Långtidscovid

2.2.1 Begreppet långtidscovid

Persisterande symptom efter genomgången COVID-19 har internationellt ett flertal

benämningar; ”long covid”, ”persistent post-covid”, ”post-acute COVID-19 syndrome” och

”chronic COVID-19” är exempel på några. I Sverige används ofta begreppet långtidscovid men även post covid förekommer. Långtidscovid används framförallt i media och av patienter. Långtidscovid används konsekvent av patientorganisationen Svenska

Covidföreningen. Dessutom lanserades nyligen www.langtidscovid.se, en hemsida skapad av organisationen Läkare till läkare.

Begreppen som exemplifieras ovan har inte definierats av WHO. Diagnoskoden U09.9

”Postinfektiöst tillstånd efter covid-19, ospecificerat” har enligt beslut av WHO gällt sedan 2020-10-16 och är den diagnoskod som de anser bör användas i Sverige vid persisterande symptom på COVID-19 [8]. NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) i Storbritannien har i ett försök till klassifikation delat in tillståndet i tre tidsperioder. Vid symptom i > 12 veckor benämns tillståndet post covid-19 syndrom eller post acute covid-19 syndrom (PACS) [9]. För PACS ska symptom ha tillkommit under eller strax efter en

infektion och annan sjukdom bör ha uteslutits. Även detta begrepp används inom den

vetenskapliga litteraturen, internationellt som nationellt. Begreppsdefinition är en viktig del i diagnosprocessen och konsensus bör uppnås för att minimera förvirring orsakad av att man talar om olika saker [10]. En systematisk genomgång av begreppet långtidscovid eller long COVID kan inte återfinnas i litteraturen, mer än att det har skapats och upprätthålls av patientgrupperna och i media [11]. Med tanke på begreppets spridda användning bland patienter, vårdpersonal och i media kommer ordet långtidscovid konsekvent att användas i uppsatsen då vi talar om persisterande symptom vid COVID-19, oavsett symptomduration.

2.2.2 Prevalens

I april 2020 genomfördes en telefonundersökning av 120 tidigare sjukhusvårdade patienter med COVID-19 i Frankrike. Mediantiden för uppföljning var 110 dagar efter utskrivning.

Syftet var att undersöka förekomsten av persisterande symptom efter utskrivning [12]. De vanligaste symptomen som rapporterades var fatigue (55%), dyspné (42%), minnesförlust (34%) samt sömnsvårigheter (31%). I en liknande italiensk studie rapporterade 87,4% av 143 patienter som sjukhusvårdats för COVID-19 minst ett kvarstående symptom [4]. Fatigue (53,1%), dyspné (43,4%) och ledvärk (27,3%) var vanligast förekommande. Patienterna följdes upp på en multidisciplinär klinik i genomsnitt 60 dagar efter utskrivning. Liknande studier har även gjorts i USA. I en kohortstudie från 38 sjukhus i Michigan, USA

genomfördes en telefonundersökning av 1250 tidigare sjukhusvårdade patienter [13]. Av dessa genomförde 488 patienter en telefonundersökning 60 dagar efter utskrivning.

Kvarstående symptom rapporterades hos 32,6%. De mest förekommande symptomen var dyspné vid trappgång (22,9%), andfåddhet/bröstsmärta/väsande andning (16,5%) och hosta (15,4%).

Även personer med ett lindrigt sjukdomsförlopp har rapporterat långvariga symptom. I en telefonundersökning av 274 personer som testat positivt för COVID-19 mellan mars och juni 2020 i USA svarade 35% av de tillfrågade att de inte hade tillfrisknat 14-21 dagar efter besked om positivt RT-PCR-test [5]. Respondenterna kontaktades via telefon och besvarade ett frågeformulär. Mediantiden för uppföljning var 16 dagar. Medianåldern var 42,5 år. De vanligaste symptomen som rapporterades för 270 respondenter var hosta (43%), fatigue (35%) och dyspné (29%). Andra symptom som rapporterades var bröstsmärta, smak- och luktbortfall samt muskelvärk. I en mindre longitudinell studie av lindrigt sjuka COVID-19 på Färöarna rapporterade 95 av 180 personer (53,1%) kvarstående symptom med en mediantid på 125 dagar. Fatigue, anosmi/ageusi och artralgi var de vanligaste symptomen [14].

2.2.3 Symptomduration och riskfaktorer

För att undersöka symptomdurationen av COVID-19 utförde H. Sudre en prospektiv kohortstudie med data från 4182 individer som självrapporterat persisterande symptom på COVID-19 i den internationella mobilapplikationen ”COVID Symptom Study” [15]. Av 4182 personer rapporterade 13,3% symptom i ≥ 28 dagar, en grupp författarna benämner som

”L28” i artikeln. Av dessa hade 4,5% symptom ≥ 56 dagar och 2,6% ≥ 84 dagar. L28 var något vanligare hos kvinnor (14,9%) jämfört med män (9,5%). Risken att utveckla L28 var högre om man under den första sjukdomsveckan rapporterade över fem olika symptom.

Astma var det enda underliggande sjukdomstillståndet som med statistisk säkerhet kunde associeras till L28. Riskfaktorer som har associerats till svår akut COVID-19 är bland andra diabetes, hypertoni och övervikt [16], men det har ännu inte kunnat visas om dessa

riskfaktorer påverkar risk och symptomprofil vad gäller utveckling av långtidscovid.

Kardiovaskulär sjukdom är en annan potentiell riskfaktor, även denna associerad till svår COVID-19 [17].

2.2.4 Respiratoriska symptom och förklaringsmodeller

I en studie av långtidssjuka i COVID-19 som inte sjukhusvårdats för sin sjukdom uppgav 88% dyspné som ett förekommande symptom [18]. Prevalensen varierar mellan studier, i en rapporterade 10% dyspné som persisterande symptom [19] och i en annan 43,4% [4]. Även hosta har rapporterats i mindre omfattning.

I en retrospektiv studie på 55 tidigare sjukhusvårdade patienter med COVID-19 i Kina uppgav 14,6% dyspné som symptom tre månader efter utskrivning [20]. I den senare studien undersöktes patienterna med högupplösande datortomografi (HRCT) av thorax och spirometri vid uppföljningen. Avvikande spirometrivärden detekterades hos 25,5% där lägre

diffusionskapacitet (DLco) var det vanligaste avvikande fyndet. Avvikande radiologiska fynd

sågs hos 70,9% där de vanligaste fynden var interstitiell förtjockning (27,3%), ”ground-glass”-förändringar (7,3%) och ”crazy paving”-förändringar (5,5%). Av de 55 inkluderade patienterna hade 85% en lindrig primärinfektion och de flesta var friska sedan innan då enbart 16% rapporterade underliggande sjukdomar.

I en schweizisk studie av 113 patienter med genomgången COVID-19 kunde avvikande fynd i lungan 4 månader efter utskrivning enbart associeras till gruppen med svår COVID-19. Svår COVID-19 definierades som pneumoni och pO2 < 90%, andningsfrekvens > 30/min eller ARDS, septisk chock, MODS [21]. Signifikant lägre diffusionskapacitet (DLco), mer uttalad desaturation och kortare observerad gångsträcka under sex-minuters gångtest observerades i den initialt svårt sjuka gruppen jämfört med den lindrigt sjuka. Kortare gångsträcka bland initialt svårt sjuka observerades även i en annan studie av 1733 tidigare sjukhusvårdade patienter [22] men prevalensen av avvikande sex-minuters gångtest var lika i grupperna oberoende av primärinfektionens allvarlighetsgrad.

I en obduktionsstudie av Ackermann et al. observerades diffus alveolär skada, endotelscellskada (cellödem, inter- och intracellulär splittring av endotelcellerna),

mikrotromboser i alveolära kapillärer samt hög grad av angiogenes i lungor av tidigare svårt sjuka i COVID-19 [23]. Liknande fynd återfanns i en större multiinstitutionell studie [24].

SARS-CoV-2 infekterar celler genom att binda till receptorn angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) med hjälp av spike-proteinet transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) [25]. I studien av Ackermann et al. detekterades både ACE-2 och SARS-CoV-2 i hög grad i

alveolära endotelceller. Detta i kombination med förändringarna av endotelcellernas morfologi menar författarna kan indikera att SARS-CoV-2 inducerar direkt viral cellskada, något som även andra studier har postulerat [26].

2.2.5 Tromboemboliska händelser och förklaringsmodeller

Tromboemboliska händelser drabbar framför allt patienter med svår COVID-19 som krävt sjukhusvård. I en studie drabbades 5,8% av de inlagda på en vanlig vårdavdelning av venös tromboembolism (VTE) [27] och i en annan där samtliga vårdades på IVA under

sjukdomsförloppet drabbades 16,7% av lungemboli [28]. Även arteriella tromboser har rapporterats [29].

Tromboemboliska händelser kopplas framförallt till hyperinflammation i kombination med hyperkoagulabilitet, ett resonemang baserat på den observerade ökningen av D-dimer, fibrinogen och von Willebrand faktor (vWF), och de samtidigt opåverkade nivåerna av protrombinkomplex, antitrombin, protein C och trombocyter [30]. Andra postulerade

mekanismer är en viral endotelcellskada som leder till vaskulär endoteldysfunktion och diffus inflammation i omgivande vävnader [26] samt aktivering av komplementsystemet och

neutrofila extracellulära fällor (NET: neutrophil extracellular trapping) [30] mekanismer som potentierar inflammationen. I en studie med 172 sjukhusvårdade patienter återfanns

autoantikroppar mot fosfolipider och fosfolipidbindnande proteiner (aPL antikroppar) hos 52% av studiedeltagarna [31]. Autoantikroppar av denna typ kan leda till tromboser i djupa vener och kan, enligt forskarna, eventuellt potentiera bildandet av NET och därmed tromboser under COVID-19.

2.2.6 Neuropsykiatriska symptom och förklaringsmodeller

Huvudvärk, anosmi/ageusi samt kognitiva besvär såsom fatigue och minnes- och

koncentrationsproblem är vanligt förekommande symptom [22, 32, 33]. Vid en mottagning för långtidssjuka i COVID-19 i Irland studerades prevalensen av fatigue samt kopplingen mellan fatigue och 6 vanliga inflammatoriska blodmarkörer; CRP, leukocyter, neutrofila, lymfocyter, NLR, LDH [34]. Personer med ett positivt PCR-test där minst sex veckor gått sedan utskrivning eller en akut COVID-19-infektion inkluderades.

Av 128 deltagare rapporterade 52,3 % persisterande fatigue. Mediantiden för uppföljning var 10 veckor. Det fanns ingen association mellan inflammatoriska blodmarkörer och fatigue.

Ingen association detekterades heller vid justering för ålder, kön eller allvarlighetsgrad.

Fatigue har även rapporterats som ett vanligt symptom i andra studier om långtidscovid [5, 14]. Smak- och/eller luktbortfall rapporterades som det vanligaste långvariga symptomet bland personer med genomgången lindrig COVID-19 i en studie av 130 patienter där 27,8%

respektive 22,7% rapporterade anosmi/ageusi 30 respektive 60 dagar efter symptomdebut [35]. Det har även rapporterats som ett vanligt förekommande persisterande symptom i andra studier, bland svensk vårdpersonal [36] och bland lindrigt sjuka på Färöarna [14].

I en studie på över 230 000 patienter i USA med genomgången COVID-19 av varierande allvarlighetsgrad studerades förekomsten av en neuropsykiatrisk diagnos sex månader efter insjuknandet [37]. Gruppen matchades till en kontrollgrupp som genomgått annan

respiratorisk sjukdom under samma tidsperiod. Av de sjuka i COVID-19 fick 17% en ångestdiagnos och 13% en affektiv syndromdiagnos inom loppet av 6 månader. Incidensen var oberoende av sjukdomens initiala svårighetsgrad. Depression, ångest och sömnstörningar har också observerats i en annan studie med beräknad incidens på 25% inom loppet av sex månader [22].

Baserat på histopatologiska undersökningar av 43 patienter postmortem kunde man återfinna neuroinflammation hos 79% [38]. Neuroinflammation har även detekterats i en annan studie på 33 patienter postmortem [39]. Virusets spikeprotein S1 kunde i en studie på möss nå CNS via en skadad blod-hjärnbarriär och orsaka bland annat neuroinflammation [40] men viruset har i en annan studie inte kunnat identifieras i cerebrobrospinalvätska [41]. Det finns ännu inte starka bevis för att viruset direkt kan infektera neuron. Detta skulle i så fall kunna innebära att viruset sprids hematogent till CNS genom att passera blod-hjärn-barriären med

leukocyter men denna spridningsväg tros framförallt ske till följd av svår COVID-19 där immunsystemet hos en del patienter reagerar med kraftig cytokinproduktion, s.k. ”cytokine storm” [42]. En annan potentiell ingång till CNS är via det olfaktoriska epitelet eller via endotel på små blodkärl i CNS som i stor utsträckning uttrycker ACE2-receptorer [39, 42].

Systemiska förändringar såsom hyperkoagulabilitet och systemisk immundysfunktion är möjliga bidragande faktorer [43].

2.2.7 Kardiovaskulära symptom och förklaringsmodeller

Kardiovaskulära förändringar har påvisats hos patienter med genomgången COVID-19. I en studie där man utförde MR-undersökningar på 100 patienter som tillfrisknat från COVID-19 detekterades hjärtpåverkan hos 78% [44]. Den vanligaste avvikelsen som detekterades hos 60% var myokardit. Skillnaden kvarstod vid jämförelse med friska likväl som matchade kontroller. Ett problem med studien är att urvalet inte är slumpmässigt vilket innebär att studiens resultat inte kan generaliseras för gruppen med långtidscovid, dock eventuellt för patienter med symptom. Under den akuta infektionen hade nämligen 67% av studiedeltagarna milda symptom, resterande var i behov av sjukhusvård. Vid undersökningstillfället

rapporterade 36% andfåddhet, 20% palpitationer och 17% atypisk bröstsmärta. Bröstsmärta har rapporterats i en annan prospektiv studie där 15,8% upplevde bröstsmärta 60 dagar efter symptomdebuten. Av denna grupp patienter (n=130) hade 74,4% ett milt sjukdomsförlopp [35].

Myokardit har även detekterats hos 4 av 26 (15%) collegeatleteter med genomgången mild eller asymtomatisk COVID-19-infektion [45]. Samtliga atleter undersöktes med MR av hjärtat 11 - 52 dagar efter att ha testat positivt för COVID-19. I samma grupp detekterades LGE (late gadolinium enhancement) hos 12 av 26 (46%). Studien saknar kontrollgrupp och uppföljningstiden varierande kraftigt. Några generella slutsatser på populationsnivå kan

således inte dras men resultaten indikerar att MR hjärta kan vara en hörnsten i

riskstratifieringen för atleter eller unga, fysiskt aktiva personer som genomgått COVID-19.

Systemisk inflammation, direkt virusinducerad kardiotoxicitet och mikrotromboser till följd av endotelscellskada är potentiella föreslagna mekanismer för de kardiovaskulära symptomen [46]. I en obduktionsstudie på patienter avlidna i SARS hittade man RNA av SARS-CoV i myokardiet hos 35% [47]. Liknande obduktionsstudier har funnit SARS-CoV-2 i

myokardceller; i en studie hittades SARS-CoV-2 RNA i hjärtat på 5 av 12 patienter [48] och i annan obduktionsstudie av 39 patienter återfanns RNA i myokardiet hos 62,5% av patienterna [49]. Andra obduktionsstudier har inte kunnat påvisa viralt RNA i myokardceller men

däremot funnit ospecifika inflammatoriska celler [50]. Detta menar man skulle kunna indikera att den hjärtpåverkan man sett är ett resultat av en systemisk hyperinflammation [50]. Risken att dö i allvarlig COVID-19 ökar med ökad samsjuklighet, däribland kardiovaskulära

sjukdomar. I obduktionsstudierna ovan har patienterna flera underliggande kardiovaskulära sjukdomar återfunnits som eventuellt skulle kunna potentiera SARS-CoV-2-infektionen.

Posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS) har rapporterats bland patienter med

långtidscovid i två separata fallserier från Sverige respektive USA [51, 52]. POTS definieras som en ökning med > 30 hjärtslag inom tio minuter efter uppresning samt i frånvaro av ortostatisk hypotension [53]. Takykardi vid uppresning är kardinalsymptomet vid POTS men syndromet innefattar flera olika symptom såsom kronisk trötthet, sömnbesvär, andfåddhet, yrsel och presynkope. POTS kan uppkomma till följd av kirurgi och infektion där infektion är den vanligaste orsaken [54]. Neuropatiska, hyperadrenerga och autoimmuna patofysiologiska mekanismer finns beskrivna för POTS [54, 55] men huruvida dessa bidrar till långtidscovid är ännu oklart.

2.2.8 Gastrointestinala symptom och förklaringsmodeller

Gastrointestinala symptom har rapporterats vid långtidscovid men prevalensen är svår att bestämma. I en stor studie av 1655 tidigare sjukhusvårdade patienter rapporterade 10%

(42/424) sämre aptit, 6% (27/424) diarré/kräkningar och 5% (20/424)

sväljningssvårigheter/sura uppstötningar [22]. Detta gällde gruppen med mild genomgången sjukdom vilket definierades som ej syrgaskrävande under sjukhusvistelsen men liknande siffror kunde avläsas i den lindrigt eller svårt sjuka gruppen. I en mindre studie på 46 patienter med genomgången mild eller lindrig COVID-19 patienter rapporterade 5 patienter (11%) gastrointestinala besvär 1 månad efter primärinfektionen [56].

I en finsk studie av sjukhusvårdade patienter med bekräftad COVID-19-infektion

analyserades förekomsten av SARS-CoV-2 i faeces från 27 tidigare sjukhusvårdade patienter som tillfrisknat och erhållit ett negativt RT-qPCR-test [57]. Analysen visade att patienter med genomgången COVID-19 hade en annorlunda magtarmflora jämfört med den friska

kontrollgruppen. Artikelförfattarna menar att den förändrade magtarmfloran skulle kunna förklara vissa symptom på långtidscovid men att mer forskning på området behöver göras för att med säkerhet kunna bekräfta sambandet. Förändrad magtarmflora har även observerats hos inneliggande patienter [58]. Studien använde två kontrollgrupper och kontrollerade för

antibiotikaanvändning.

Viralt SARS-CoV-2 RNA har detekterats i faeces från inneliggande patienter. Virus återfanns hos 47.6% i en studie på 65 patienter [59] samt 55% i en studie på 74 patienter [60]. I

jämförelse med proven från nasopharynx kunde virus detekteras i faeces under en i

genomsnitt längre tidsperiod: 27.9 (SD 10.7) respektive 16.7 dagar (SD 6.7) [60]. Närvaron av virus i faeces har dock inte kunnat associeras till graden av gastrointestinala symptom [59, 60]. Studierna har lett till hypotesen om att viruset smittar fekaloralt [61] baserat på

ovanstående fynd i kombination med upptäckten att mikrovilli på tunntarmens enterocyter uttrycker ACE2-receptorer [62, 63]. SARS-CoV-2 antigen har återfunnits i magtarmkanalens enterocyter hos ett fåtal individer fyra månader efter primärinfektion i COVID-19 [64] vilket skulle kunna tyda på att magtarmkanalen kan infekteras av SARS-CoV-2. Vilken betydelse detta har för långvariga symptom är i nuläget dock oklart.

2.2.9 Tecken på multiorgandysfunktion

Den kliniska manifestationen av långtidscovid är som synes mångfacetterad med en bred uppsättning av symptom. Detta har lett till hypoteser om att viruset inducerar en systemisk organdysfunktion. I en stor retrospektiv studie följdes 47 780 tidigare sjukhusvårdade patienter med genomgången COVID-19 med avseende på förekomsten av organdysfunktion efter utskrivning [65]. Av 47 780 patienter vårdades 4745 stycken på IVA och resterande 43 035 på övriga vårdavdelningar. Mediantiden för uppföljning var 140 dagar och

patientgruppen jämfördes med en matchad kontrollgrupp. Att diagnosticeras med MACE (major adverse cardiovascular event), kronisk leversjukdom, kronisk njursjukdom eller diabetes var 3.0 (2.7 – 3.2), 2.8 (2.0 – 4.0), 1.9 (1.7 – 2.1) respektive 1.5 (1.4 – 1.6) gånger vanligare i gruppen med genomgången COVID-19 jämfört med kontrollgruppen.

Artikelförfattarna menar att resultaten indikerar att ett multidisciplinärt omhändertagande är en viktig faktor i handläggningen av patienter med förmodad långtidscovid [65].

För personer som inte sjukhusvårdats pågår just nu liknande studier. En pågående prospektiv studie som undersöker prevalensen av organskada hos långvarigt sjuka i COVID-19 med låg risk för allvarlig sjukdom återfann organdysfunktion i minst 1 organ hos 70% av de 201 inkluderade studiedeltagarna [18]. Multiorgandysfunktion detekterades hos 29%.

Magnetröntgen (MR) av hela kroppen användes som undersökningsmetod. Låg risk för allvarlig sjukdom definierades som få underliggande sjukdomar. Majoriteten av

studiedeltagarna var friska sedan tidigare. Medelåldern var 44 år och andelen kvinnor 77%.

En mindre andel av studiedeltagarna (19%) hade sjukhusvårdats för COVID-19. Man hittade ingen signifikant skillnad i andelen med organdysfunktion i studiegruppen jämfört med kontrollgruppen. Andelen kvinnor i kontrollgruppen var lägre (40% mot studiegruppens 77%) och kontrollgruppen storlek var mindre (n=36). Forskarna påpekar att avvikelser också kan hittas hos asymtomatiska individer. Studiens syfte var inte att påvisa orsakssamband utan bara association.

I en stor amerikansk kohortstudie av 73 435 icke-sjukhusvårdade personer med genomgången COVID-19 undersöktes sjukdomens påverkan sex månader efter tillfrisknande [66].

Forskarna observerade incidensen nyinsatta diagnoser, läkemedel och laboratoriska avvikelser i denna grupp jämfört med en kontrollgrupp på nästan 5 000 000 personer utan genomgången COVID-19. Data extraherades ur det amerikanska veterandepartementets sjukvårdsdatabas.

Mediantiden för uppföljning var 126 - 130 dagar. Studien konstaterade att

icke-sjukhusvårdade hade en förhöjd risk för död (HR 1.59), överincidens av respiratoriska sjukdomar (28.5/1000 COVID-19-patienter), neurologiska sjukdomar (14.3/1000),

sömnstörningar (14.5/1000) bland flera. Förhöjd risk för kardiovaskulära, gastrointestinala, metabola och psykiska sjukdomar kunde också observeras men den absoluta risken var som framgår av siffrorna som regel mycket låg.

2.3 Den diagnostiska processen