Fördjupningsprojekt 2020-10-27
Påverkan av mekaniska egenskaper på prediktionen
av tabletthållfastheten för etylparaben och
butylparaben
Riam Alsammarai
Fördjupningsprojekt i farmaceutisk teknologi och kvalitetssäkring, 15hp,
Höstterminen 2020
Handledare: Ann-Sofie Persson Examinator: Göran Alderborn
Institution för farmaceutisk biovetenskap
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Innehållsförteckning
Sammanfattning ... 3
1. Bakgrund & litteraturgenomgång ... 4
2. Syfte ... 6
3. Material & metod... 6
3.1 Material ... 7
3.2 Pulverkaraktärisering ... 7
3.2.1 Analys av densitet ... 7
3.2.2 Analys av ytarea ... 7
3.3 Tablettering ... 7
3.4 Analys av experimentellt SPR samband ... 8
3.5 Prediktion av SPR samband ... 9
4.Resultat & diskussion ... 10
4.1 Pulverkaraktärisering ... 10 4.2 Experimentellt SPR samband ... 11 4.3 Predikterade SPR samband ... 14 5.Slutsats ... 15 6.Tack ... 16 7.Referenser ... 17
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Sammanfattning
Syftet med denna studie var att studera och utvärdera om ett förutsagt förhållande mellan hållfasthet och tryck (SPRpred) kan representera ett experimentellt förhållande mellan hållfasthet
och tryck (SPRexp) för etylparaben och butylparaben. Det är av ett intresse att studera huruvida
sambandet mellan tryck och hållfasthet hos pulver med liknande struktur men olika mekaniska egenskaper varierar. Denna studie baserades på tre-stegsmodellen. Tabletter komprimerades och
SPRexp analyserades med avseende på de parametrar som beskrivs i trestegsmodellen, de två
kritiska trycken Pc1 och Pc2 , plasticitetsparametern Г, proportionalitetsfaktorn, 𝛼 samt den
maximala tabletthållfastheten, σt,max. För att kunna räkna fram en prediktionsprofil gjordes
uppskattningar av de tre parametrar som beskriver sambandet mellan tryck och hållfastheten hos en tablett. Tre värden på αpred användes för respektive paraben. Det var uppenbart att αpred hade en
storpåverkade på SPR sambandet. Ökat värde på αpred resulterade till ökande av σt,max,pred.
Prediktionen gav bra överensstämmelse med de experimentella data när αpred anpassades efter de
studerande materialen. Det var tydligt att etylparaben har bättre kompakteringsegenskaper. För att öka precisionen behöver fler tryck för dessa material studeras. Även flera material med liknande värden på σy,in-die behöver studeras för att med säkerhet kunna avgöra om α är beroende av
plasticitetsegenskaper eller är materialberoende.
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
1. Bakgrund & litteraturgenomgång
En tablett kräver en viss motståndskraft och hållfasthet för att kunna bibehålla en stabilitet vid hantering vid tillverkning, förpackning och transportering (Paul & Sun, 2017). För att en tablett ska hålla en hög kvalité är mekanisk hållfasthet ett krav som mäts genom att belasta tabletten längs dess diameter (Nyström et al., 1978). Hållfastheten hos en tablett är en nödvändig parameter att studera för att sedan kunna justera trycket på tablettmaskinen för att tillverka en tillräcklig hård tablett eftersom hållfastheten påverkar bland annat sönderfall. Om tabletten utsätts för ett högt tryck kommer tabletten få en hög hållfasthet som påverkar tablettens sönderfall (Lindberg et al., 1985). En hård tablett kommer inte kunna sönderfalla vid önskad tidpunkt. Om tabletten inte utsätts för ett tillräckligt tryck kommer tabletten istället att bli mjuk eller inte bildas alls och därmed inte uppfylla kvalitetskravet om mekanisk hållfasthet (Osei-Yeboah & Sun, 2015). För att en tablett ska vara tillräcklig hård för att bibehålla en stabilitet vid hantering vid tillverkning, förpackning och transportering brukar en hållfasthet över 1,7 MPa vara tillräcklig för att tabletten ska uppfylla kvalitetskraven om mekanisk hållfasthet (Pitt och Heasley, 2013). För att ett pulver ska kunna pressas till en tablett krävs en viss kompakteringskraft. Denna kan beskrivas med ett sigmoidalt samband där bindningen mellan partiklarna, det vill säga tablettens hållfasthet, ökar med ett pålagt tryck tills den når en maximal draghållfasthet. Det har tidigare konstaterats att förhållandet mellan hållfastheten och tryck (SPR) regleras av partiklarnas deformation under kompakteringen (Feng & Grant., 2006, Feng et al., 2007, Mohan, 2012). Det är därmed av intresse att studera huruvida sambandet mellan tablettens hållfasthet och
kompakteringstryck hos pulver med olika mekaniska egenskaper varierar. SPR kan beskrivas med en modell som består av tre olika regioner, ett lågt- ett mellanliggande- och ett högt tryckområde (Figur 1) (Alderborn, 2003). Vid region ett är trycket lågt och bindningen mellan partiklarna är försumbar, det innebär att inga tabletter bildas. Vid region två ökar tablettens
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
hållfasthet linjärt i samband med pålagt tryck (ej linjärt i verkligheten). En teori är att bindningen mellan partiklarna kommer till en punkt där den styrs av partikelns plasticitet vilket leder till att hållfastheten inte kan öka längre vid ett pålagt tryck (Persson & Alderborn, 2018). Detta innebär att den maximala hållfastheten är nådd och detta visas i region tre. Övergången mellan de olika regionerna beskrivs med två kritiska tryck Pc1 och Pc2 och skillnaden i dessa kritiska tryck
beskrivs med parametern Г. Kawakita- parametern b-1 beskriver vilket tryck som krävs för att
komprimera pulvret till hälften av den maximala volymreduktionen. Förhållandet mellan Г och Heckels plasticitetsparameter σy, in-die ger ett värde på proportionalitetsfaktorn, α vilken förväntas
ha ett värde mellan 3 och 4 (Persson & Alderborn, 2018). För att kunna analysera och förutsäga sambandet mellan tryck och hållfasthet finns det ett behov att förstå och studera effekten av de mekaniska egenskaper hos de ämnen som ska användas vid tillverkning av tabletter. I detta fall ska etylparaben och butylparaben användas.
Figur 1: Grafen visar förhållandet mellan tablettens hållfasthet och tryck, undre-,
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
2. Syfte
Syftet var att studera och utvärdera om ett förutsagt förhållande mellan hållfasthet och tryck (SPRpred) kan representera ett experimentellt förhållande mellan hållfasthet och tryck (SPRexp) för
etylparaben och butylparaben.
3. Material & metod
3.1 Material
Etylparaben (Reagentplus, 99%, Aldrich, Sverige) och butylparaben (>99% (GC), Sigma-Aldrich, Sverige) förlagrades i ett rum med 33% luftfuktighet i minst 7 dagar innan experiment påbörjades. Dessa material har karakteriserats för deras mekaniska egenskaper och värden på Heckels plasticitetsparameter σy,in-die och Kawakita b-1 parametern erhölls innan studien
påbörjades (Tabell 1). Studien utfördes i ett fuktreglerat rum vid ±33% och ± 22°C.
Tabell 1: Erhållna värden på Kawakita parameter och Heckels plasticitetsparameter.
Material Kawakita 𝐛−𝟏 (MPa) Heckel 𝛔
𝐲,𝐢𝐧−𝐝𝐢𝐞 (MPa)
Etylparaben 3,49 (0,004) 41,67 (0,008)
Butylparaben 4,19 (0,002) 38,20 (0,005)
3.2 Pulverkaraktärisering
3.2.1 Analys av densitet
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
mäta partikeldensiteten, ρapp (n=3). För att bestämma bulkdensiteten, ρbulk vägdes 10 ml pulver
som hälldes försiktigt genom en tratt i en 10 ml mätcylinder (n=3).
3.2.2 Analys av volymspecifika ytarea
Ytarean, SA för pulvren bestämdes genom luftpermeabiltetsmätning med hjälp av en
Blaine-permeameter. Blaine-permeametern mäter den tid det tar för luft att transporteras över en pulverbädd. Pulverbäddens höjd var 1,47cm och pulverbehållaren hade en diameter på 1,27cm. För mätning av etylparaben och butylparaben användes en pulvermängd som resulterade i en
pulverbädd med en porositet på cirka 45%. SA beräknades med slip- flow Kozeny- Carman
ekvationen som beskrivs i (Alderborn et al., 1985).
3.3 Tablettering
För kompaktering av tabletter monterades tablettmaskinen (Korsch EK0, Tyskland) med två sorters stansar 11,3 mm i diameter för tryck upp till 300 MPa och 5,65 mm i diameter för tryck mellan 300 MPa och 1200 MPa. Avståndet mellan stansarna justerades till 3 mm för 11,3 mm stansarna och 2 mm för 5,65 mm i stansarna. Mellan varje kompaktering, smörjdes stansarna med en 1% magnesiumstearat/etanolsuspension. Vid kompaktering av butylparaben för tryck från 300 MPa upp till 1200 MPa användes ingen magnesium/etanolsuspension utan istället smörjdes stansarna med magnesiumstearatpulver innan varje kompaktering. I detta arbete kompakterades fem stycken tabletter vid varje tryck (n=5). Trycket justerades beroende på mängden pulver i matrisen. Tabletten vägdes och sedan mättes tablettens höjd, t och diameter, D med hjälp av en höjdmätare (Litematic VL 50A, Mitutoyo, Japan) (Persson & Alderborn, 2018). För beräkning av tablettens hållfasthet användes Fell och Newtons (Fell & Newton 1970) ekvation:
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Brottkraft, Ft mättes med hjälp av en hållfasthetsmätare (PharmaTest, PTB511E, Hainburg,
Germany) med hastigheten 20 N/s.
3.4 Analys av experimentellt SPR samband
För analys av SPRexp användes de parametrar som beskrivs i trestegsmodellen, de två kritiska
trycken Pc1 och Pc2 , plasticitetsparametern Г, proportionalitetsfaktorn, 𝛼 samt den maximala
tabletthållfastheten, σt,max. För att beräkna det lägre kritiska trycket, Pc1 gjordes en extrapolering
av grafens fyra lägsta linjära punkter. Genom linjär regression på det lägsta tryckområdet kunde värdet på Pc1 bestämmas (R2>0,98 för etylparaben och R2>0,95 för butylparaben) . Det övre
kritiska trycket, Pc2 bestämdes genom linjär regression i region två (R2>0,97 för etylparaben och
R2>0,98 för butylparaben), dvs det mellanliggande området, samt den maximala hållfastheten
σt,max<. Skillnaden i dessa två kritiska tryck gav ett värde som motsvarar plasticitetsparametern Г.
Proportionalitetfaktorn, 𝛼 bestämdes genom att dividera Г med Heckel σy,in-die. Den maximala
hållfastheten σt,max. bestämdes genom att beräkna medelvärdet av de fyra högsta trycken för
etylparaben och de fyra trycken (390–566 MPa) som gav högst hållfasthet innan hållfastheten började sjunka för butylparaben (Persson & Alderborn, 2018).
3.5 Prediktion av SPR samband
För att kunna räkna fram en prediktionsprofil gjordes uppskattningar av de tre parametrar som beskriver sambandet mellan tryck och hållfastheten hos en tablett. Den första parametern är PC1,pred som beskriver det förutsagda kritiska trycket som krävs för att bindningar mellan partiklar
ska ske för att bilda en tablett. Denna parameter beskrivs av Kawakita- parametern b-1. Г pred
beräknades genom att multiplicera Heckel plasticitetsparameter, σy in-die med αpred och vid denna
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Persson och Alderborn (2018) användes för både etylparaben och butylparaben samt tre andra
värden som baserades på de experimentella α värdena (Tabell 3). PC2,pred som beskriver de
förutsagda kritiska trycket där den maximala hållfastheten uppnås (σt,max) kunde beräknas genom
att addera Гpred och PC1,pred (ekv. ασy,in-die + b-1).
Avslutningsvis användes referensvärden för tablettens hållfasthet, σt, ref som framställs vid ett
referenstryck, Pref för att prediktera den maximala hållfastheten, σt max,predhos en
tablett (Persson & Alderborn., 2018) enligt ekvationen:
σt max,pred = 𝜎𝑡,𝑟𝑒𝑓 𝛼 𝜎𝑦,𝑖𝑛−𝑑𝑖𝑒 𝑃𝑟𝑒𝑓− 𝑏−1
(2)
Ekvation (2) tillämpades endast då PC2, pred > Pref. Vid de fall där PC2,pred≤ Pref användes σt, ref som
ett värde på σt max,pred och därmed erhålls endast två punkter vid prediktionen av SPR.
4. Resultat & diskussion
4.1 Pulverkaraktärisering
I tabell 2 anges bulkdensitet (ρbulk), apparent partikeldensitet (ρapp) och volymspecifik ytarea (SA)
för etylparaben och butylparaben.
Tabell 2: Pulveregenskaper. Den relativa standardavvikelsen anges inom parantes (n=3).
Material ρ bulk (g/cm3) ρ app (g/cm3) SA (cm-1)
Etylparaben 0,394 (0,021) 1,275 (0,000) 2368 (0,02)
Butylparaben 0,246 (0,031) 1,237 (0,000) 2558 (0,02)
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
ρ app: Partikeldensitet
SA: Volymspecifika ytarea
I allmänhet är etylparaben och butylparaben lika i sin struktur och kan därmed förväntas ha liknande pulveregenskaper. Dock upplevdes butylparaben mer elektrostatisk det vill säga partiklarna repellerar varandra vilket resulterar i att de gärna sprider sig medan etylparaben upplevdes ha mindre elektrostatiska krafter. Detta medförde att etylparabenpartiklarna packades tätare varandra när pulvret hälldes i mätcylindern vilket resulterade i en högre bulkdensitet än butylparben. Dock bör det noteras att bulkdensiteten hos pulver styrs av yttre faktorer och kan variera beroende på hur pulvret hanteras. Ytarean kan indikera att partikelstorleken är snarlika för de två parabenerna men troligtvis att etylparaben är något större vilken kan även kan bidra till den tätare packningen för etylparaben jämfört med butylparaben.
4.2 Experimentellt SPR samband
SPRexp för etylparaben och butylparaben var förväntad att vara ett sigmoidalt samband. Dock var
detta inte applicerbart på dessa resultat. De experimentella resultaten kan istället beskrivas som ett två-fas-förlopp som kan bero på deformationshårdnande av partiklarna, det vill säga att plasticiteten ändras vid belastning. Vid låga tryck är de mjukare och lättare att ändra på partiklarnas deformationdeformera. Vid högre tryck blir de hårdare och därmed svårare att deformera. Detta leder då till olika lutningar i region två som beror på trycket (Figur 2 och 3). Övergången mellan region två och platån, det vill säga den maximala hållfastheten var tydligt
synlig för etylparaben och butylparaben. Vid tryck ≥ 400MPa verkade en platå initieras för
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
resulterade i att SPRexp gav ett avtagande samband (Figur 3). Därmed kunde σt max, exp för
butylparaben inte bestämmas på ett tillfredställande sätt.
Med en säkerhet går det att dra slutsatsen om att SPRexp för etylparaben kan tillämpas enlig
tre-stegs modellen på ett tillfredställande sätt. Det vill säga hållfastheten ökar vid ett pålagt tryck tills en punkt där det inte kan bildas fler bindningar mellan partiklarna. Denna kan vara relaterad till att partiklarna inte kan deformera mer vid pålagt tryck och att arean mellan partiklarna därmed förblir oförändrad vilket leder till att fler bindningar inte kan bildas (Persson & Alderborn, 2018). Det kan även vara relaterat till att mikrostrukturen hos tabletterna inte kan förändras ytterligare vid ökat tryck.
Figur 2: Översikt över experimentellt och predikterade tryck-hållfasthet samband för
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Figur 3: Översikt över experimentellt och predikterade tryck-hållfasthet samband för
butylparaben.
Båda materialen uppvisade en högre Γexp (Tabell 3) än vad som är möjligt trots korrekta
matematiska beräkningar. Detta beror på att det experimentella lägre kritiska trycket, PC1 blev ett
negativt värde (Tabell 3) vilket är orimligt då detta skulle innebära att en tablett har bildats redan utan att ett tryck har applicerats. För att öka precisionen i bestämning av PC1 behöver flera
punkter vid det lägre tyckområdet (närmare 0) göras för att den linjära regressionen ska resultera i ett positivt värde på PC1. αför butylparaben var högre jämfört med etylparaben (Tabell 3) och
detta beror på att Pc1,exp för butylparaben var lägre än för etylparaben. Två-fas förloppet påverkar
Γexp som i sin tur påverkar α värdet och resulterar i att det förhöjs.
Etylparaben har även en bättre bindningsförmåga än butylparaben vilket indikerades av det högre värdet på σt max. Etylparaben har alltså bättre kompakteringsegenskaper vilket leder till att
partiklarna binder starkare. Detta resulterar i att etylparaben har en bättre hållfasthet jämfört med butylparaben. Detta har påvisats även i tidigare studier (Feng et al., 2007.)
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Tabell 3: Resultat över de experimentella komprimeringsparametrarna.
Material αin-die σt max (MPa) PC1 (MPa) PC2 (MPa) Γexp (MPa)
Etylparaben 8,57 1,98 -8,30 348,62 357,0
Butylparaben 11,66 1,17 -75,0 371,44 446,4
PC1exp: Det lägre kritiska trycket.
PC2exp : Det övre kritiska trycket.
Γexp : Plasticitetsparameter.
σt,max, exp :Den maximala hållfastheten.
αin-die, exp : Propotionalitetsfaktorn.
4.3 Predikterade SPR samband
För beräkning av det predikterade SPR samband användes tre olika värden på
proportionalitetsfaktorn, αpred för respektive paraben. αpred =4,1 som angavs som förslag i Persson
och Alderborn (2018) användes för både etylparaben och butylparaben. αpred = 9 kommer ifrån
det experimentella värdet på α för etylparaben och αpred = 12,0 från det experimentella värdet på α
för butylparaben. Utöver dessa användes även ett medelvärde (αpred = 10,0) av de experimentella
αexp värden för etylparaben och (Figur 2 och 3).
I tabell 3 anges den predikterade maximala hållfastheten (αt,max,pred)och de predikterade lägre
(PC1, pred) och övre (PC2, pred) kritiska trycken för tre värden på den predikterade
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Tabell 4: Predikterade kompakteringsparametrar.
Material α = 4,1 α = 9,0 α = 10,0 α = 12,0 αt,max (MPa) Pc1 (MPa) Pc2 (MPa) αt,max (MPa) Pc1 (MPa) Pc2 (MPa) αt,max (MPa) Pc1 (MPa) Pc2 (MPa) αt,max (MPa) Pc1 (MPa) Pc2 (MPa) Etylparaben 1,84* 3,49 174,3 2,33 3,49 378,5 2,59 3,49 416,7 - - - Butylparaben 1,03* 4,19 160 - - - 1,33 4,19 382,0 1,60 4,19 458,4
* σt,max är lika med σt, ref.
αt,max,pred : Predikterad maximal hållfasthet
PC1, pred: Predikterat lägre kritiskt tryck
PC2, pred: Predikterat högre kritiskt tryck
Värdet på den predikterade proportionalitetsfaktorn, αpred påverkar det predikterade SPR
sambandet, SPRpred. Det övre kritiska trycket, PC2, pred det vill säga övergången mellan det
mellanliggande och övre tryckområde ökar vid ett ökat värde på αpred. Vid de fall där PC2, pred >
Pref kommer även den predikterade maximala hållfastheten, αt,max, pred att öka i samband med ökat
värde på αpred. I det fall där Pref≤ PC2, pred användes σt, ref som ett värde på σt max,pred och därmed
påverkades inte αt,max, pred då αpred =4,1. Det som visas tydligt är att α =4,1 gav det bästa resultatet
för σt,max,pred då det predikterade värdet och experimentella värdet stämmer överens som mest i
jämförelse med då αpred har ett högre värde (Figur 2 och 3). På grund av de negativa talen på
PC1,exp för etylparaben och butylparaben kan ingen jämförelse mellan det predikterade värdet och
experimentella värdet göras, det vill säga om värdet på Kawakita, b-1 motsvarar PC1,exp. Dock
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
högre värden på αpred. För etylparaben stämmer det experimentella PC2 värdet överens med det
predikterade PC2 värdet då αpred =9. För butylparaben fås en bra överstämmelse då αpred =10.
Slutsatsen som kan dras är att det experimentella värden på α är signifikant högre än αpred=4,1
som angavs som ett förslag vid tidigare studier (Persson & Alderborn, 2018.) och att detta till hög grad påverkar precisionen av prediktionen. Detta kan bero på att de experimentella värden
resulterade i ett två-fas-förlopp vilket gav ett förhöjt värde på αexp. Dock går det att konstatera att
standardvärdet αpred=4,1 ger en relativt bra överensstämmelse av den initial delen av de
experimentella profilerna för etylparaben och butylparaben.
5. Slutsats
Etylparaben och butylparaben är väldigt lika i struktur och har liknande pulveregenskaper men skiljer sig åt i kompakteringsegenskaper. Det är tydligt synligt att etylparaben har en bättre hållfasthet jämfört med butylparaben vilket indikerar att partiklarna binder starkare till varandra för etylparaben. För butylparaben, var laminering vanligt förekommande vid kompaktering vid
höga tryck vilket minskade precisionen vid beräkning av den experimentella σt,max. Båda
materialen visade experimentella α värden signifikant högre än 4,1 som baserats på tidigare studier och detta kan bero på att de experimentella värde hållfastheterna resulterade i
två-fas-förlopp som gav förhöjda värden på αexp för etylparaben och butylparaben.
Proportionalitetsfaktorn, αpred hade stor inverkan på prediktionen. SPRpred gav en bra
överstämmelse med de experimentella data när αpred anpassades till de studerande materialen.
Avslutningsvis går det att konstatera att de studerande materialen går att anpassa relativt väl till trestegsmodellen men för att öka precisionen behöver fler tryck studeras. Specifikt behöver fler tryck närmare noll studeras för att öka precisionen på bland annat PC1. Flera material med
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
liknande värden på σy,in-die behöveräven studeras för att med säkerhet kunna avgöra om α är
beroende av plasticitetsegenskaper eller är materialberoende.
6.Tack
Jag vill framföra ett stort tack till min handledare Ann-Sofie Persson som hjälpt mig och stöttat mig i mitt fördjupningsprojekt.
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Referenser
Alderborn, G., 2003. A Novel Approach to Derive a Compression Parameter Indicating Effective Particle Deformability. Pharm. Dev. Technol. 8, 367–377.
Alderborn, G., Duberg, M., Nyström, C., 1985. Studies on direct compression of tablets X. Measurement of tablet surface area by permeametry. Powder Technol. 41, 49–56.
Fell, J.T., Newton, J.M., 1970. Determination of Tablet Strength by the Diametral-Compression Test. J. Pharm. Sci. 59, 688–691.
Feng, Y., Grant, D.J.W., 2006. Influence of Crystal Structure on the Compaction Properties of n-Alkyl 4-Hydroxybenzoate Esters (Parabens). Pharm. Res. 23, 1608–1616.
Feng, Y., Grant, D.J.W., Sun, C.C., 2007. Influence of Crystal Structure on the Compaction Properties of n-Alkyl 4-Hydroxybenzoate Esters (Parabens). J. Pharm. Sci. 96, 3324-3333.
Mohan, S., 2012. Compression physics of pharmaceutical powders: a review. Int. J. Pharm. 3, 1580-1592.
Nyström, C., Malmqvist, K., Mazur, J., Alex, W., Holzer, A.W., 1978. Measurement of
axial and radial tensile strength of tablets and their relation to capping. Acta Pharm. Suec. 15, 226–232.
UPPSALA UNIVERSITET
2020-10-27
Lindberg, N-O., Jönsson, C., Holmquist, B., 1985. Optimization of Disintegration Time and Crushing Strength of a Tablet Formulation. Drug Dev. Ind. Pharm. 11, 931-943.
Osei-Yeboah, F., Sun, C.C., 2015. Validation and applications of an expedited tablet friability method. Int. J. Pharm. 484, 146–155.
Paul, S., Sun, C.C., 2017. Dependence of Friability on Tablet Mechanical Properties and a Predictive Approach for Binary Mixtures. Pharm. Res. 34, 2901–2909.
Persson, A.-S., Alderborn, G., 2018. A hybrid approach to predict the relationship between tablet tensile strength and compaction pressure using analytical powder compression. Eur. J. Pharm. Biopharm. 125, 28–37.
Pitt, K.G., Heasley, M.G., 2013. Determination of the tensile strength of elongated tablets. Powder Technol. 238, 179-175.
