3 Kännetecken för precisionsmedicin
3.4 Exempel på TLV:s genomförda utvärderingar av precisionsmedicinska
3.4.1 Alecensa – ett målstyrt läkemedel
Alecensa (alektinib) är ett exempel på ett precisionsmedicinskt läkemedel, detta eftersom endast patienter som har en viss genetisk förändring i sin tumör kan svara på denna målstyrda behandling. Det krävs ett molekylärt test som visar att
patienten har förändringen innan behandling kan inledas.
Alecensa godkändes i februari 2017 för behandling av vuxna patienter med anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med krizotinib. TLV:s beslut om subvention (93/2017) fattades 2017-11-24 efter ansökan och sedvanlig hälsoekonomisk
utvärdering. Alektinib är en ALK2- och RET-tyrosinkinashämmare som kan inducera programmerad celldöd i tumörceller som har en ALK-fusion.
Enligt indikationstexten förutsätts patienten ha genomgått ett gentest som påvisar förekomst av en ALK-mutation, innan de kan få behandling med läkemedlet.
Cirka två till sju procent av patienterna med lungcancer har just denna specifika genmutation, en fusion mellan två gener (EML43 och ALK). Denna och andra ALK-mutationer är vanligare hos icke-rökare, personer som röker lite och patienter med adenokarcinom. Det är en sjukdom med snabbt sjukdomsförlopp som ofta upptäcks först när sjukdomen hunnit sprida sig till andra organ. Patienterna kan utveckla resistens och sjukdomsprogression särskilt i centrala nervsystemet, vilket ger en försämrad livskvalitet och överlevnad. Svårighetsgraden bedömdes därför vara mycket hög.
TLV bedömde i sin utredning under 2018 att osäkerheten i den hälsoekonomiska modellen är hög. (32) Detta gäller främst Alecensas effekt över tid samt hur behandling efter progression faktiskt kommer att se ut i klinisk vardag.
Frågor kopplade till precisionsmedicin
Vid den hälsoekonomiska utvärderingen ingick inga testkostnader i modellen.
De huvudsakliga osäkerheterna vid utredningen var inte kopplade till läkemedlets specifika precisionsmedicinska egenskaper (se ovan).
3.4.2 Vitrakvi – ett målstyrt läkemedel med histologioberoende indikation Vitrakvi (larotrektinib) är ett läkemedel mot cancer. Det är ett exempel på ett precisionsmedicinskt läkemedel, eftersom ett molekylärt test krävs för att identi-fiera de patienter som förväntas ha nytta av behandlingen. Läkemedlet är målstyrt mot den molekylära struktur som (indirekt) påvisas i testet.
Vitrakvi är också det första exemplet i EU på en så kallad histologioberoende indi-kation, vilket innebär att den molekylära diagnostiken är det enda som avgränsar sjukdomen, förutom den övergripande begränsningen till solida tumörer. Detta är till skillnad från alla tidigare cancerläkemedel, vars användning alltid har begrän-sats till den eller de utvalda tumörtyper, traditionellt baserat på vävnadstyp, som man studerat användningen för vid exempelvis lungcancer, bröstcancer, prostata-cancer och så vidare. Med den väntade ökade utvecklingen av precisionsmediciniska läkemedel kan denna typ av indikationer, som också kallas tumör- eller
vävnadsagnostiska, förväntas öka.
Vitrakvi godkändes i september 2019 för behandling av vuxna och barn med solida tumörer med en fusion i Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK)-genen, som har en sjukdom som är lokalt avancerad, metastaserad eller där kirurgisk resektion sannolikt skulle leda till svår morbiditet, och som saknar tillfredsställande behandlingsalternativ. TLV:s beslut om subvention fattades i oktober 2020 (33).
2 ALK = anaplastiskt lymfomkinas.
3 EML4 = Echinoderm microtubule-associated protein-like.
Larotrektinib är en TRK-hämmare som används mot cancer hos patienter vars tumörer har en fusion i en av de tre NTRK-generna. Det kliniska underlaget för produkten utgörs av förhållandevis små och tidiga fas 1- och fas 2-studier, i vilka individer med olika cancersjukdomar studeras tillsammans. Patientmaterialet omfattar endast enstaka patienter med några av de studerade sjukdomarna, och många cancertyper som ingår i den godkända indikationen är över huvud taget inte representerade i studierna. Av denna anledning är osäkerheterna vid uppskatt-ningen av effektstorleken mycket stora jämfört med de stora randomiserade fas 3-studier av en enskild tumörtyp som tidigare har varit den vanliga grunden för godkännanden och därmed även för de hälsoekonomiska utvärderingarna.
Frågor kopplade till precisionsmedicin
Vid utvärderingen av Vitrakvi ingick testkostnader i analysen, inklusive
kostnaderna för de patienter som testades men som inte hade en NTRK-fusion och därmed inte kunde behandlas med Vitrakvi. Annorlunda uttryckt, det var
sjukvårdens kostnad för att upptäcka en individ som har genfusionen som inkluderades. Testkostnaderna var emellertid inte en avgörande faktor för det hälsoekonomiska utfallet. Se avsnitt 4.2 för utförligare diskussion om detta.
Det begränsade kliniska underlaget är en följd av den låga förekomsten av den molekylära avvikelsen och är på så sätt indirekt kopplat till den precisionsmedi-cinska behandlingsalgoritmen. Även den korta uppföljningstiden bidrar till att osäkerheterna inför beslutet accentueras och ökar behovet av uppföljning ytterligare.
För denna produkt har det inte förekommit några förväntningar på att läkemedlet ska kunna leda till bot i den huvudsakliga delen av indikationen, som gäller sjuk-dom i sent metastatiskt skede. För andra indikationer ingår däremot patienter i tidigare, potentiellt botbart skede, i de fall då kirurgisk resektion sannolikt skulle leda till svår morbiditet. Detta har bedömts gälla när botande kirurgi skulle
innebära exempelvis amputation av en extremitet eller annan påverkan på funktion eller restsymtom. En mycket god effekt av läkemedlet vid sådan användning kan leda till att hela tumören försvinner, eventuellt via en avslutande mindre kirurgi, och patienten botas.
3.4.3 Zynteglo – genterapi (ATMP)
Zynteglo är både en precisionsmedicinsk produkt och en avancerad terapi (ATMP), som används mot blodsjukdomen beta-talassemi. För att kunna ha god effekt av behandlingen krävs att patienten inte har en viss genuppsättning (genotyp), varför ett test måste göras för att fastställa frånvaron av denna genotyp innan behandling ges. Detta faller under TLV:s definition av precisionsmedicin. Behandlingen är både en genterapi och en ATMP.
Zynteglo består av autologa CD34-positiva celler som utrycker
βA-T87Q-globingenen och godkändes i maj 2019 för behandling av patienter från 12 år och uppåt med transfusionsberoende beta-talassemi (TDT) som inte har en β0/β0-genotyp och för vilka hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är lämplig, men som saknar en human leukocytantigenmatchad (HLA) HSC-donator.
Zynteglo är en genterapi och autolog hematopoietisk stamcellsterapi och utgör alltså en ATMP. Behandling med Zynteglo innebär att blodbildande stamceller först utvinns från patienten själv och därefter utsätts för genmodifiering. Genmodifie-ringen får stamcellerna att producera proteinet beta-globin, som patienter med beta-talassemi har brist på. Sedan återförs de genmodifierade stamcellerna till patienten som på så sätt ska förbättras eller botas i sin sjukdom.
Enligt indikationstexten förutsätts patienten ha genomgått ett gentest som påvisar att patienten inte har β0/β0-genotyp, innan de kan få behandling med läkemedlet.
Patienter som inte har genotypen β0/β0 producerar lite β-globin och i denna grupp varierar symtom och svårighetsgrad mellan individer. Svårighetsgraden bedömdes vara medelhög på gruppnivå.
TLV genomförde den hälsoekonomiska utvärderingen under våren 2020, inom ramen för ett samarbete mellan HTA-myndigheterna i Norge, Finland och Sverige som kallas FINOSE. Zynteglo var därefter aktuell för en nordisk avtalsförhandling mellan företaget och förhandlingsparterna i Sverige, Norge, Finland, Danmark och Island med FINOSE-rapporten som grund. Den nordiska avtalsförhandlingen ledde inte till en överenskommelse med företaget, varför NT-rådet rekommenderar regionerna att avstå från användning av Zynteglo.
Frågor kopplade till precisionsmedicin
Testkostnader för genotypning av patienter som behandlades med Zynteglo ingick i modellen. Testkostnader för patienter som inte uppfyllde kriteriet för behandling, det vill säga inte har genotypen β0/β0, ingick inte i modellen.
Alla patienter blev inte transfusionsfria av behandlingen, det vill säga samtliga patienter botades inte. TLV bedömde i sin utredning under 2020att de huvud-sakliga osäkerheterna i den hälsoekonomiska analysen rörde huruvida effekten (uppnått transfusionsoberoende) för Zynteglo är ihållande på lång sikt, samt storleken på de eventuella överlevnadsvinster som orsakas av att järninlagrings-relaterade komplikationer kan undvikas. (34) Vidare var den hälsoekonomiska modellen även mycket känslig för de nyttovikter som tillskrivs behandling med järnbindande läkemedel.
Det låga patientantalet och den korta uppföljningstiden bidrog till osäkerheterna inför beslutet och skulle ha ökat behovet av uppföljning av klinisk användning.
Ytterligare kostnader tillkommer med anledning av att denna avancerade form av terapi ges vid högspecialiserade centra som i många fall inte är på patientens hemort.
3.4.4 FoundationOne CDx – en medicinteknisk produkt
FoundationOne CDx är en CE-märkt medicinteknisk produkt som bygger på ett molekylärt test bestående av en genpanel. Informationen sammanställs i ett beslutsstöd avsett att användas för att selektera patienter till målstyrd cancer-behandling av olika slag. Det är på så sätt en precisionsmedicinsk produkt. TLV
genomförde en hälsoekonomisk utvärdering av FoundationOne CDx under våren 2019 (35).
FoundationOne CDx är en diagnostisk tjänst som bygger på en bred genpanel som detekterar över 300 genetiska markörer som kan vara av betydelse vid solida tumörer. Tjänsten omfattar extraktion av genetiskt material från patientprover, next generation sequencing (NGS)-baserad genetisk analys, bearbetning med bioinformatik och sammanställning av beslutsstöd, vilka kan användas som stöd vid valet av behandling till cancerpatienter. Patienter som genom testet visar sig ha en genetisk markör för vilken det finns en specifik (vanligtvis målstyrd) behandling kan då erhålla sådan behandling. För patienter som visar sig sakna en sådan genetisk markör riktas behandlingsvalet i stället mot icke-målstyrda terapier. Det finns också genetiska förändringar som kan påverka sannolikheten att svara på vissa icke-målstyrda terapier, och andra som påverkar risken för allvarliga
biverkningar av en viss behandlingstyp. Behandlingsvalet behöver därför inte röra endast målstyrda läkemedel.
FoundationOne CDx och andra NGS-baserade tester användes i stor uträckning i de studier som låg till grund för Vitrakvis (se ovan) marknadsgodkännande för att hitta patienter som kunde ha nytta av behandlingen.
Frågor kopplade till precisionsmedicin
Den hälsoekonomiska utvärderingen var utmanande och flertalet svårigheter var kopplade till produktens precisionsmedicinska egenskaper.
Produkten är avsedd att användas för alla solida tumörer. Beroende på tumörtyp, sjukdomsstadium, behandlingssituation med mera kan dock patienterna ha olika stor nytta av testningen. Avsaknaden av jämförande studier av kliniskt utfall vid användning av FoundationOne CDx jämfört med andra typer av tester, gjorde att det inte var möjligt att kvantifiera den kliniska nyttan av testet. Av denna anledning gjordes endast en kostnadsjämförelse mot specifika tester för enskilda markörer, för ett litet antal utvalda diagnoser (icke-småcellig lungcancer, bröstcancer, cancer med okänd primärtumör, melanom, kolorektalcancer och äggstockscancer).
I den hälsoekonomiska analysen ingick varken kostnader eller hälsovinster
förknippade med den behandling som getts baserat på testningen. Anledningen var att TLV bedömde att en sådan analys skulle kräva ett stort antal antaganden med mycket stora osäkerheter i resultaten som följd. Kostnaderna för att ta fram information om behandlingsalternativ till beslutsstödet ingick inte heller i den hälsoekonomiska analysen, då utvärderingen begränsades till själva testningen.
Denna typ av utvärdering fångar således inte den framtida samhällsnytta eller det monetära värde som kan genereras av den kunskap som den aggregerade genetiska informationen från många patienter ger, exempelvis i form av klinisk optimering av befintliga terapier, medicinsk forskning och ny läkemedelsutveckling. I underlaget från utredningen noterades dock att värdet av testerna ökar om de data som genereras ägs och/eller disponeras fritt av det offentliga.
Sammantaget var den övergripande komplexiteten det precisionsmedicinska särdrag som mest påtagligt påverkade utvärderingen av FoundationOne CDx. Det som bidrog till komplexiteten var många alternativa behandlingsvägar och utfall, beroende på bland annat tumörtyp och resultat av testningen. Därutöver tillkom utmaningar som är kända från medicinteknikområdet i form av mycket begränsade kliniska data.