Studier av 2-cykloaminoindener speciellt med hänsyn till prototropa omlagringar

STUDIER AV

2-CYKLOAMINOINDENER SPECIELLT MED HÄNSYN TILL

PROTOTROPA OMLAGRINGAR

AKADEMISK AVHANDLING

som med tillstånd av rektorsämbetet vid Umeå Universitet för vinnande av filosofie doktorsexamen framlägges till offentlig granskning vid Kemiska Institu­

tionen, hörsal B, LuO, Umeå Universitet, torsdagen den 16 maj 1974 kl 10.00

av

ULF EDLUND

fil. kand.

Organisk kemi UMEÅ UNIVERSITET

STUDIER A V 2-CY K L O A MI N OI N DE NE R SPECIELLT M E D HÄNSYN

T ILL P RO TOTROPA O M LA GRINGAR

av

ULF ED LUND

U m e å 1974

I NN EH Å LLSFÖRTECKNING

I av handlingen ingående u pp sa t se r ... 5

Ab st ra c t in En g l i s h ... 7

1 Int ro d uk ti o n ... 11

2 E n a m in e r av 2 -indanoner ... 14

2.1 F r a ms t äl ln i ng s me to d er ... 14

2.2 Strukt u r av enaminer från mono s ub st i tu e ra d 2- i n d a n o n ... 21

2.3 Reakti vi t et i prototropa r ea ktioner ... 29

3 B a s - och syrakatalyserade p ro totropa omlagringar av i somera e n a m i n e r ... 33

4 R e d u k t i o n av enaminer f rån 2- i ndanoner ... 40

R e f e r e n s e r ... 43

I föreliggande avhandling sammanfattas och diskuteras h uv u ds akligen

resultat redovisade i nedanstående v et e ns kapliga uppsatser.

U ppsats 1

Up ps at s 2

Uppsa t s 3

U p p sats 4

U pps at s 5

U pp sa t s 6

Edlund, U. and Bergson, G., E namines from 1- Methyl-2-

i n d a n o n e .

A ct a Chem. Scand. 25 (1971) 3625.

Edlund, U., 2-(_N-Pyrrolidyl)indene; An E namine of

Unusu a l Stability.

A c t a Chem. Scand. 26 (1972) 2972.

Edlund, U., F o r m at i on of à N o n- p la na r Di enamine from

1 -( 2-Indanylidene)indan-2-one and Pyrrolidine.

Ac t a Chem. Scand. (in p r e s s ) .

Edlund, U. and Bergson, G., Bas e - and Ac i d- catalyzed

P rototropic Re a rrangements of 1-M et hy l -2-(N-piperidyl)-

i n d e n e .

A c t a Chem. Scand. (in press).

Edlund, U., Pre pa ra t io n of Some N-Subs t it ut e d 2-Amino-

indanes.

A ct a Chem. Scand. (in press).

Edlund, U., Carbon-13 Mag ne t ic Resonance Spectra of

Some Indene Derivatives, Substituent Effects in 2-

C y c l o a m i n o i n d e n e s .

C hemica Scripta, (in press).

5

A BSTRACT

This thesis is a short review of six papers (Papers 1-6,

page 5) concerning studies of enamines from 2-indanones. The u n ­

usually stable 2-(N-pyrrolidyl)indene has been studied (Paper 2 ).

As a base catalyst this enamine rearranges 1-methylindene to 3-

m ethylindene wi th a lower rate constant compared with triethyla-

mine. D u ring this 1 ,3-prototropic rearrangement no hydrogen ex­

change was observed (Paper 1 ).

Special a ttention has been drawn to 1 ,3-rearrangements of

a l k yl -s ubstituted enamines of 2-indanone. Pro m 1-methyl-2-indanone,

wh ic h was most conveniently prepared by oxidation of the c o rrespon­

ding indene, a series of enamines has been prepared wit h varying

amine components. A study of the kinetic control of the formation

of these enamines showed that the less substituted double-bond

isomer was formed more rapidly than the other form. Furthermore,

the nature of the amine group has a significant influence on the

c omposition of the equilibrium mixture observed, but the isomeric

ratios obtained were u n expected in the light of earlier investi­

gations of enamines from 2- m ethylcyclohexanone (Paper l).

A 1 3C NMR study of these 2-cycloaminoindenes showed that intro­

7

d uction of a 1-methyl substituent caused a decrease in overlap but

the magnitude of this p erturbation was almost independent of the

v ar ia t io n of the amine component. Furthermore, w hen using pyr ro li ­

dine or h ex a methyleneimine as amine parts this decrease in overlap

w as of a comparable magnitude w it h the diminished conjugation

noted in the 3-methyl isomers. However, w hen piperidine or morpho-

line was used the decreased delocalization was more pronounced in

the 3-methyl tautomers compared w i th the 1-methyl analogues (Paper

6).

One isomer, 1-methyl-2-(_N-piperidyl)indene, has been shown to

u ndergo base- as well as acid-catalyzed 1 ,3-tautomerizations in

pyridine solvent. The isomerization rates using 1,4 - d i a z a b i c y c l o -

(2.2.2.)octane or quinuclidine as base catalysts were considerably

slower than the rate of the acid-catalyzed reaction or the base-

catalyzed rearrangement rates involving alkyl-substituted indenes

as substrates. This retarding effect, caused by the amine group,

is in agreement wi th differences in pK^ values obtained via simple

H ückel calculation (Paper 4).

The r eaction between pyrrolidine and 1-(2 - i n d a n y l i d e n e )indan-

-2-one has been investigated. Two possible mechanisms were sugges-

-ted for the for ma t io n of products consisting of a linear diena-

mine and an i n denyl-substituted enamine (9:1). In the mai n product

isolated by recrystallization, the indenyl substituent was shown

to be twisted out of conjugation. This dienamine also underwent

acid-cat a ly z ed isomerization to for m the enamine product (Paper 3)

Convenient syntheses of the pharmac ol og i ca l ly interesting

N - s ub st i tu te d 2-aminoindanes have also been described. The per­

chlorate salts of the enamines were treated w i t h sodium borohyd^

ride in methan ol to afford the desired products (Paper 5).

1. INTRODUKTION

De baskatalyserade prototropa o mlagringarna förlöper, som nu

allmänt accepterats, via en k a r b a n j o n m e k a n i s m .^ De ssa reak ti o ne r

utgör därför ett utmärkt område för studiet av ka r banjonernas kemi

där prob le m st äl l ni n ga r som kollaps, symmetrisering och väteutbyte

rönt,stort intresse. De u n de r sö kn i ng a r som gjorts av Be r g s o n med

2 3

me da rbetare och av Crams f or sk ningsgrupp , fr a mför allt av inden-

systemet, visar att svaret på dessa fråge st ä ll ni n ga r beror på en

mängd olika struktur- och miljöfaktorer. Endast i speciella fall

medf ö r samspelet m e l la n dessa fakto re r att resul ta te n öv er en s ­

stämmer med de kla ss i sk a f or mu l er in g ar som givits av Ingold u nder

30- t a l e t .4

A v s i k t e n med detta arbete har varit att studera effekten av

ett aminkväve bundet till 2-kolet i i n d e n s y s t e m e t . Intress a nt a

problem i detta sammanhang är exempelvis f ö rä nd r in g ar i termodyna-

mi sk i so me rfördelning och skillnader i hastighet för 1 ,3-isomeri-

seringen jämfört med motsvarande v är d en för a l k y l i n d e n e r . D e s sa

2- am in o in d en er kan även betraktas som a-ß omättade aminer, eller

enaminer, där möjlighet ges till d el o kalisering av kvävets fria

elektronpar. De nn a överlappning m el l a n kvävet och dubbelbin d ni n ge n

som k ä n netecknar enaminstrukturen, m e dför att attack av elektro-

fila reagens, inklusive protoner, kan ske antingen på kvävet eller

på kolatomen. Denna ambidenta egenskap är i analogi med f ö r h å l l a n ­

det för eno l a t a n j oner (Dig. i). D etta förhållande betyder vidare

att förutom en baskatalyserad me k a n i s m även en möjlighet ges till

syrakatalyserad 1,3 - i s o m e risering i det studerade a m i n o i n d e n s y s t e m e t .

\ / \ /

c = c — C - C

k /ö 'V©„

N N

E n a m i n

— r/ o c h / ( /

> — o / e l l e r C — C

/ \© / 7 / I ^

kl 1 kl

E n a m m o n i u m j o n I m m o m u m j o n

c = c — c - c

k \ © /q \

:Ö- O

E n o l a t a n j o n

— 1 ⁼ 1 XhU r \ ~ C

/ \ 7 / I ^

OR R 0

Fi g 1

"löjligheterna till elektrofilt angrepp på k o l atomen gör ena-

ir.iner speciellt intressanta ur syntetisk-organisk synvinkel och

ett flertal ö v e r s i ktsartiklär • o'ch n y u tkomna bokverk behandlar

ingående enaminers r eaktioner främst då ur p reparativ synpunkt.

De n i litteraturen oftast” citerade unders ö k n i n g e n beträffande

2- a m inoindener utfördes ~av B-lomquist och M o r iconi.^ Deras arbete

behandlade h u v u d sakligen syntes av 2 - c y k l oaminoindener med v a r i e ­

rande aminkomponenter, samt C - alkyleringar av dessa substrat med

olika elektrofila reagens. De erhållna h y d r o l y s p r o d u k t e r n a , d v s

de substituerade 2-indanonerna, erhölls i låga utbyten och r a ppor­

terades v ara tämligen instabila (så t ex oxiderades de lätt av

luftsyret). B e s k r i v n i n g a r av enkla syntesvägar för en del enaminer

av 2-indanon rapporterades samtidigt av Treibs och Sc h r o t h 8 . En

unde r s ö k n i n g av elektrofil attack på dessa enaminsystem med [i-

-klo r v i n y l k e t o n som reagens har senare publicerats av G chroth och

9 Fischer.

Parallellt med författarens u n d ersökning har ett- studium av

enaminer från 1- f enyl-2-indanon utförts av nam och Leemiing^8 .

D essa författare erhöll till skillnad från vad som tidigare

rapporterats , en blandning av enaminisomerer där isomerfördel- 7

n i ngen varierade beroende på valet av amin. Nå g o n utredning av

vi l k a f a ktorer som påverkar denna sammansättning redovisades e j .

En m inskad reaktivitet hos olika 2 - c ykloaminoindener gentemot

elektrofila reagens observerades även, detta jämfört med mo t s v a ­

rande reaktion med 1-cykloami n o i s o m e r e n som substrat. Helt nyligen

11

rapporterade Tho m p s o n och Huegi en metod för framställning av

n

1 -m et yl - 2- i nd an o n g en om m et yl e ri ng av an j onen f rån py r r o l idinena-

m i n en av 2-indanon.

2. E N A M IN ER A V 2-INDANONER

St ru kt u r och r e nhetsgrad för de fö r en i ng ar som finns redovi­

sade i följande avsnitt har fastlagts med ”*H-NMR och, i de fall

där de ej beskrivits tidigare i litteraturen, även med elementar-

analys. De s s u t o m har IR-, UV- och m as s -s pektroskopi utnyttjats

där så ansetts berättigat. I de kinet i sk a un d er s ök ni n ga rn a har

uteslutande N MR -t e k n i k använts.

2.1 F r a m st ä ll ni n gs m et od e r

De n vanligaste m e t od en för f r am ställning av enaminer består

i att å t er lo ppskoka en ekvimolär bl a ndning av karbon y lf ör e ni n g och

sekundär amin i ett lösningsmedel som bensen, toluen eller xylen

12 13

u n d er azeotropt avskiljande av vatten. ’ Ett större antal m o d i ­

f ie ringar för vatt e ns e pa ra t io ne n finns rapporterade som t ex a n vä n­

dande av olika sorters torkmedel. L å n g s am m a reaktioner k atalyseras

v an li g en ge nom tillsats av syra, såsom t ex p-toluensulfonsyra. En

allmänt accepterad m e k a n i s m ^ ’^ för bildning av enamin från k eton

1 4

I det syrakatalyserade fallet antas den protonerade karbin ol a mi n-

en 2 övergå till immoniums t ru k tu re n 3.. E n summarisk k i n et i sk

u n d e r sö kn i ng av bildn in g en av enamin finns r apporterad i en av­

h a n d l i n g ^ , där i nå g ra få studerade system (c yk lopentanon och

pyrrolidin, pip e ri di n etc) rea kt io n en föreslås v ara av f örsta ord­

n i n g e n i varje reaktant.

H a s t i gh et e n för bildandet av enamin antas kunna bero på olika

f a k t o r e r ^ b> ^ :

a) bas s ty rk a n hos aminen

b) gr ad e n av steriskt hi n de r hos r e a k t a n t e m a vilket p åverkar

b i l dningen av kar bi n ol am i ne n

c) h as t ig he t en för avskiljandet av hydr ox yl g ru p pe n

d) h a st i gh et e n fö r d eprotonering av immoniu mf o rm e n J5

De enaminer av 2-indanon som rapporterats av författaren har

g

framställts enligt en metod av Schroth och Fi scher . Genom att

blanda keton och sekundär amin i något lämpligt lösningsmedel som

t ex metanol bildas den önskade enaminen mer eller mindre snabbt

beroende på aminkomponent. A v de ovan nämnda faktorerna torde de

gy nnsamma steriska fö r hå llandena eller 1- och 3-protonernas surhet

i im mo n iumformen bidra till den snabba bildningen av enaminer från

2-indanon.

Syntes av monosubsti t ue ra d 2-cykloami n oi nd e n kan ske enligt

flera olika metoder. N å gr a av dessa syntesvägar är skisserade i

F ig. 3 och diskuteras ne d an separat:

* OCX — OtH — QcJ*

H

A. Ett f r amställningssätt är omsättning av enaminsubstrat med

elektrofilt reagens följt av g en erering av den substituerade 16

enaminen från det bildade i m m o n i u m s a l t e t . En metod rapporterad av

7

B lomquist och M or i co n i ut nyttjades av f ör f attaren för att studera

denna reaktion (uppsats i). I motsats till dessa författares re­

sultat erhölls hu vu d sakligen osubstituerat salt förmodligen bildat

genom v äteutbyte mel la n enamin och initiait bildat al kylimmonium-

salt. Den na syntesmetod ger f ö lj aktligen monosubst it u er a d enamin

i lågt utbyte. L åga utbyt en för denna re aktion har även observe­

rats på annan plats i litteraturen."*^ En intressant iakttagelse

av Blomquist och M o ri c on i var att den hydrolysprodukt som iso­7

lerats efter a lkylering med metyljodid visade sig v ara mycket in­

stabil och lättoxiderad även vid -28°C u n de r k v ä v g a s a t m o s f ä r .

E ö r u t o m denna, genom d e s t i n a t i o n isolerade 1-metyl-2-indanon,

erhöll dessa författare en f ö rf raktion av 2-indanon vilket till­

skrevs hydrolys av det bildade k v äv ealkylerade enammoniumsaltet

(jämför P i g 1).

B. Ett alternativt sätt att framställa substituerad enamin är

att låta enaminanjonen reagera med a l k y l e r i n g s m e d l e t . I en pr e ­

liminär u nd e rsökning av f ör f attaren tillsattes t ex metyljodid

till en eterlösning av den stabila anjonen av 2 (N-pyrrolidyl)inden,

g enererad med n-butyllitium. Rea kt io n en gav en blandning av ena-

- miner v ilka efter hydrolys gav 1- m e ty l- 2-indanon tillsammans med

en del 2-indanon (ca 10%). Oberoende av detta arbete rapporterades

n y l ig en ett analogt syntesförfarande 11 m en med te t ra hy drofuran som

lösningsmedel. 1-M e ty l- 2 -i n da no n isolerades där i gott utbyte och

7 med hög renhet med referens till Bl omquist och M o r ic o ni s arbete.

C. Ko n d e n s a t i o n av substituerad 2 -indanon och sekundär amin är

ytterligare en möjlig metod. Fö r f ra m st ällning av 1- a l k yl - 2-i ndanon

har förfa t ta re n funnit att oxidation av motsvarande 1- al kylinden

med p ermyrsyra ur preparativ synpunkt är att föredra f ramför m e ­

toderna A och B ovan, emedan dessa senare efter hydrolys ger u p p ­

hov till en blandning av 2-indanoner, något som dessutom medför

onödiga se p ar ationsproblem (Uppsats i). Oxidat io ne n av 1-alkyl-

inden är analog med framst äl ln i ng en av 2-indanon ur inden, vi lken

r ap po rterats t i d i g a r e .^^ 1-M et yl - 2-ind a no n (i) har syntetiserats

enligt denna metod liksom även, i en p re liminär undersökning,

1-etyl-2-indanon. F ö rs ök till fr am ställning av 1 ,3-dialkylsubsti-

tuerade 2- i n da no n er enligt detta förfarande har ej varit l y cko­

samma.

F ö r f a t t a r e n har, i motsats till Blomquist och Moriconi,

18

funnit att 1 -m e ty l- 2-indanon är en f ärglös stabil k r is t al li n sub­

stans m e d fy si k al i sk a data i öv e re nsstämmelse med de som givits

av W a l l a c h ^ för denna keton. E n för kl ar i ng till Bl omquist och

M o r i c o n i s resultat är att den organiska fa se n efter hydrol y s inne­

hå ll e r o substituerad enamin, beroende på enaminens obenägenhet att

u n d e rg å h y drolys (Uppsats 2). Däremot är det möjligt att denna

enamin hydroly s er as eller sönderdelas vid destillationen. D e n

snabbt mö r knande pro du k te n skulle då k unna förklaras av att enamin

bildas i destillatet då sekundär ami n d estillerar över. E n hög

o xi da t io n sbenägenhet i lösning är k a ra kt ä ri st i sk för enaminer av

7 2-indanon.

R e a k t i o n e n m e ll an 1- me t yl -2 - in da n on (i) och sekundär amin ger,

u n d e r liknande be ti ngelser som i fallet med 2-indanon, en blandning

av tauto me ra enaminer, (ia-d) och (ila-d) (Uppsats i). I fallet

med p ip er i di n som aminkomponent har förfat ta r en lyckats isolera

t-metylisomeren (i b) ge n om omkris ta l li s at io n (Uppsats 1,4). I en

jämförande studie med 1- ( 2 - i n da ny l id e n) -i n da n- 2 -o n 8 (iv) ^{som sub­}

strat erhölls två isomera aminer, 1-indeny le na m in e n (ill a) och

en di en a mi n (IV a). Ä v e n i detta fall ha r den ena pr od u ktkomponen-

19

-ten, 3 -ind.en y l isomeren (iV.a), kunnat r en f ramställas (Uppsats 3).

E n sammanställning av dessa resultat samt erhållna pro d uk t ­

s a m mansättningar finns g ivna i Tabell 1.

7 H CH3 N ( I a - d )

c h 3

\ - N 7 ( I I a - c l ) H H

□ C ^ v r 11'3’ Q O - G ^{( I Va )}

H H

A mi n

1- s u b s t i t u e rad isomer (%)

3 - s u b s t i tu e rad isomer (%)

a. P yr ro l id i n la ( 49 )a H a (51 )

b. P ip er i di n Ib (65)a ^lib (35)

c. He xametylenimin le (63)a lie (37)

d. M o r f ol i n Id ( 56 )a lid (44)

a. Pyrr o li d in ■ Illa d o ) b ^IVa (90)

a) I metanol b) I kloro f or m

Tabell 1

20

2.2 Struktur av enaminer från mo n osubstituerad 2-indanon

Vid 1 ,3-omlagringar av alkylsubstituerade indener så är vid

jämvikt den mest substituerade 3 - al kylisomeren den huvuds ak l ig a

2a o*

tautomeren. ’ I enaminfallet däremot förekommer de båda möjliga

isomererna i u ngefär samma proportioner om än med viss va riation

beroende på valet av amin. förfa tt a re n har studerat denna v a r i a ­

tion och även i några fall hur förhållandet mellan de olika tauto-

me re r n a förändras vid bildningen av enamin (Uppsats i). I ett

aprotiskt lösningsmedel som kloroform, är.reaktionen m e llan 1-metyl-

- 2-indanon och piperidin eller morfolin tillräckligt långsam för

att kunna följas med konventionell NMR-teknik. Som framgår av Pig

4 bildas 1-metyli s öm er e n (ib) betydligt snabbare än den andra

isomeren (lib). Den observerade isomeriseringen mellan (ib) och

(ilb) sker f örmodligen via immoniumformen. (Se Pig 10).

R e l a t i v k o n c .

0.75

0.50

0.25

I l b

2 0 t i d (h)

F ig 4

21

F ö rd el n in g en av en aminisomerer vid v ariation av amin­

k omponent har tidigare studerats ingående. Un d er sö k ni n ga r av

enaminer från 2- me ty l cy klohexanon har legat till grund för

den g enerella regel som postulerats av G-urowitz och J o s e p h ^ ,

n ä ml ig e n att en ökning av öv erlappningen mellan kvävets fria

elektronpar och du bb e lbindningen medf ör en procentuell ökning

av andelen av den minst substituerade dubbelbindningsisomeren.

D e t t a förklarades av att i en enamin med stor p-7T överlappning

systemet k ommer att v a r a mer eller mindre plant, vilket medför

en m inskad stabilitet av den mest substituerade dubb el b in d­

n i n g s is om e re n då det steriska hindret me ll a n metylg ru pp e n och

a m i nk om p on en t en kommer att öka i den strukturen (Fig 5 ).

ax R

F i g 5

I fallet med sekundära aminer där överlappningen är liten kommer

n o r ma la du bb e lb i nd ni n gsstabiliserande faktorer att överväga vilket

l eder till en ökad andel av den mest substituerade enaminen.

22

Graden av delokalisering av det fria elektronparet ha r i

l i t teraturen ofta korrelerats mot den omättade protonens skift 1 7

D etta betyder att en ökning av överlappningen leder till förhöjd

e lektrontäthet vid ß-kolet, vilket f öl j aktligen resulterar i ökad

m a g ne ti s k skärmning av vinylprotonen. Sålunda har man med pyrroli-

din som amin erhållit en kem is k f ör sk jutning för den omättade p r o ­

tonen mot signifikant högre fält än för motsvarande proton när

n å go n annan amin använts för att bilda enamin. D e tta tillskrivs

femringarnas, i detta fall pyrrolidins, förmåga att stabilisera

18

en exocyklisk dubbelbindning , vilket med f ör att den pol ar i se r a­

de meso me r en gynnas. F rå n vad som tidigare sagts följer då att

andelen av den minst substituerade isomeren kommer att va r a större

nä r pyrro l id in använts jämfört med andra aminer. S a m m an f at tn i ng s ­

vis bestäms sålunda förde l ni ng e n me ll a n e n aminisomerer från 2-

- al ky l ke t on er av en balans m e l la n såväl elektroniska som steriska

faktorer.

G urowitz och Josephs regel beträffande fö r delning av enamin-

isomerer har befunnits v ar a giltig i ett flertal u n d er sö k ta fall

19 20 21

av enaminer f rån osymmetriska cykliska * och acykli s ka k etoner

23

E m e llertid vi s ar författarens u nd e rsökning av enaminer från 1-

-metyl - 2- in d an on att denna regel är alltför generellt formulerad

då andelen av den minst substituerade isomeren i detta system är

m indre i pyrrolidinfallet än när andra aminer använts (Tabell 1,2).

Överlappninger; som avspeglas i vinylprotonens skift uppvis a r samma

trend i denna u nd ersökning som i fallet med enaminer från 2-metyl-

cyklohexanon 1 7. A vv ik e ls er från den förväntade fö rd e lningen har

även observerats av H am och D e em i ng ^ 0 vid studiet av enaminer från

1- f enyl-2-indanon. I Tabell 2 finns N M R - d a t a samt proce nt ue l la an ­

delar av den minst substituerade isomeren givna för en del u n d e r ­

sökta fall. En nackdel med dessa ”'h-NMR u nd e rs ök n in ga r är emelleriid

att graden av p-7f överlappning hos den mest substituerade enamin-

isomeren ej kan uppskattas på angivet sätt. D e nna begränsning

g äller dock ej NMR.

Teoreti sk a be handlingar av 13C NM R- s ki ft är vanligt före­

kommande i litteraturen, framför allt vad beträffar aromatiska

system där k em iska skift relaterats mot béräknade elektrontät-

o p

h e t er . Så ha r exempelvis en acceptabel linearitet erhållits

m e ll an estimerad 77-elektrontäthet och kemiskt skift för para-kol-

A m i n

2-metylcvklo- hexanon^ '

1-metyl-2- -indanon

1-fenyl-2- - i n d a n o n 1u

(A) * a Ô p pm a A

(A) fl <5 p pm aC h a

(A) 6 p p m a A

Py rr ol i di n 90 4,18 49 5,42 10 5,35

D i m et yl a mi n 60 4,45 - - 29 5,51

H e x a m et y le n im in - - 63 5,47 40 5,42

Piper id in 46 4,62 65 5,72 32 5,61

M o r f ol i n 52 4,60 56 5,76 - -

a) I kl o ro fo r m b) I metanol Tabell 2

c) E x t ra po l er a d till konc. = 0

atomen i m on o su bstituerade bensener 23. I de flesta fall krävs dock

beräkning av total elektrontäthet från d - och fiT-elektronsystemen

för att approximativt kunna f örklara iakttagna s u b s t i t u e n t e f f e k t e r .

Samband mellan elektrontäthet och kemiskt skift har också rappor-

13 24

terats vid C NMR studier av olika substituerade diener . I

dessa senare system observerades en alternerande substituenteffekt

på 15C NMR-skiften, vilket styrker antagandet om TJ^-elektronsystemets

dominerande inflytande vid överföring av s u b s t i t u e n t e f f e k t e r . I

d-systemet däremot, förväntas effekten av en substituent att m o n o ­

tont avta längs kolkedjan.

F ö r att studera liknande effekter i a mi noindensystemet under-

söktes 13C N M R - s p ek t ra av inden, 1-metylinden, 3-met y li nd e n samt

deras 2 - am inosubstituerade analoger (Uppsats 6). E r h å l ln a skift­

värden uppvisade tydligt en alternerande trend och re so n anslinjerna

från k o la to m er n a C - 3 , C-4, C-6 och C-8 var signifikant beroende av

valet av aminkomponent. D e ss a resultat öv e re n sstämmer väl med de

estimerade if -elek tr o nt ät h et er som erhållits vid en "simple H u ckel"-

beräkning (Uppsats 4). En v iktig iakttagelse från dessa skiftdata

va r även att det aroma ti s ka C-5 kolets skift va r i det närmaste

oberoende av varje typ av substitution. D e t ta a ntyder att de f ö r ­

ä nd ringar i kemiskt skift som observerats vid 6-positionen, av

symmetriskäl, kan förmodas avspegla skillnader i TT-elektrontäthet

i denna position, ett antagande som m ö j l i gg ör en jämförelse av den

me so m er a effekten i de olika strukturerna (Fig 6).

I Tabell 3 finns am in o su b st it u en tp a ra m et ra r g ivna för 6-posi-

tionen i inden-, 1-metyl i nd en - och 3-metylindensystemen. En jäm­

förelse av paramet r ar n a inom varje serie ger en upps ka t tn i ng av

26

T abell 3 F ö rä nd r in ga r i 13C N MR -skift för 6-kolet i indener vid

utbyte av 2-vätet mot en c y k l o a m i n o g r u p p .

A MI N ^R=cyklo a mi n o- ^ R = H - a,^>

"0C> r

H CH3

TOQ-

P y r ro li d in -5,6 -5,0 -4,8

Hexa m et y le n-

imin -5,5 -5,1 -4,9

P i p e ri di n -4,3 -3,9 -3,0

M o r f o l i n -3,5 -3,2 -1 ,9

a. Ett negativt värde indikerar ett skift mot högre fält

b. I pp m från TMS; lösningsmedel kloroform-D

ö ve rlappningens beroende på den v alda aminen, me dan en jämförelse

m el l a n serierna ger u tt ry c k för met yl gr u pp en s effekt på denna de-

lokalisering.

Som framg år av tabellen gäller för samtliga serier att ladd-

n i n g s de l ok a li se r in ge n m in s k a r med h änsyn till amindel enligt ord­

ningen: py r rolidin * hex a me ty l en im i n > piperidin > morfolin. Detta

är samma trend som erhållits vid studiet av v i ny lp rotonens skift

med hjälp av NMR. Införandet av en me t yl s ubstituent i 1- po s i­

tionen me df ör minskad överlappning och denna minsk ni n g är u ng efär

av samma s torleksordning oberoende av valet av amin. M o ts varande

effekt förorsakas vid introduktion av en 3 -metylgrupp även om den

reducerade konjug a ti o ne n är mer markant när p iperidin eller m o r ­

folin u tnyttjats som aminkomponent.

Att mer i detalj f örklara den oväntade i s om e rf ördelningen

som observerats i 2-aminoindensystemet är svårt då de procentuella

a vv ik elserna avspeglar små skillnader i fri energi. En v ik t s f ö r ­

skjutning mellan mes om e r och sterisk effekt i olika enaminsystem

liksom skillnader i hyperko nj ug a ti v stabilisering är tänkbara

förklaringsgrunder. P r o du kt s am ma n sä t tn in g en s steriska beroende

bör förväntas var a mindre i 2- cy k lo a minoindensystemet jämfört med

t ex enaminer h ärledda från 2-metylc y kl oh e xa n on på grund av ett

större avstånd m ellan m e ty l gr up p en och de k v äv eb u nd na metylengrupperna.

I en jämförande unders ök ni n g med 1-(2-indanylid en ) in d an -2 -

-on , en cisoid exocyklisk omättad keton, gav reaktion med pyrro- 8

lidin en isomerblandning bestående av 3-indenyl i so me r samt en icke-

k onjugerad 1-indenyl e na mi n i förhållandet 9:1» U n de r sö kn i ng ar i

andra cisoida system gav h uv udsakligen k orskonjugerad dienamin som

produkt. 25 En utökad ko njugation tack vare dienaminstrukturen

skulle möjligen kunna förklara den stora andel 3 -i ndenyltautomer

(iVa) som förfat ta r en observerat. E m ellertid visade såväl "*H-NMR

data som isotoputbyt e sf ö rs ök att indenyldelen var mer eller mindre

v ri de n ur planet (Uppsats 3). Den n a observation samt den erhållna

jämviktsf ö rd el n in g en är i klar överensstämmelse med de resultat

som redovisats vid studiet av enaminer från 1- f enyl- 2 -i nd a no n”*^.

De nn a senare unde rs ö kn in g visade med användande av UV-s pe kt r os k op i

att fenylsub s ti tu e nt e n i 3- f en yl-isomeren är vriden ur konjug a ti o n

i motsats till tidigare iakttagelser .7

2.3 R-eaktivitet i p rototropa reaktioner

F r å go r rörande enaminers basstyrka har varit föremål för en

livlig och ibland förvirrande debatt i litteraturen. Länge har

26,27 enaminer ansetts vara starkare baser än motsvarande mättade aminer,

me n senare u nd e rs ök n in ga r i samband med hy d ro lysstudier framhåller

29

att enaminer är ca 200-1000 ggr svagare baser än de sekundära

aminer från vilka de framställts®®. Des sa generella fo r mu leringar

har ifrågasatts ur flera synpunkter. U n de rs ö kn i ng ar n a tar bl a ej

hä nsyn till hur substituenteffekter kan påverka syra-bas jämvikten.

2 g F r å n liknande studier av indoler och p yrroler drar H i nm a n den

slutsatsen att en alkylgrupp i a-ställning v erkar basförstärkande

29 30

jämfört med en ß - s u b s t i t u e n t . Den kr it ik ’ som riktats mot en

unde r sö k ni ng av Stamhuis et al 28 gäller framför allt det förhållande

att enbart den jämvikt som involverar den N -p ro t onerade syran stu­

derats då snabb hydr.olys omöjliggör mä t bara konc e nt r at io n er av

immoniumformen. Sa mmanfattningsvis är, enligt de unde r sö k ni ng a r

där man re fererar till H-protonering, enaminer svagare baser än

m ot svarande mättade föreningar, detta beroende på dubbelbindningens

induktiva effekt samt d elokalisering av kvävets fria elektronpar.

B e t räffande C - pr otonering förmodas enaminer, beroende på den

a ktuella strukturen, vara an tingen starkare eller svagare baser

vid denna jämförelse.

F ö r att få in formation om reaktivitetsfö rh å ll an d en i amino-

indensystemet har förfa t ta re n studerat omlagringen av 1-metylinden

med 2(N-pyrr ol i dy l) i nd e n som b a sk atalysator (Uppsats i). Denna

30

enamin u pp vi s ar betydligt lägre aktivitet som k at alysator jämfört

med trietylamin un d er likartade betingelser. E n intressant frå g e­

ställning i detta sammanhang är vi lk en av de båda m ö jliga pro­

tonerade f ormerna som är den kinetiskt favoriserade.

Oenighet liknande den om enaminers basstyrka har även rått

beträffande mö jl i gh et e n till elektrofil attack direkt på ß-kolet 31

E n kinetiskt ko n trollerad N-pro t on er i ng följd av en me r eller

mindre långsam omlagring till immoniumformen har dock blivit en

alltmer ve d er ta g en mek a ni s m för p r ot on eringen av e n a m i n e r .

Vid alla rapporterade unde r sö kn i ng a r har det C-protonerade saltet

befunnits v ara det t e r m o dynamiskt stabilaste, f ö rutom na turligtvis

i sådana fall som t ex med d ehydrokinuklidin där attack på ß-kolet

är ogynnsam av steriska skäl (Bredts regel).

Vid omlagringen av 1-metylinden med 2(N-pyrrol id y l) i nd en som

k ata ly s at or är ett nödvändigt vi l lkor för väte-utbyte m e l la n sub­

strat och kat a ly sa t or att i mm o niumformen existerar i jonparet.

F ö r f a tt ar e n erhöll vid närvaro av 1 , 1 ,3-deutererad enamin ej något

isotoputbyte u n d e r omlagringen även om ett solvatiserande medium

som d i m etylsulfoxid användes. De tta styrker en m ek an i sm där

k o l l ap se n av en a mmonium-karbanidjonparet är snabb i jämförelse

31

+

H

H D

Fig 7

med någon form av väteutbyte (Fig 7) (üppsats i). Pyrrolidinena-

m inen ut ny ttjades som k at a lysator vid denna u n dersökning då den

högre 77-elektrontätheten i ß- positionen som tillskrivs denna ena­

mi n förmodas öka möj li gh e te r na till ett våteutbyte. Det har tid i ­

gare visats att det råder en god korrel at i on mellan estimerad e~-

täthet (NMR) i ß-ställriing och reaktivitet vid denna p o s i t i o n . ^

E n metod liknande den som använts för korrelation s st u di er

m el la n beräknad elektrontäthet och isotoputbyte i dienaminer 3 5

har utnyttjats av fö r fattaren för att visa att indenylsubsti-

-tuenten i ( J Y a) är v riden ur konjugation med enarnindelen, ett

antagande grundat pa observerade 1H - N M R - s k i f t . Ett de u t e r i u m —

protium-utbyte m ellan m etanol-OP och (ill a):(lV a) gav sålunda

h uvuds a kl ig e n isotoputbyte i enarnindelen (uppsats 3).

S tabiliteten hos enaminer av 2-indanoner, speciellt de- från

osubstituerad 2-indanon, har demonstrerats genom att studera

hydrcl y se n av 2 (_N-pyrroli d yl ) inden. I en DMSO:di g ly m lösning var

inom mä t no g gr an n he te n jämvikten helt förskjuten åt enaminprodukt

även vid stort överskott av va tten (Uppsats 2). Detta förhållande

kan utnyttjas för att syntetisera deutererad enamin på ett lätt

och billigt sätt. M ek a ni sm e n för hydrolys är naturligtvis den

direkta omvändningen av enamin enligt principen om m ik ro s ko p is k

r e v e r s i b i l i t e t .

3. BAS - OCH S YRAKATALYSERADE PROTOTROPA OM LAGRINGAR AV ISOMERA

E N AMINER

Studiet av 1,3 - prototropa omlagringar av i n d e n e r 2 3, speciellt

då u n d e r s ö kn i ng ar av de intermediära jonparens f u nd a mentala reak­

tioner, har givit vär d ef u ll a bidrag till ku nskapen om k ar banjoner-

n as kemi. D e n huvud sa k li g a må ls ä tt ni n ge n med detta arbete har varit

att und er sö k a hur en aminosubstituent bunden till 2-kolet påverkar 33

reaktiviteten hos i n d e n s y s t e m e t . Li knande struktur-reaktivitets-

studier h a r visat ar,t en alkylsubstituent i 2-ställning minskar

omlagrin g sh a st ig h et en högst väsentligt. & Någon bas-katalyserad 2 g

omlagring m e ll a n isomera enaminer erhållna från osymmetriska

ke to ne r h ar ej tidigare studerats, me n en karba nj o nm ek a ni s m har

3(

f ör eslagits för i someriseringen av allyliska aminer till enaminer.

I närvaro av goda kata ly s at o re r som 1 , 4 - d i az ab i cy k lo (2 ,2.2)-

o ktan (LASCO) och kin uk li d in har förfat t ar en visat att 1-metyl-

-2(N-p i pe ri d yl )i n de n (i b) isomeriseras med en observerad hastig-

h et skonstant proportionell met den givna baskoncent ra t io n en (Upp­

sats 4). En mek a ni sm analog med den som föreslagits för 1 ,3-tauto-

m e r i s e ri n ge n av alkyl in d en e r antas vara giltig för denna cmlagring

(Fig 8). Er hå ll n a h a st ig h et s pa ra m et ra r för omlagringen av (i b)

finns a ngivna i Tabell 5. D e n funna fe nomenologiska h a s t ig h et sk o n­

stanten k^ för denna pseudo-första ordningens reaktion, (i b)

k 1* (il b), v a r i p yridin med t ex D ABCO som kata ly s at o r 0,12 x

- 2 - 1 - 1

10 1 mol m i n . D e tta kan jämföras med t ex' motsvarande hastig-

h et skonstant för t au t om eriseringen av 1,2 - di me tylinden som un der

- 2 - 1 - 1

liknande betin ge l se r r apporterades v ara ca 29 x 10 1 mol min

(Tabell 4 ). D e n lägre a kt iviteten för DABCO jämfört med kinukl id i n

ûN \ r

CH-, H

o =

û' î *

AV

c a a

f/6;

LO®-\

H

X = CH, N

Û

c h3

[Or1*-«

H H

(11b) F ig 8

(Tabell 5) är i överensstämmelse med liknande resultat som er­

h ållits vid studiet av isomeriseringen av 1-metylinden.

F ö r e n i n g k; X 10 I mol min ch3 h

2 16

0.12

O m l ag ri n gs h as ti g he te r

med DA BC O som ka t a­

lysator i pyridin.

Temp. 35°C

T abell 4

E n av de mer bidragande orsakerna till den långsamma isomeri­

seringen av (i b) är enligt f örfattaren den tidigare omtalade över-

35

- lappningen mell a n kvävets fria elektronpar och 7Î- s y s t e m e t . En

skillnad i termod yn am i sk surhet mel l an inden och am i noinden på ca

2 pK^ enheter erhölls med hjälp av en enkel H ü ck e l- be r äk ni n g u n der

antagande av maximal överlappning. Ett samband mel l an pK^ och

skillnader i totala 7/-energier, som givits av S t r e i t w i e s e r , 3 7 u t ­

n yt tjades för denna upps k at tn i ng (Pig 9). Den minskade surheten av

2 -a minoinden bör sålunda resultera i en minskad omlagringshastig-

het för (i b) med kä nn e do m om sambandet mell an kin et i sk och termo­

dynamisk surhe t .

A E J1. (I nde n) = 1.74 7

=^>PKa ^21 0

A Ej|. (Ami no ind en) - 1.665

= > pKA*? 3 Toluen ( 3 7 i 0.721)

3 0

F l uo r en ( 2 5 i 1 5 2 3 )

Nl En a m i n a v 2 - l n d a n o n ( 2 3 ) 1.665) I n d e n ( 2 1 ; 1.747)

2 0

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

A ^TT

Fi g 9

Den var i at io n i isomerkvot som observerades un de r bildningen

av enaminer från 1-met yl -2 - in da n on antogs v ara en följd av en

syrakatalyserad omlagring via i mmoniumformen (Uppsats i). Som ett

komplement till den baskatalyserade 1,3-tau t om e ri se r in ge n under-

-sökte därför f ör fattaren den syrakatalyserade isomeriseringen

(i b) —k 1A (il b) med immoniumperklorat som katalysator. Inter-

médiat och tillsatt ka t alysator kommer då att v ara av samma struk­

tur vilket framgår av den m e k an is m som finns skisserad i Fig 10.

R e a kt io n en följde pseudo-första ordningens ki ne t ik med en h a st i g ­

het skonstant k^ som var ca 200x10 ^ 1 mol ^ m in 1 (Tabell 5). Den

syrakatalyserade 1,3- omlagringen av (i b) är fö ljaktligen b e ty d ­

ligt snabbare än den baskatalyserade under liknande betingelser.

P y r id in u tnyttjades även i denna un d er sökning som lösningsmedel

och isomeriseringen i de tta.medium befanns vara avsevärt lång­

sammare än i syrafri kloroform, ett faktum som torde tillskrivas

v ätebindning me llan lösningsmedel och katalysator.

Vid studiet av 1-indenyl- och 3- in d en ylenaminerna av 2-inda-

non (ill a och IV a) noterades hur den rena 3-indenyl is om e re n

(iV a) snabbt isomeriserades i närvaro av små mängder syra (Uppsats

4). De nn a extremt snabba omlagring samt den ofördelaktiga termo­

dynamiska sammansättningen omöjliggjorde ett kinetiskt studium av

såväl i s om eriseringen (III a) — — ^ (iV a) som bildningen av dessa

produkter. En snabb tautomerisering bör förväntas då möjligheten

till C - pr ot onering är större i pyrrolidinenaminfallet jämfört med

37

Tabell 5 H a s ti g he ts k on st a nt e r för den bas- och syrakatalyserade k i

o ml agringen (i b) ~ ^ (il b) i p y r i din. [Enamin] = 2 M

h i +

J ämviktskonstant:0,41 - 0,01

Temp.

(°c)

K a t a l y sa t or Konc.

(M)

k0 B SXl° 2 (min-1 )

ki X 102 _ -1 . -1 \ R , v 1 mol m m ) [katalysator J

35,0 DABCO 0,500 0 ,212-0,005 0,12-0,01

35,0 DABCO 0,750 0,315-0,009 0,12-0,01

35,0 D ABCO 1 ,00 0,398^0,007 0,1 2-0,01

35,0 K in u k l i d i n 0,150 0,252-0,005 0,49-0,02

35,0 K in uk l i d i n 0,200 0 ,335-0,004 0 , 4 9 - 0 ,02

35,0 Ki n u k l i d i n 0,300 0,497-0,010 0,48-0,02 27,0 Perkloratsalt 0 ,00040 0 ,290^0,008 211 ±10

27,0 P erkloratsalt 0,00060 0,414-0,007 201 ± 7

27,0 P er kloratsalt 0 ,00100 0 , 703-0,019 204 - 9

enaminer med andra aminkomponenter. O m emellertid en m ek a ni s m

liknande den skisserad i Pig 2 är ansvarig för den t e rmodynamiska

blandningen, måste b ildningen av produkt ske via den steriskt

mycket ogynnsamma i m mo n iumstrukturen bildad från (iv) (Pig 1l)» En

annan tänkbar fö r klaring är dock att en baskatalyserad omlagring

av den cisoida ke t onen (iv) till indenylsubstituerad 2-indanon f öregår bildningen av aminprodukter. B i ldningen av (ill a) och

(IV a) kom me r då att ske via ett steriskt mindre komprimerat inter-

mediat helt i analogi med m ek an i sm e n för bildandet av enaminer

från t ex 1-metyl-2-indanon.

Ill a

Fi g II

39

Studier av syrakatalyserad isomerisering av enaminer från

osymmetriska ketoner har r a p p o r t e r a t s ^ >38a,b pa r a p p epp-t mecj f a r _

f attarens undersökning, men nå g o n kinet i s k und e r s ö k n i n g har ej

p r e s e n t e r a t s .

4. REDUKTION AV ENAMINER FRÅN 2-INDANONER

Nukleofil addition av varierande reagens till im m o n i u m j oner

är väl unde rs ö kt a reaktioner och en sammanfattning av dessa har

redovisats i flera översikt s a r t i k l a r .^a ’^ Im m on iumstrukturen har

ur reaktivitetssynpunkt ofta jämförts med k ar bo nylgruppen och kan

i likhet med denna k araktäriseras som en resonanshybrid mella n två

mesome r a strukturer (Eig 12).

\ © / \ ® / \ \ © ©

C = N --- - C — N C = 0 --- C — 0

/ \ / \ / /

F i g 12

Redu k ti o n av immoniumsalter med en h y d r i d d o n a t o r , speciellt

då l i t i u m a l u m i n i u m h y d r i d , har rapporterats i flera publikationer. *3 9

Fö r reduktion av enaminer från 2-indanon har tidigare ka t alytisk

h ydrering vid högt tryck utnyttjats. 41 F ö r f a t t ar en v isar att en

enklare och snabbare metod för f r amställning av N- su b stituerade

2 -a minoindaner är natri u mb or h yd ri d re d uk ti o n av motsvarande immonium

perklorat (Uppsats 5). En serie 2 -aminoindaner har framställts på

d etta sätt och i Eig 13 ges en sammanställning av dessa. E rhållna

f ys ik a li s ka data avviker dock i ett flertal fall markant f rån tidi-

gare givna data. 41 F ör en i ng a r av denna typ är speciellt intressanta

ur farmak ol og i sk synpunkt då de är strukturellt analoga till de väl

kä nd a fenyli s op r op yl a mi ne r na t ex amfetamin.

NaBH* MeOH

(CH2)6 H (CH3)2 H (CH2)5 CH3

Fig 13

Det stereokemiska förloppet av reduktionen har demonstrerats

vid hydri da d di t io n till perkloratsalt av (i b). Enligt ^H-NMR bil­

das h uv ud s ak li g en en isomer. En NMR- u nd e rs ök n in g visade också

att m et yl s ig n al en från denna isomer upp tr ä de r vid signifikant

högre fält jämfört med m otsvarande signal från enaminen, ett f ö r ­

h ållande som antyder en ökad sterisk kompression. Den bildade

produkten består sålunda i huvud sa k av cis-isomer d v s den kine-

tiskt b e stämda produkten.

J a g vill framföra mitt tack till Prof es s or Gö ra n Berg s on

och hans forskargrupp, U p ps al a Universitet, för många

vär de f ul la och i ntressanta d iskussioner kring detta arbete.

Jag vill även tacka lärare och övriga ar be t skamrater vid

a vdelningen för organisk kemi, U m e å Universitet, som in­

tresserat sig för mitt område samt möjliggjort iordnings-

ställandet av detta manuskript och mina publikationer.

42