patienter har behandlats väldigt länge (i ett fall uppges uppemot 40 års behandlingstid [8]) vilket ökar risken för att patienten inte kan klargöra för exakt hur mycket läkemedel som använts och hur ofta. Även kortare behandlingsperioder tycks kunna orsaka problem, då Lu et al såg symptom hos en patient som använt preparaten i cirka 21 dagar [14]. Vad exakt den nedersta gränsen är lär vara svårt att fastställa exakt, och beror sannolikt på en rad olika faktorer.
Faktorer som kan påverka sjukdomsförloppet
Olika potenta kortikosteroider kan potentiellt ha olika stor risk för att leda till TSW, men eftersom studierna har svårt att kontrollera dessa aspekter är det svårt att dra några fasta slutsatser. En vanlig anamnes tycks vara att man börjat med ett mildare preparat för att sedan gradvis ordineras starkare varianter allt eftersom behandlingseffekten försämrats, som nämns i flertalet studier. Sheary noterar dessutom att flertalet av hennes patienter har behandlats i ansiktet, vilket kan ge upphov till teorier om att det kan vara en ytterligare
18 riskfaktor för att utveckla TSW [9]. Eftersom TSW-liknande besvär även kan ses vid steroidbehandling i underlivet kan ett samband även misstänkas där [11]. En tidigare atopi tycks dessutom kunna vara både en riskfaktor och en försvårande faktor, då Rapaport och Lebwohl säger sig ha kunnat se en längre och besvärligare sjukdomsperiod hos patienter med en underliggande atopi. De misstänker också att starkare och längre TCS-kurer kan leda till svårare utsättningsbesvär [11].
En del patienter använder också kombinationer av olika preparat, vilket ytterligare försvårar vilka slutsatser som kan dras. Shearys sex år gamla patient är ett exempel på detta, där flickan behandlades med både metylprednisolon och hydrokortison som sedan inte sattes ut samtidigt. Symptomen började med utsättningen av metylprednisolon men förvärrades ytterligare när även hydrokortisonbehandlingen upphörde [10].
En ytterligare svårighet ligger i att bedöma TSW-symptomens duration. Ett skovliknande förlopp tycks vara vanligt, med återkommande perioder av relativ symptomfrihet. Oavsett studiens längd så är det svårt att vara helt säker på att symptomen verkligen inte kommer att återkomma igen när man bedömer patienten som helt återställd. Tidsperioden tycks dessutom variera ganska kraftigt, även om den generellt är relativt långvarig. Rapaport och Lebwohl uppger tider från en månad och uppåt [11], men ett flertal månader till år verkar inte vara omöjligt. Tider på upp till 36 månader har förekommit [9].
Behandling
Föreslagen behandling är enligt tillgänglig litteratur i allra första hand att upphöra med kortisonbehandling. En del studier förespråkar ett tvärt avslut [15] medan andra nämner möjligheten till en långsam uttrappning och byte till mildare steroider [16]. En viss övervikt mot att avsluta behandlingen så snabbt som möjligt kan anas i den undersökta litteraturen.
Andra metoder som föreslagits för att hantera symptomen är till exempel mjukgörande preparat, kalla kompresser, antihistaminer och bad. Stöttande samtal kan underlätta processen, som kan vara mycket svår för patienten [11]. I framförallt Shearys studie nämns ett antal mer eller mindre alternativa metoder som föräldrar använt för att försöka lindra sina barns besvär, vilket bör tala för en viss desperation inför det lidande som TSW kan innebära. Huruvida dessa metoder kan anses framgångsrika eller inte är svårt att utröna, då studien inte berör dessa ytterligare [9].
Bakomliggande mekanismer
De bakomliggande mekanismerna för TSW är inte helt klarlagda. Man kan tänka sig att flera faktorer spelar in, men det förefaller svårt att dra klara slutsatser i dagsläget. Fukaya lägger fram en teori om att topikal applikation av kortikosteroider kan påverka den underliggande kortisolhomeostasen i huden och i längden ge en brist på kortisol, vilket skulle kunna förklara en del av de symptom som uppträder vid utsättning. Dock är studien väldigt liten och ger därför snarare idéer för framtida forskning än några egentliga slutsatser [17]. En annan teori som lagts fram är kopplad till den inhiberande effekt som TCS har på vasodilatorer, vilket då leder till vasokonstriktion och till följd av det en ökande nivå av bland annat kväveoxid. Vid avslutad steroidbehandling försvinner denna effekt, och en kraftig vasodilatation uppstår [16]. Det skulle kunna tänkas att båda dessa mekanismer spelar in och ger en additiv effekt, men det kan även misstänkas att fler mekanismer är involverade. En studie nämner en misstanke om att mikroorganismer eventuellt kan påverka TSW-förloppet [16]. Ytterligare studier behövs innan klara slutsatser kan dras kring detta. Teorier utöver dessa två har ej setts i de undersökta studierna.
Utifrån den litteratur som studerats kan slutsatsen dras att problemet med TSW är något som bör studeras ytterligare. Kulturen kring kortisonpreparat i Sverige är annorlunda jämfört med den som setts i exempelvis Kina [14] och Indien [16], men de situationer som beskrivits i dessa studier visar ändå på vikten av kunskap kring ämnet. Det finns en risk att krämer och salvor ses som mindre ”farliga” än tabletter, varpå de ibland troligen kan användas alltför lättvindigt. Hodge et al pekar också på en situation där bättre information till patienten hade kunnat minska risken för senare problem [15]. Detta hade exempelvis kunnat fångas upp redan hos läkaren, och om inte där så på apoteket vid expedition av
19 läkemedlet. Farmaceuten spelar i sådana situationer en särskilt viktig roll, då man har en särskild kompetens inom läkemedel och därmed trovärdighet inför patienten. Exempelvis bör farmaceuten kunna försäkra sig om att patienten vet hur läkemedlet ska användas, är medveten om vikten av att inte överskrida den behandlingstid som förskrivaren angett, samt problem som kan uppstå under behandlingens gång. Även inom egenvården bör detta efterlevas, särskilt då kunder i många fall kan ha bristande kunskap kring användningen av den hydrokortisonkräm de kan köpa receptfritt. Rådgivning från farmaceutens sida är i sådana fall om möjligt ännu viktigare än vid receptexpedition där kunden bör ha fått viss information av sin läkare. Till sist skulle ytterligare kunskap även behövas inom läkarkåren, för att bryta den onda cirkeln där tecken på TSW misstolkas som ett behov av starkare kortikosteroider och tätare applikationer, snarare än att stanna upp och se över situationen.
5. Slutsats
Topical Steroid Withdrawal, TSW, är en samling svåra hudsymptom som kan uppträda när en långvarig behandling med topikala kortikosteroider upphör. Tillståndet liknas vid ett beroende som vid utsättning leder till abstinenssymptom. Den exakta mekanismen är inte klargjord, men den tros vara kopplad till kortisolhomeostasen i huden och den vasoaktiva effekt som kortikosteroidmolekylerna uppvisar. Typiska symptom är brännande smärta, klåda, flagande hud, och mer eller mindre diffus rodnad. En ökad hudkänslighet kan göra det svårt för den drabbade att utföra sina dagliga rutiner, och framförallt barn kan även uppleva en svårighet att reglera kroppstemperaturen. Symptomen tenderar att gå i återkommande skov med början kort tid efter utsättning av steroidbehandling, och kan kvarstå under månader till år efteråt. Vedertagen behandling saknas, utöver utsättning av alla kortikosteroider; försök har gjorts med antibiotika, men med tveksam evidens, och i övrigt förekommer framförallt symptomlindrande åtgärder i form av mjukgörande preparat, kalla kompresser, och antihistaminer.
Trots ett antal studier är det svårt att dra säkra slutsatser kring hur lång exponering som krävs för att utveckla problem, och hur problemet bör hanteras. Kunskapen i stort är relativt liten, och ett vanligt skäl till att TSW utvecklas är att sjukvården misstolkar tecken på toleransutveckling under pågående kortisonbehandling och istället skriver ut starkare läkemedel, varpå problemet försämras. Ytterligare studier krävs för att kunna fastställa diagnoskriterier och öka kunskapen både inom vården, apoteksvärlden och hos patienterna.
6. Tillkännagivanden
Tack till Lotta, världens bästa syster.
20
7. Referenser
[1] Statistikdatabas för diagnoser i specialiserad öppen vård. Socialstyrelsen.
Sökparametrar redovisas i bilaga 1.
[2] Paoli J och Falk M. Hudsjukdomar. Läkemedelsboken. Läkemedelsverket.
https://lakemedelsboken.se/kapitel/hud/hudsjukdomar.html, [uppdaterad 2017-05-04, citerad 2020-06-10]
[3] Kloka listan 2020 – Hud- och könssjukdomar. Janusinfo.se. Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i Region Stockholm. Hämtat från
http://klokalistan2.janusinfo.se/20201/Hud/ [uppdaterad 2020-03-17, citerad 2020-05- 12] .
[4] Statistikdatabas för läkemedel. Socialstyrelsen. Sökparametrar redovisas i bilaga 1.
[5] Johannsson G och Edén Engström B. Kortikosteroider och hypofyshormoner.
Läkemedelsboken. Läkemedelsverket.
https://lakemedelsboken.se/kapitel/endokrinologi/kortikosteroider_och_hypofyshormo ner.html, [uppdaterad: 2018-04-18, citerad 2020-06-10]
[6] Burry JN. Topical drug addiction: adverse effects of fluorinated corticosteroid creams and ointments. Med J Aust. 1973;1(8):393-396.
[7] What is TSW Syndrome? ITSAN.org. The International Topical Steroid Awareness Network. Hämtat från https://www.itsan.org/what-is-tsw-syndrome/, [citerad 2020-05- 10].
[8] Sheary B. Steroid Withdrawal Effects Following Long-term Topical Corticosteroid Use. Dermatitis. 2018;29(4):213-218.
[9] Sheary B. Topical Steroid Withdrawal: A Case Series of 10 Children. Acta dermato- venereologica. 2019;99(6):551–556.
[10] Sheary B. Topical corticosteroid addiction and withdrawal in a 6 year old. J Prim Health Care. 2017;9(1):90-93.
[11] Rapaport MJ, Lebwohl M. Corticosteroid addiction and withdrawal in the atopic: the red burning skin syndrome. Clin Dermatol. 2003;21(3):201-214.
[12] Rapaport MJ, Rapaport V. Eyelid dermatitis to red face syndrome to cure: clinical experience in 100 cases. J Am Acad Dermatol. 1999;41(3 Pt 1):435-442.
[13] Rapaport MJ, Rapaport V. Prolonged erythema after facial laser resurfacing or phenol peel secondary to corticosteroid addiction. Dermatologic surgery.
1999;25(10):781–4.
[14] Lu H, Xiao T, Lu B, et al. Facial corticosteroid addictive dermatitis in Guiyang City, China. Clin Exp Dermatol. 2010;35(6):618-621.
[15] Hodge BD, Huynh TN, Brodell RT. "Folly" à deux: Topical corticosteroid addiction in mother and son. JAAD Case Rep. 2018;5(1):82-85.
[16] Rathi SK, Kumrah L. Topical corticosteroid-induced rosacea-like dermatitis: a clinical study of 110 cases. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011;77(1):42-46.
[17] Fukaya M. Cortisol homeostasis in the epidermis is influenced by topical corticosteroids in patients with atopic dermatitis. Indian J Dermatol 2017;62:440
21
Department of Integrative Medical Biology Umeå University
SE-901 87 Umeå, Sweden www.umu.se
