SKRIFTLIG RAPPORT
Läkarprogrammet, självständigt arbete (30 hp)
Atypiska frakturer som biverkan av bisfosfonater -
kliniska riskfaktorer
Av: Torun Swenning
Handledare: Pär Hallberg
Datum: 27/1-2018
Titel: Atypiska frakturer som biverkan av bisfosfonater - kliniska riskfaktorer
Av: Torun Swenning Innehållsförteckning Populärvetenskaplig sammanfattning ... 2 Abstract ... 3 Förkortningslista ... 3 Bakgrund ... 4 Läkemedelsgruppen bisfosfonater ... 4 Atypiska femufrakturer ... 5 Patogenes ... 7 Riskfaktorer ... 7
Atypiska frakturer i övriga skelettet ... 9
Syfte och frågeställning ... 9
Material och metod ... 9
Studiepopulation ... 9 Fall ... 9 Kontroller ... 11 Datasammanställning ... 11 Etik ... 12 Resultat... 12 Diskussion ... 15 Betastimulerande inhalationsläkemedel ... 16 Immunsuppressiva ... 17 Receptfria läkemedel ... 18 Paracetamol ... 18 Protonpumpshämmare ... 18
Inhalationssteroider och nasala steroider ... 19
Populärvetenskaplig sammanfattning
Benskörhet, osteoporos, är en folksjukdom. I Sverige drabbas främst äldre kvinnor efter klimakteriet.
Benbrott i handleder, ryggkotor och lårbenshals vid ringa våld är så kallade benskörhetsfrakturer. För att minska risken för frakturer hos patienter med benskörhet används idag främst
läkemedelsgruppen bisfosfonater (som veckotabletter eller injektioner).
Kroppens skelett ombildas konstant genom nedbrytning och uppbyggnad för att anpassa sig till belastning. Bisfosfonater hämmar nedbrytningen men påverkar endast i liten grad
benuppbyggnaden varför skelettet stärks.
På senare år har s.k. atypiska frakturer setts efter behandling med bisfosfonater. Dessa frakturer uppträder främst längs med lårbenets skaft, föregås ofta av värk i höft eller lår och har ett speciellt utseende på röntgen (tvärgående fraktur, tjockare yttre del av lårbenet med utbuktning vid
frakturen).
De anses vara en form av stressfraktur: Upprepade lätta belastningar blir till slut blir för mycket och benet går av, detta då läkemedlet minskar benombildningen som skyddar mot denna typ av skada. Biverkan är ovanlig och det råder fortfarande osäkerhet kring om det finns någon samtidig sjukdom eller medicinering som ökar risken att utveckla en atypisk fraktur.
I denna studie jämfördes 56 personer som fått atypisk fraktur med en kontrollgrupp som tagit samma läkemedel för att om möjligt hitta riskfaktorer för att få en fraktur.
Det visade sig att användandet av β-stimulerande (luftrörsvidgande) inhalationsläkemedel och immunhämmande läkemedel var riskfaktorer för denna biverkan. Tidigare studier visar att
lungsjukdomar och sjukdomar som behandlas med immunhämmande läkemedel påverkar skelettet. Att personer med dessa sjukdomar verkar drabbas oftare av atypisk fraktur kan dock också bero på att de har ett skörare skelett och därför behandlas under längre tid med bisfosfonat.
Abstract
Background: Atypical fractures (AF) is an uncommon but serious adverse reaction to
bisphosphonate treatment, typically involving the femur. The pathophysiology behind AF is unclear but the condition is believed to be a form of stress fracture involving poor microfracture healing. We aimed to identify possible risk factors for bisphosphonate-induced AF as previous study results have been conflicting.
Methods: We retrospectively compared clinical characteristics (concomitant diseases and drug
therapies) of 56 cases of bisphosphonate-induced AF with 840 bisphosphonate-treated controls. Uni- and multivariate logistic regression were used for statistical analyses.
Results: In the univariate model, seven factors were statistically significant after correction for
multiple comparisons: proton-pump inhibitors (OR:2,891, p:0,000341) paracetamol (OR:7,17, p:0,000000000171) glucocorticoid inhalation (OR:5,169, p:0,00000572), β2-stimulating inhalation
(OR:7,214, p:0,000000123), anticholinergic inhalation (OR:4,663, p:0,000649) and also autoimmune joint and muscle diseases (OR:3,304, p:0,0000671). In a multivariate model
immunosuppressants (OR:12,32, p:0,000028), paracetamol (OR:4,69, p:0,00001) and β2-stimulating
drugs (OR:6,43, p:0,00074) remained significant.
Discussion: Previous studies have shown that β2-stimulating drugs and immunosuppressants can
affect bone structure and remodeling.
Conclusions: Patients with simultaneous treatment with immunosuppressants or β2-stimulating
inhalation had a higher risk of developing atypical fractures. Further studies are needed, but these groups could possibly benefit from stricter treatment indication and shorter treatment duration.
Förkortningslista
ASBMR - American Society for Bone and Mineral Research BiSi – Biverkningar och signaler
BMI – Body mass index
DXA - dual-energy X-ray absorptiometry HAL – Hip axis lenght
KOL – Kronisk obstruktiv lungsjukdom RA – Reumatoid artrit
SD – Standarddeviation
Bakgrund
Osteoporos är en skelettsjukdom med minskad bentäthet och benkvalitet (uppbyggnad,
mineralisering och ombildning) vilket predisponerar för frakturer. Patogenesen involverar ökad hastighet på benombildningen, vilken inte är associerad med ökad belastning och därmed ger försvagat skelett (Recker & Armas, 2011).
WHO definierar osteoporos som bentäthetsvärde mätt med dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) på 2,5 standarddeviationer (SD) under medelsvärdet för unga kvinnor i populationen (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy, 2001) (Socialstyrelsen, 2012).
Osteoporos är en folksjukdom och i Sverige inträffar c:a 70 000 osteoporosfrakturer, varav 18 000 höftfrakturer, årligen. Dödligheten inom ett år efter en höftfraktur är 10-15% högre än för en
kontrollgrupp utan fraktur och många drabbade kan inte återgå till eget boende efter frakturen. Mer än hälften av alla frakturrelaterade direkta sjukvårdskostnader orsakas av höftfrakturer.
Läkemedelsbehandling med bisfosfonater (eller denosumab till patienter som har svårt att fullfölja bisfosfonatbehandling) bör ges till patienter med mycket hög frakturrisk och har hög prioritet i Socialstyrelsens riktlinjer (Socialstyrelsen, 2012).
Enligt Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel hämtade drygt 87 200 personer (81,4% kvinnor och 18,6% män) i Sverige ut ett recept på bisfosfonater under 2016 (Socialstyrelsen, 2017c).
Läkemedelsgruppen bisfosfonater
Bisfosfonater är en läkemedelsgrupp som används vid osteoporos men även vid Pagets sjukdom, långvarig kortisonbehandling, osteogenesis imperfecta och vid cancer (ex. skelettmetastaser) (Bartl, et al., 2007).
Bisfosfonaterna orsakar även frisättning av kaspaser som leder till apoptos hos målcellen. Denna mekanism är drivande för funktionen av läkemedlet då osteoklaster går i apoptos, men även
bakgrund till problem som njurpåverkan. Bisfosfonater elimineras främst genom aktiv utsöndring i njurens proximala tubuli och en ackumulation av bisfosfonat vid dålig njurfunktion kan leda till njurskada genom apoptos efter kaspassignalering. Osteoklastfunktionen minskar genom minskad produktion och ökad apoptos av cellen, samt av försämrad aktivitet och adhesion till benytan. Bisfosfonater stimulerar även proliferation och differentiering av osteoblaster som är de uppbyggande cellerna i benmetabolismen (Bartl, et al., 2007).
Atypiska femufrakturer
Atypiska frakturer i lårbenet beroende på bisfosfonatbehandling är ett relativt nytt fenomen som började beskrivas då de första fallen upptäcktes för ungefär tio år sedan (Odvina, et al., 2005). Dessa rapporter ledde till att American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) tillsatte en arbetsgrupp (Shane, et al., 2010) för att bland annat definiera begreppet atypiska frakturer och gå igenom kunskapsläget. Arbetsgruppens slutsatser var att atypiska frakturer kan uppstå var som helst längs med lårbenets diafys, från precis distalt om trochanter minor ner till precis proximalt om den suprakondylära utvidgningen men att de oftast sker i den mest proximala tredjedelen av detta område. Flertalet och minor-karakteristika fastställdes (Tabell 1) och alla
major-karakteristika krävs för att en fraktur ska klassas som en atypisk femurfraktur. Minor-major-karakteristika är faktorer som har associerats med atypiska frakturer men som inte krävs för diagnos.
Tabell 1. Tidigare kriterier för atypiska femurfrakturer. Enligt ASBMRs arbetsgrupp 2010 (Shane, et al., 2010)
Major-karakteristika Minor-karakteristika
Lokaliserad var som helst längs med femur från precis distalt om trochanter minor till precis proximalt om suprakondylära utvidgningen.
Lokaliserad periostal reaktion i laterala cortex.
Inget eller minimalt trauma (fall från stående eller mindre).
Generaliserad förtjockning av cortex i diafysen.
Tvärfraktur eller snedfraktur. Prodromalsymtom så som värk eller dov smärta i lår eller ljumske.
Icke-komminut. Bilaterala frakturer och symtom.
Komplett fraktur sträcker sig genom båda cortex och kan vara associerad med en medial spike; inkompletta frakturer involverar enbart laterala cortex.
Fördröjd läkning.
Komorbiditet (ex. vitamin D-brist, reumatoid artrit (RA), hypofosfatasi).
Arbetsgruppen samlades åter år 2012 för att gå igenom de studier som tillkommit sedan den förra genomgången publicerats. Fokus låg här på epidemiologi, patogenes och medicinsk handläggning. Ett sekundärt mål var att utreda om ny information som framkommit i publicerade studier kunde revidera definitionen av diagnosen.
De reviderade diagnoskriterierna kräver att frakturen är lokaliserad längs med femurdiafysen från precis distalt om trochanter minor till precis proximalt om suprakondylära utvidgningen. Därutöver krävs minst fyra av fem major-karakteristika. Inget av minor-karakteristika är nödvändigt för diagnosen men dessa faktorer har ibland associerats med atypiska frakturer (Shane, et al., 2014).
Tabell 2. ASBMRs arbetsgrupps reviderade kriterier för atypiska frakturer 2013. (Shane, et al., 2014)
Major-karakteristika Minor-karakteristika
Inget eller minimalt trauma (fall från stående eller mindre). Generaliserad förtjockning av cortex i femurdiafysen.
Frakturlinjen utgår från laterala kortex och är huvudsakligen tvär men kan bli sned när den fortskrider medialt genom femur.
Unilaterala eller bilaterala
prodromalsymtom så som värk eller dov smärta i lår eller ljumske. Komplett fraktur sträcker sig genom båda cortex och kan vara
associerad med en medial spike; inkompletta frakturer involverar enbart laterala cortex.
Bilaterala inkompletta eller kompletta frakturer på femurdiafysen.
Frakturen är icke-komminut eller minimalt komminut. Försenad frakturläkning. Lokaliserad periostal eller endosteal förtjockning av laterala
kortex vid frakturstället (”beaking” eller ”flaring”). Se Figur 1.
Patogenes
Atypiska frakturer anses vara stressfrakturer som uppstår som följd av upprepade lätta belastningar. Dessa stressfrakturer har sämre läkningsförmåga då benombildningen störs av
bisfosfonatbehandlingen (Shane, et al., 2014). Att de atypiska frakturerna ofta föregås av periostal förtjockning och prodromalsymtom i form av smärta i lår, höft eller knä (Kharazmi, et al., 2015), samt den ofta bilaterala förekomsten, talar för att mekanisk belastning är den huvudsakliga patogenesen (van der Meulen & Boskey, 2012).
Det anses att överdriven hämning av benresorptionen kan vara en del i patogenesen men att det inte ensamt kan förklara uppkomsten av frakturerna. Bisfosfonatbehandling ger ökad hårdhet och mineraliseringsgrad i benet (Lloyd, et al., 2017). Ökad mineralisering i benet ökar samtidigt den genomsnittliga åldern på vävnaden. Minskad ombildning minskar andelen yngre vävnad och leder till en mer homogen vävnadsstruktur. En homogen skelettstruktur har en sämre förmåga att reparera och förhindra spridning av mikrofrakturer (Compston, 2011) (Boskey & van der Meulen, 2016). Mikrofrakturer uppkommer genom upprepade submaximala belastningar av skelettet. Den lamellära kollagenstrukturen i benet upprätthåller mekanisk styrka vid belastningsrelaterade
mikrofrakturer genom att begränsa spridningen av uppkomna mikrofrakturer. Benombildning är den mekanism som avlägsnar mikrofrakturer samt upprätthåller en intakt benstruktur och processen är en viktig del i långtidsunderhållet av skelettet (Recker & Armas, 2011).
Kollagenets korsbindningar, en betydande posttranslationell modifiering av kollagen, spelar en viktig roll i benvävnadens bräcklighet. Korsbindningarna påverkas av vävnadsåldern och patienter med atypiska frakturer tenderade att ha ökad kollagent korsbindningsratio jämfört med kontroller (Misof, et al., 2015). Förändringar i kollagenmognaden (förhållandet mellan icke-reducerbara och reducerbara korsbindningar av kollagen) har rapporteras hos individer med atypiska frakturer och kan tyda på att det uppstår vid långvarig bisfosfonatbehandling (Boskey & van der Meulen, 2016).
Riskfaktorer
Atypiska frakturer som följd av bisfosfonater är ett ovanligt fenomen och den absoluta risken att drabbas är från 3,2 till 55 fall per 100 000 personår (Nieves, 2016) vilket gör det svårt att studera fenomenet då de flesta studiepopulationerna blir små. Osäkerhet råder fortfarande kring vilka riskfaktorer som är relevanta för uppkomsten av biverkningen.
Användandet av vissa läkemedel samtidigt med bisfosfonater har framhållits som en riskfaktor för att utveckla atypiska frakturer. Det gäller främst glukokortikoider (Demiralp, et al., 2007)
Samtidig kronisk sjukdom är vanligt bland de drabbade och diagnoser som har nämnts i studier är bland annat KOL, astma, rheumatoid artrit, vitamin D-brist, hypofosfatasi och diabetes (Giusti, et al., 2010) (Nieves, 2016) (Giusti, et al., 2011). Men det finns även studier som visar att de med atypiska frakturer är yngre (Schilcher, et al., 2015) (Saita, et al., 2015) och att det är mindre sannolikt att de har diabetes eller kronisk njursjukdom jämfört med de som har en osteoporotisk fraktur (Lo, et al., 2012).
Kvinnor har av vissa ansetts löpa en högre risk för atypisk fraktur än män (Schilcher, et al., 2015) (Saita, et al., 2015).
En studie på svenskt material kunde inte se något samband med andra faktorer än längre tids användning av bisfosfonater (Bejhed, et al., 2016).
Då bisfosfonater finns kvar i vävnaden under lång tid finns det risk för uppkomst av atypiska frakturer även då patienten har ett längre uppehåll från sin medicinering. I en fallrapport hade två patienter slutat ta bisfosfonater 5 respektive 4 år innan de utvecklade en atypiska femurfraktur (Lovy, et al., 2015).
Jämfört med patienter som enbart uppvisade ASBMRs major-karakteristika var de som hade både major- och minor-karakteristika yngre, oftare kvinnor, hade längre tids glukokortikoidanvändning samt mer prodromalsymtom (Shane, et al., 2014). Det har föreslagits att framtida studier bör
separera atypiska frakturer i två grupper och studera de med enbart major-karakteristika separat från de med både major- och minor-karakteristika (Nieves, 2016) (Abrahamsen, 2012).
Mekanisk belastning
Teorier om att höftens strukturella mått påverkar risken att drabbas av atypiska frakturer har lagts fram med bakgrund i att biverkan anses vara en stressfraktur.
En ökad risk för atypiska frakturer har i vissa studier setts hos de med coxa vara, böjda lårben eller högre BMI (Adler, 2016) (Koh, et al., 2017).
Det har i några studier (Lo, et al., 2012) (Marcano, et al., 2014) visats att asiatiska kvinnor oftare drabbas av atypiska frakturer än kvinnor av annan etnicitet. Det har som teori angetts att asiatiska kvinnor förutom en lägre benmineraltäthet även har en annan uppbyggnad av lårbenet, särskilt lårbenshalsens längd och att det därför skulle ge en annan form av belastning på lårbenet (Lo, et al., 2012). Det har noterats att kortare längd på lårbenshalsen (Hip axis lenght (HAL)) skyddar mot lårbenshalsfrakturer och att kortare HAL är korrelerat med kortare kroppslängd (Leslie, et al., 2015).
I en studie på asiatiska kvinnor jämfördes skelettstrukturen i höften mellan personer som ej tagit bisfosfonat och fått en osteoporotisk fraktur (n=49), kvinnor med atypisk fraktur efter
böjmotstånd) mellan de bisfosfonatbehandlade grupperna och gruppen med osteoporotisk fraktur. Ingen signifikant skillnad mellan de som utvecklat atypisk fraktur och de som inte gjort det efter bisfosfonatbehandling fanns. Det sågs ingen ökad risk för atypisk fraktur vid olika vinklar i lårbenshalsen som setts i andra studier (Chou, et al., 2015).
Atypiska frakturer i övriga skelettet
Atypiska frakturer vid bisfosfonatbehandling kan även uppträda på andra lokalisationer än i femur. Fallrapporter finns bland annat om frakturer i tibia (Imbuldeniya, et al., 2012) (Breglia & Carter, 2010) (Odvina, et al., 2010), ulna (Osada, et al., 2015) (Bjørgul & Reigstad, 2011), fibula (Murray, et al., 2016), scapula (Haque & Pandey, 2016), clavicula (Vun, et al., 2014) samt sacrum och bäckenet (Odvina, et al., 2005). Frakturerna har i de flesta av dessa fall samma tvärgående utseende och periostala reaktion med förtjockat kortex som vid atypiska femurfrakturer. De anses uppstå enligt samma princip och ha samma riskfaktorer som de atypiska frakturer som sker i femur.
Syfte och frågeställning
Syftet i denna retrospektiva fall-kontrollstudie är att undersöka om det finns några kliniska
riskfaktorer för bisfosfonatinducerade atypiska frakturer i fråga om kön, samtidiga sjukdomar och annan samtidig läkemedelsanvändning i en svensk population.
Material och metod Studiepopulation
Fall
I Läkemedelsverkets nationella biverkningsdatabas BiSi (Biverkningar och Signaler), som ersatt det tidigare SWEDIS (Swedish Drug Information System), lagras alla rapporter om misstänkta
biverkningar som skickas från sjukvården (Läkemedelsverket, 2016). Utifrån denna databas har forskningsprojektet Swedegene rekryterat patienter som drabbats av atypiska frakturer efter bisfosfonatbehandling. Swedegene är ett projekt som huvudsakligen studerar genetiska faktorers betydelse för uppkomsten av läkemedelsbiverkningar (Collin, 2017).
Den läkare som skickade biverkningsrapporten kontaktades och tillfrågades om patienten kunde vara aktuell som deltagare i studien. Om läkaren ansåg att patienten kunde tillfrågas, informerades patienten översiktligt om forskningsprojektet Swedegene via ett brev med samtidigt erbjudande att delta i studien. Två veckor efter att brevet skickats kontaktades patienten per telefon, informerades i detalj om studien och tillfrågades om de kunde tänka sig att delta. Endast patienter ≥18 år som var förmögna att lämna informerat samtycke rekryterades.
inkluderade tillstånd att begära ut journaler). Frågeformuläret gicks igenom under en telefonintervju och patienten lämnade blodprover på valfritt laboratorium (vanligen sin egen vårdcentral).
Röntgenbilder och journaler inklusive läkemedelslistor har begärts in från behandlande enhet. All klinisk data granskades och sammanställdes i en studiedatabas där misstänkt läkemedel samt kön, ålder vid biverkan och övriga svar om sjukdomshistoria och läkemedelsanvändning de sista tre månaderna innan biverkansuppkomst ingår. Enbart sjukdomar som debuterat innan
biverkningstillfället inkluderades.
Totalt var 74 fall tillgängliga i BiSi under åren 2006-2016. Av dessa exkluderades 18 (fem avlidna, fem kunde inte kontaktas, fyra avböjde, två var inte lämpliga att kontakta enligt
rapporterande läkare, en kunde inte genomföra telefonintervju och i ett fall kunde den rapporterande läkaren inte nås). Se Figur 2 för flödesschema.
Samtliga kvarvarande 56 fall verifierades av en specialist i ortopedi baserat på journaldata, röntgenbilder och enkätsvar. Rådatan för dessa 56 fall extraherades från Swedegenes databas för jämförelser med en kontrollpopulation.
Kontroller
Som kontrollmaterial används patienter ur det svenska tvillingregistret, upprättat på 1960-talet, som innehåller data från c:a 85000 tvillingpar med känd zygositet (monozygota eller dizygota)
(Karolinska Institutet, 2017). Som kontroller valdes individer som hade behandlats med någon bisfosfonat (n=840). Genom länkning med Socialstyrelsens läkemedelsregister och patientregister är kliniska data i form av läkemedelsbehandling och sjukdomsdiagnoser tillgängliga.
Läkemedelsregistret innehåller alla läkemedel, samt förmånsberättigade förbrukningsartiklar, som hämtats ut på recept på apotek och startade i juli 2005 (Socialstyrelsen, 2017a). Patientregistret har mycket god täckning för slutenvårdsdiagnoser men täcker inte in primärvårdens diagnoser
(Socialstyrelsen, 2017b).
Datasammanställning
Från Swedegenes databas extraherades 2017-09-04 ett dokument med rådata där varje patientfalls uppgifter fanns listade. Utifrån detta bearbetades datan i Excel (Microsoft Corporation, USA) för att få fram dikotoma variabler ex. kvinna/man, reumatoid artrit: ja/nej, behandlad med
protonpumpshämmare: ja/nej.
Läkemedel och sjukdomar av samma typ grupperades i samanställningen. Exempelvis har alla antidepressiva läkemedel samlats i en grupp och alla diuretika i en annan. Ögondroppar, utvärtes läkemedel och laxantia uteslöts då de ansågs osannolika att kunna utgöra relevanta riskfaktorer. Vaginalt östrogen inkluderades och grupperades tillsammans med systemiskt östrogen. Nasala steroider och inhalationssteroider särskildes inte i datainsamlingen och har därför grupperats även i sammanställningen.
Det fanns uppgifter om sjukdomshistoria för alla 56 patienter. För 54 patienter fanns uppgifter om läkemedelsbehandling. De två patienter som saknade uppgifter om läkemedelsanvändning uteslöts ur läkemedelsanalysen men inkluderades vid genomgång av sjukdomsfaktorer.
Efter sammanställningen av fallens data genomfördes en power-beräkning (OpenEpi.com)för att se vilka kliniska faktorer som var relevanta att studera. Med antagandet att den potentiella
Totalt 21 läkemedelsgrupper och 2 sjukdomsgrupper uppfyllde kraven för analys. För
inkluderade faktorer, se resultaten i Tabell 3 s. 13. Exkluderade faktorer finns listade i Tabell 6 och Tabell 7 i bilagan.
När de variabler som skulle ingå i analysen hade fastställts beställdes motsvarande data för
kontrollpopulationen från Tvillingregistret. Läkemedel begränsades till uttag sex månader före samt sex månader efter första bisfosfonatuttag och ålder definerades som ålder vid första
bisfosfonatuttag. Beträffande sjukdomar skulle dessa ha förekommit som diagnos i Patientregistret innan första uttaget av en bisfosfonat (ingen begränsning bakåt i tiden). Kontrollgruppens material bearbetades enligt samma princip som fallgruppens så att dikotoma variabler togs fram.
Den statistiska analysen för jämförelse av de två grupperna gjordes i JMP (SAS Institue Inc., USA) medlogistisk regression. Justering för multipla statistiska tester gjordes med
Bonferronikorrektion för de totalt 25 jämförelser som gjordes (p<0,002). En multipel modell (logistisk regression) genomfördes därefter med alla faktorer som var statistiskt signifikanta vid p<0,05.
Etik
Studien har etiskt godkännande av regionala etikprövningsnämnden i Uppsala dnr 2018/213 och 2010/231 samt Stockholm dnr 2007-644-31 och 2011/463-32.
Resultat
Fallen var i genomsnitt 71 år gamla (median 72 år, spridning 47-86). 94,6% var kvinnor (53 kvinnor, 3 män). Kontrollerna var i genomsnitt 71 år gamla (median 71 år, spridning 48-93 år. 80,7% var kvinnor (678 kvinnor, 162 män). Etnicitet bland fallen var huvudsakligen svensk (n=50). Resterande var finsk (n=2), och en vardera av norsk, chilensk, brittisk eller okänd (adopterad). Genomsnittligt BMI var 26,2 kg/m2 (median 26,3, spridning 16,3-36,7), se detaljerad fördelning i
Tabell 8 i bilagan. Frakturlokalisation var främst i femur (n=53) och hos övriga ett fall vardera av fibulafraktur (med samtidig fraktur i tibia och talus), bäckenfraktur och bilaterala fotfrakturer (cuboideum och calcaneus). Tre av fallen med femurfraktur hade samtidiga frakturer i tibia, ulna respektive fibula.Biverkningarna inträffade under perioden 2006-2015 och läkemedlet som
misstänktes var huvudsakligen alendronsyra (52 fall). I tre fall misstänktes risedronsyra och i ett fall zoledronsyra. I tre av fallen misstänktes samtidigt som alendronsyra en annan bisfosfonat
Resultatet av den statistiska analysen presenteras i Tabell 3. Sju faktorer var statistiskt
signifikanta efter Bonferronikorrektion för 25 jämförelser; protonpumpshämmare, paracetamol, inhalationssteroider (inkl.nasala), betastimulerande inhalation, antikolinerg inhalation,
immunsuppressiva läkemedel samt autoimmuna led- och muskelsjukdomar.
Tabell 3. Resultat av den statistiska analysen. Statistiskt signifikanta p-värden efter Bonferronikorrektion för 25 jämförelser har markerats med fet stil.CI-Konfidensintervall. LoCI-Nedre konfidensintervallet. UpCI-övre konfidensintervallet.
Klinisk faktor. Läkemedlen inkl. ATC-kod. Andel hos fall Andel hos kon-troller Odds-ratio 95% CI LoCI-UpCI p-värde (signifikans vid p<0,002) Kön - kvinna 0,95 0,81 4,221 1,303 13,677 0,0164 Protonpumpshämmare - A02BC 0,37 0,17 2,891 1,617 5,170 0,000341 D-vitamin - A11CC 0,74 0,71 1,163 0,621 2,176 0,637 Kalcium - A12A 0,80 0,69 1,792 0,910 3,529 0,0918 Trombocytaggregationshämmare - B01AC 0,30 0,16 2,258 1,223 4,169 0,00919 Diuretika - C03 0,28 0,22 1,381 0,745 2,561 0,306 Betablockerare - C07 0,30 0,14 2,502 1,353 4,628 0,00347 Kalciumantagonister - C08 0,17 0,10 1,874 0,884 3,973 0,101 ACE-hämmare/ARB - C09 0,22 0,16 1,505 0,772 2,935 0,23 Blodfettssänkande - C10 0,24 0,13 2,061 1,071 3,967 0,0304
Östrogener (systemiskt + vaginalt)
- G03C 0,20 0,10 2,333 1,159 4,698 0,0177
Glukokortikoider systemiskt - H02 0,37 0,24 1,882 1,060 3,344 0,031
Levotyroxin - H03A 0,19 0,07 3,008 1,441 6,280 0,00335
Immunsuppressiva - L04 0,20 0,02 16,274 6,890 38,438 0,0000000002
NSAID - M01 0,26 0,14 2,229 1,175 4,227 0,0141
Opioider - N02A + R05DA04 0,19 0,15 1,264 0,620 2,576 0,519
Paracetamol - N02BE01 0,70 0,25 7,17 3,917 13,127 0,000000000171
Sömnmedel och lugnande - N05B
+ N05C 0,22 0,16 1,479 0,759 2,883 0,25
Antidepressiva - N06A 0,20 0,08 2,771 1,368 5,61 0,00463
Inhalationssteroider (inkl. nasalt)
- R03BA + R01AD 0,22 0,05 5,169 2,542 10,511 0,00000572
Betastimulerare, inhalation -
R03A + R03C 0,22 0,04 7,214 3,468 15,006 0,000000123
Antikolinergika, inhalationer (inkl.
nasalt) - R03BB 0,13 0,03 4,663 1,925 11,297 0,000649
Glaukom 0,17 0,07 2,63 1,228 5,637 0,0129
Autoimmuna led- och
muskelsjukdomar 0,34 0,13 3,304 1,836 5,946 0,0000671
Alendronsyra - M05BA04 0,93 0,80 3,226 1,151 9,045 0,026
Risedronsyra - M05BA07 0,07 0,15 0,432 0,154 1,215 0,112
Zoledronsyra - M05BA08 0,05 0,02 2,74 0,779 9,646 0,116
En multipel modell inkluderande alla faktorer med p<0,05 presenteras i Tabell 4. I denna modell var immunsuppressiva läkemedel, paracetamol och betastimulerande inhalationsläkemedel statistiskt signifikanta.
Tabell 4. Resultaten av en multipel statistisk modell (logistisk regression). Statistiskt signifikanta p-värden efter Bonferronikorrektion för 25 jämförelser har markerats med fet stil. CI-Konfidensintervall. LoCI-Nedre konfidensintervallet. UpCI-övre
konfidensintervallet.
Klinisk faktor. Läkemedlen inkl. ATC-kod. Oddsratio 95% CI LoCI-UpCI p-värde (signifikans vid p<0,002) Kön (kvinna) 0.22 0.06 0.85 0.02844 Protonpumpshämmare - A02BC 0.93 0.43 2.01 0.84813 Trombocytaggregationshämmare - B01AC 1.90 0.85 4.24 0.11916 Betablockerare - C07 1.58 0.71 3.51 0.26569 Blodfettssänkande - C10 1.03 0.41 2.55 0.95211
Östrogener (systemiskt + vaginalt) - G03C 1.39 0.57 3.37 0.46435
Glukokortikoider systemiskt - H02 1.01 0.46 2.20 0.98298 Levotyroxin - H03A 2.47 1.04 5.87 0.04146 Immunsuppressiva - L04 12.32 3.81 39.92 0.000028 NSAID - M01 1.62 0.76 3.46 0.21025 Paracetamol - N02BE01 4.69 2.33 9.42 0.00001 Antidepressiva - N06A 1.08 0.44 2.69 0.86548
Inhalationssteroider (inkl. nasalt) - R03BA +
R01AD 2.26 0.85 6.04 0.10279
Betastimulerare, inhalation - R03A + R03C 6.43 2.18 18.96 0.00074
Antikolinergika, inhalationer (inkl. nasalt) -
R03BB 0.70 0.2 2.49 0.57971
Glaukom 1.51 0.54 4.20 0.42725
Autoimmuna led- och muskelsjukdomar 1.31 0.58 2.97 0.51238
Alendronsyra - M05BA04 3.81 1.15 12.64 0.02877
Tabell 5. De fall som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, de sjukdomar som relaterar till denna medicinering samt behandlingstid med bisfosfonat. RA-Reumatoid artrit. SLE-Systemisk lupus erythematosus
ID Tid med bisfos-fonat ATC-kod nr 1 Immun-suppressiv substans nr 1 Intag nr 1 ATC-kod nr 2 Immun-suppressiv substans nr 2 Intag nr 2 Sjukdomar 1 4,5 år L04A B04 Adalimumab parenteralt RA, psoriasisartrit, psoriasis 2 2,2 år L04A
X01 Azatioprin per os SLE
3 16 år L04A X03 Metotrexat per os RA 4 9 år L04A D01 Ciklosporin per os L04A A06
Mykofenol-atmofetil per os Njurtransplantation
8
“Mån-ader”
L04A
B01 Etanercept parenteralt L04A
X03 Metotrexat per os RA, Mb Bechterew
11 11 år L04A
X03 Metotrexat per os RA
14 “År” L04A
D01 Ciklosporin per os Njurtransplantation
16 10 år L04A X03 Metotrexat parenteralt RA 20 5 år L04A A06 Mykofenol-atmofetil per os L04A
D01 Ciklosporin per os Hjärttransplantation
39 15 år L04A
X03 Metotrexat parenteral Bullös pemfigoid
49 14 år L04A
X03 Metotrexat per os
RA, Sjögrens syndrom
Diskussion
I denna studie identifierades sju faktorer som var statistiskt skilda mellan fallgrupp och kontrollgrupp; protonpumpshämmare, paracetamol, inhalationssteroider (inkl.nasala), betastimulerande inhalation, antikolinerg inhalation, immunsuppressiva läkemedel samt autoimmuna led- och muskelsjukdomar.
Betastimulerande inhalationsläkemedel
Betastimulerande inhalationsläkemedel används som luftrörsvidgande läkemedel vid ex. astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) och verkar genom att binda till bronkiala β2
-adrenoreceptorer. β2-adrenoreceptorer finns också uttryckta i osteoblaster och medverkar i
regleringen av benomsättningen. Noradrenerg aktivering av β2-receptorer på osteoblaster leder till
bildandet och frisättningen av RANK-ligand. RANK-ligand stimulerar sedan bildandet av osteoklaster vilket leder till benresorption och minskad benmineraltäthet (de Vries, et al., 2007). I en studie på unga växande råttor där β2-agonist (salbutamol - ickeanabolt på muskel, och
clenbuterol - anabolt på muskelvävnad) gavs i ”dopingdoser” subkutant injicerat i sex veckor sågs det att betastimulerarna hade en negativ effekt på benmassa, mikroarkitektur och mekaniska egenskaper i skelettet (Bonnet, et al., 2005).
I vissa epidemiologiska studier har man sett att behandling med peroral betablockad har ökat benmineraltätheten och minskat frakturrisken (Pasco, et al., 2004) (Schlienger, et al., 2004). Men i andra studier har inget samband mellan användandet av betablockad och benmineraltäthet och frakturrisk kunnat visas (Reid, et al., 2004) (Reid, et al., 2005). En studie har till och med sett en ökad risk för osteoporotisk fraktur vid användandet av betablockad (Rejnmark, et al., 2004). Personer med obstruktiv lungsjukdom löper en ökad risk att drabbas av osteoporos och risken är högre vid allvarligare sjukdom (Sin, et al., 2003) (Hattiholi & Gaude, 2014), även om de aldrig behandlats med glukokortikoider (Biskobing, 2002). Orsaker till kopplingen mellan obstruktiv lungsjukdom och osteoporos har föreslagits vara lågt BMI/nutritionsbrist, låg fysisk aktivitet, hyperkapni och hyperkatabola effekter av inflammatoriska processer. Men resultat i studier har varierat (Incalzi, et al., 2000) (Dimai, et al., 2001) (Sin, et al., 2003).
Lungfunktion har ansetts vara en markör för bentäthet även hos friska kvinnor, dock med reservation för att lungfunktionen är en markör för fysisk aktivitet och att det då är den fysiska aktiviteten i sig som korrelerar med bentätheten (Lekamwasam, et al., 2002).
de Vries et al. drar slutsatsen att allvarlighetsgraden av den underliggande lungsjukdomen snarare än ett större användande av β2-agonist är det som ligger bakom den ökade risken för uppkomsten av
femurfrakturer som de såg i sin studie (de Vries, et al., 2007).
Även om betastimulerare och lungsjukdom tycks kunna ha en negativ påverkan på skelettet, talar fynden i min studie - att även glukokortikoidinhalation och antikolinerg inhalation var signifikant vanligare hos fallen - för att det är någon form av bakomliggande lungsjukdom som är orsaken till riskökningen och inte β2-agonister i sig. Tyvärr har begränsningar i patientregistret inte gjort det
utvecklandet av atypisk femurfraktur (Bejhed, et al., 2016). Det går dock inte att utesluta att β2
-agonister påverkar benomsättningen och att kombinationen med bisfosfonat leder till en situation som predisponerar för uppkomsten av mikrofrakturer och därmed atypisk fraktur.
Immunsuppressiva
Immunsuppressiva läkemedel används för att förhindra avstötning efter transplantation samt för att hämma onormalt hög aktivitet i immunförsvaret vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar och det finns flertalet olika verkningsmekanismer inom gruppen.
Vid inflammatoriska sjukdomar så som reumatoid artrit ses en nedsatt bennybildning i kombination med en ökad nedbrytning av benet. Vid organtransplantation ökar risken för
osteoporosfrakturer kraftigt beroende på immunsuppressiv behandling samt en ofta förekommande kalcium- och vitamin D-brist pga kronisk sjukdom. Behandling med glukokortikoid och ciklosporin i immunsuppressivt syfte leder till minskad benmassa (Törring, et al., 2015). Kronisk njursjukdom, vilket är kopplat till efterföljande njurtransplantation, kan leda till rubbningar i benomsättningen i form av adynamisk osteodystrofi där benomsättningen är kraftigt sänkt. Detta kan i kombination med bisfosonat för att kompensera för hyperkalcemi leda till atypiska frakturer (Burke, et al., 2012). En studie på råttor visade att metotrexat ökade både bennybildning och bennedbrytning samtidigt men att ingen större skillnad i bentäthet blev resultatet av detta. Metotrexat har annars visat sig i låga doser inte påverka skelettstrukturen (det orsakas då snarare av sjukdomens inflammatoriska process) men i höga doser som används för cancerbehandling ökar benresorptionen (Liu, et al., 2015). De med inflammatoriska sjukdomar har redan från början en förändrad benomsättning med ökad nedbrytning och minskad uppbyggnad (Törring, et al., 2015) och bisfosfonatbehandlingen orsakar ytterligare förändring. Det kan tänkas att någon form av ökad obalans i benomsättningen gör dessa personer mer benägna att drabbas av atypiska frakturer.
Det har visats att metotrexat minskar produktionen av RANK-ligand och därmed bildandet av osteoklaster in vitro (Lee, et al., 2004). Denna effekt i kombination med bisfosfonaternas verkan på osteoklaster skulle kunna ge en översuppression av benomsättningen och därmed öka risken för uppkomst av mikrofrakturer och i förlängningen atypiska frakturer.
Värt att notera är att flertalet av de fall som behandlats med immunsuppressiva läkemedel har haft lång behandlingstid med bisfosfonat (se
Tabell 5, s.15). Lång tids behandling med bisfosfonat är en viktig riskfaktor för att drabbas av atypisk fraktur (Bejhed, et al., 2016). En annan tänkbar förklaring till varför immunsuppressiv behandling var överrepresenterad i fallgruppen skulle kunna vara att de som har inflammatoriska ledsjukdomar och därför behandlas med immunsuppressiva läkemedel har någon form av skada i ledstrukturer. Detta skulle kunna leda till ändrat belastningsmönster och därmed predisponera för mikrofrakturer som inte läker på grund av bisfosofonatinducerad hämning av benomsättningen.
Receptfria läkemedel
Paracetamol
Paracetamol är ett av de vanligaste receptfria läkemedlen i Sverige. Det har tidigare sålts även utanför apotek men efter ett ökat antal förgiftningsfall har tillgängligheten nu åter begränsats till apoteksförsäljning (Läkemedelsverket, 2015). Paracetamol var starkt associerade till fallgruppen men det går inte att dra några egentliga slutsatser av detta resultat med tanke på den stora receptfria försäljningen. Paracetamol som läkemedel inkluderades i studien då kliniska erfarenhet säger att patienter väldigt ofta ber sin läkare om recept på paracetamol om det är något som de själva köpt receptfritt under en längre tid. Det visade sig dock att 70,4% av fallen tagit paracetamol men enbart 24,9% av kontrollerna har det registrerat i läkemedelsregistret. Det kan då diskuteras om
kontrollgruppen verkligen haft all sin paracetamolanvändning på recept eller om en hel del receptfri användning har missats. Det förefaller dock osannolikt att så många personer ur kontrollgruppen skulle ha tagit receptfritt paracetamol. Det som eventuellt kan tänkas vara en komponent i detta är att prodromalsymtom i form av smärta och värk är vanligt före uppkomsten av frakturen (Kharazmi, et al., 2015) och att medicinering med paracetamol då kan lindra smärtan.
Även om en del av den skillnad som ses mellan grupperna kan representera en reell skillnad går det inte att dra några slutsatser kring paracetamols betydelse för risken att drabbas av atypisk fraktur.
Protonpumpshämmare
Inhalationssteroider och nasala steroider
Den nasala steroiden Nasonex® finns som nummer 10 på listan med apotekens mest sålda egenvårdspreparat (LIF, 2017). Då datainsamlingen inte särskilde inhalationssteroid och nasal steroid analyserades de tillsammans och samma problematik som för paracetamol och
protonpumpshämmare gäller för inhalations- och nasala steroider: inga slutsatser kan dras.
Vitaminer
Vitaminpreparaten folsyra och vitamin B12 uteslöts ur läkemedelsjämförelsen då de säljs receptfritt i
stora mängder och ingår i ex. multivitaminpreparat. Det hade därför varit omöjligt att utreda hur många av kontrollgruppen som tagit vitaminpreparaten. I efterhand kan det diskuteras om det inte hade varit bättre att faktiskt utesluta även de andra läkemedlen som säljs receptfritt ur dataanalysen då de egentligen inte kan tillföra något till studien.
Risk/nytta av bisfosfonat
Det har framförts av flera författare att nyttan med bisfosfonater är högre än risken med atypiska frakturer som biverkan (Nieves, 2016) (Lloyd, et al., 2017) (Törring, et al., 2015). Det finns även motstånd som hävdar att det är mer risk än nytta att behandla med bisfosfonat under längre tid och att risken för atypisk fraktur ökar exponentiellt med behandlingstiden även om den absoluta risken att drabbas är 0,1% per år (Aspenberg, 2016). Vissa anser att en stor andel osteoporosfrakturer förhindras på bekostnad av ett fåtal atypiska frakturer (Läkemedelskommittén, Region Gävleborg, 2017) men dessa siffror är omdebatterade; andra beräkningar visar långt fler frakturer bland bisfosfonatbehandlade1.
Osteonekros i käken är en annan ovanlig men allvarlig biverkan av bisfosfonater och drabbar 67-69 personer per 100 000 patientår i Sverige. Det är vanligare att personer som får högdos bisfosfonat intravenöst vid cancer drabbas, men det förekommer även osteonekros vid tablettbehandling. En större risk för uppkomst av biverkan har setts efter en längre behandlingstid (Ulmner, et al., 2014). När båda dessa biverkningar läggs samman så har det hävdats att bisfosfonatbehandling enbart ska ges till de med strikt klinisk relevant indikation (osteoporos, under 80 år) och att behandlingen inte ska pågå längre tid än några år för att minska riskerna att drabbas av en biverkan (Schilcher, et al., 2015).
Karl Michaëlsson anser istället att det är viktigare att förhindra fallolyckor än att behandla
benskörheten i sig för att minska höftfrakturerna (Alsne, 2016). Socialstyrelsen hävdar att evidensen för individanpassade fallpreventiva åtgärder för att förhindra fall hos äldre i sjukhusmiljö eller på särskilt boende är måttlig men det bör ändå genomföras (prioritet 4) (Socialstyrelsen, 2012).
Dock kan kotkompressioner uppkomma även utan känt trauma (Mellström, 2001) och det finns då en problematik med att förhindra dessa osteoporosfrakturer då de kan uppstå även utan en
fallolycka. För kotkompressioner har vården ingen annan behandling än att smärtlindra och mobilisera då Socialstyrelsen har klassat vertebro- och kyfoplastik vid osteoporosrelaterad kotkompression som icke-göra (Socialstyrelsen, 2012). Det kanske då är värt att behandla med bisfosfonat för att eventuellt undvika en kotkompression hos patienten även om det innebär en liten risk att drabbas av atypisk fraktur. De atypiska frakturerna kan opereras och åtgärdas medans de kotkompressioner som uppstår inte kan åtgärdas, är livslånga och leder till smärta och
funktionsbesvär kopplat till en ihopsjunken kroppshållning. Det finns dock inga studier på om atypiska kotkompressioner kan uppstå efter bisfosfonatbehandling och hur vanligt förekommande det då skulle vara. En del av kotkompressionerna som sker kanske kan bero på den antiresorptiva behandlingen och inte på den underliggande benskörheten.
Att förhindra fallolyckor är ett stort första steg men det kommer troligen behövas någon form av skelettstärkande behandling även i framtiden och bisfosfonater är ett alternativ så länge de förskrivs och används på ett korrekt sätt.
En annan behandlingsmetod är antikroppen denosumab (Prolia®) som binder till RANK-ligand och hämmar osteoklastutvecklingen. Det finns dock rapporter om atypiska frakturer även för detta läkemedel (Drampalos, et al., 2014) (Khow & Yong, 2015). Dock så har dessa fall tidigare stått på bisfosfonat innan de bytts över till denosumab och det är därför svårt att avgöra vad som är orsaken till frakturen då atypiska frakturer av bisfosfonat kan uppkomma många år efter avslutad
behandling (Lovy, et al., 2015). En kvinna med RA och immunsuppressiv behandling hade dock fått fem års bisfosfonatbehandling och därefter haft ett uppehåll på tretton år innan hon fick sin första dos Prolia. Hon utveckade därefter en atypisk femurfraktur och visade även tecken på kortikal förtjockning i andra sidans femur. Denosumab är trots annan verkningsmekanism ändå en hämmare av benmetabolismen och torde därför kunna ha samma effekter som bisfosfonater i detta avseende (Thompson, et al., 2014).
Begränsningar
populationen. Att behandlas med blodtryckssänkande läkemedel blir en indikator för hypertoni och levotyroxinbehandling en indikator för sköldkörtelsjukdom.
En ytterligare nackdel är det som alla medicinska studier måste hantera, rapporteringen av kliniska faktorer. Som tidigare nämnts är patientregistret inte fullständigt och flertalet
sjukdomsgrupper har behövts uteslutas. Men även inom fallpopulationen är rapporteringen ett problem. Data om patientens läkemedelsanvändning och sjukdomar har inhämtats både från patientjournaler och från en patientenkät. Detta gör att det blir bättre täckning för diagnoser och läkemedel men i vissa fall överensstämmer inte journalen med patientens egenrapporterade
uppgifter. Patienten kan ha glömt saker som hänt och journaler är inte alltid helt korrekta. Allt som har framkommit har dock inkluderats även om det bara förekommer i den ena källan.
I urvalet av studiepopulation framkommer ett problem i form av att det inte går att avgöra om någon av fallen och kontrollerna är samma person. Eftersom det inte finns någon tillförlitlig diagnoskod för atypisk fraktur går det inte heller att avgöra om någon av kontrollerna drabbats av en atypisk fraktur. Det torde dock vara osannolikt att detta skulle vara fallet och att om det mot förmodan skett så torde det inte ha påverkat resultatet nämnvärt.
Att det saknas tillförlitlig diagnoskod för atypisk fraktur i kombination med att biverkningen inte är särskilt uppmärksammad torde göra antalet atypiska frakturer som aldrig biverkningsrapporteras stort. En underrapportering av inträffade biverkningar gör att det blir svårt att avgöra hur vanligt förekommande atypiska frakturer som följd av bisfosfonater egentligen är i populationen. Det är troligt att en liten andel intresserade läkare, främst ortopeder, står för den största delen av
biverkningsrapporterna och att det är främst patienter som behandlats på vissa kliniker som finns registrerade i BiSi. Om detta skulle ge någon snedfördelning av patientkarakteristika är svårt att avgöra.
Slutsatser
I denna studie identifierades flera möjliga riskfaktorer för atypiska frakturer orsakade av bisfosfonater, där de starkaste var samtidig behandling med immunsuppressiva läkemedel och betastimulerande inhalationsläkemedel. Fynden behöver dock bekräftas i andra studier innan slutsatser om orsakssamband kan dras. Det kan vara av värde att vara särskilt strikt med insättandet av bisfosfonat och särskilt att undvika långtidsbehandling hos de patientgrupper som behandlas med dessa läkemedel, då de i denna studie verkar ha en ökad risk för atypiska frakturer.
Författarens tack
Stort tack till Pär Hallberg för fantastisk handledning och till Niclas Eriksson för hjälp med att kontrollera statistiken.
Referenser
Abrahamsen, B., 2012. Atypical femur fractures: Refining the clinical picture. Journal of Bone and
Mineral Research, 27(5), pp. 975-976.
Adler, R. A., 2016. Bisphosphonates and atypical femoral fractures. Current Opinion in
Endocrinology, Diabetes, and Obesity, 23(6), pp. 430-434.
Alsne, M., 2016. Forskarprofilen: Karl Michaëlsson. [Online]
Available at: https://www.uu.se/nyheter-press/forskarprofiler/forskarprofilen-karl-michaelsson/ [Hämtad 30 oktober 2017].
Aspenberg, P., 2016. Striden om de atypiska frakturerna. Ortopediskt Magasin, Upplaga 4, s. 52.
Bartl, R., Frisch, B., von Tresckow, E. & Bartl, C., 2007. Bisphosphonates in Medical Practice. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag.
Bejhed, R. S., Kharazmi, M. & Hallberg, P., 2016. Identification of Risk Factors for Bisphosphonate-Associated Atypical Femoral Fractures and Osteonecrosis of the Jaw in a Pharmacovigilance Database. Annals of Pharmacotherapy, 50(8), pp. 616-624.
Biskobing, D. B., 2002. COPD and Osteoporosis. CHEST, 121(2), pp. 609-620.
Bjørgul, K. & Reigstad, A., 2011. Atypical fracture of the ulna associated with alendronate use.
Acta Orthopaedica, 82(6), pp. 761-763.
Bonnet, N. et al., 2005. Severe bone alterations under β2 agonist treatments: Bone mass, microarchitecture and strength analyses in female rats. Bone, 37(5), pp. 622-633.
Boskey, A. L. & van der Meulen, M. C., 2016. Factors Contributing to Atypical Femoral Fractures. In: S. L. Silverman & B. Abrahamsen, eds. The Duration and Safety of Osteoporosis Treatment. Schweiz: Springer International Publishing, pp. 125-136.
Burke, M. T., Hollett, P. R. & Gray, N. A., 2012. Atypical fractures associated with bisphosphonate use post-renal transplantation. Nephrology, 17(s1), pp. 1-4.
Chou, A. C. C. et al., 2015. Bone cross-sectional geometry is not associated with atypical femoral fractures in Asian female chronic bisphosphonate users. Bone, Volume 79, pp. 170-175.
Collin, S., 2017. Swedegene - ett forskningsprojekt som syftar till att hitta genetiska orsaker bakom
läkemedelsbiverkningar. [Online]
Available at: http://swedegene.se/index.php [Hämtad 9 oktober 2017].
Compston, J., 2011. Pathophysiology of atypical femoral fractures and osteonecrosis of the jaw.
Osteoporos Int, 22(12), pp. 2951-2961.
de Vries, F. et al., 2007. Use of beta-2 agonists and risk of hip/femur fracture:a population-based case-control study. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 16(6), pp. 612-619.
Demiralp, B. et al., 2007. Bilateral femoral insuffiency fractures treated with inflatable
intramedullary nails: a case report. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery, 127(7), pp. 597-601.
Dimai, H. P., Domej, W., Leb, G. & Lau, K.-H. W., 2001. Bone Loss in Patients with Untreated Chronic Obstructive Pulmonary Disease Is Mediated by an Increase in Bone Resorption Associated with Hypercapnia. Journal of Bone and Mineral Research, 16(11), pp. 2132-2141.
Drampalos, E., Skarpas, G., Barbounakis, N. & Michos, I., 2014. Atypical femoral fractures bilaterally in a patient receiving denosumab. Acta Orthopaedica, 85(1), pp. 3-5.
Giusti, A. et al., 2011. Atypical fractures and bisphosphonate therapy: a cohort study of patients with femoral fracture with radiographic adjudication of fracture site and features. Bone, 48(5), pp. 966-971.
Giusti, A., Hamdy, N. A. T. & Papapoulos, S. E., 2010. Atypical fractures of the femur and
bisphosphonate therapy: A systematic review of case/case series studies. Bone, 47(2), pp. 169-180.
Haque, S. & Pandey, R., 2016. Case report of bisphosphonate-associated atypical scapular fracture and brief literature review. International Journal of Shoulder Surgery, 10(2), pp. 92-93.
Hattiholi, J. & Gaude, G. S., 2014. Prevalence and correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients in India. Lung India, 31(3), pp. 221-227.
Imbuldeniya, A. M., Jiwa, N. & Murphy, J. P., 2012. Bilateral atypical insufficiency fractures of the proximal tibia and a unilateral distal femoral fracture associated with long-term intravenous
bisphosphonate therapy: a case report. Journal of Medical Case Reports, 6(50).
Incalzi, R. A. et al., 2000. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease.
Respiratory Medicine, 94(11), pp. 1079-1084.
Jain, T. P. & Thorn, M., 2012. Atypical femoral fractures related to bisphosphonate therapy. Indian
Karolinska Institutet, 2017. Svenska Tvillingregistret. [Online] Available at: http://ki.se/forskning/svenska-tvillingregistret [Hämtad 25 september 2017].
Kharazmi, M., Michaëlsson, K. & Hallberg, P., 2015. Prodromal Symptoms in Patients with Bisphosphonate-Associated Atypical Fractures of the Femur. Journal of Bone and Mineral
Metabolism, 33(5), pp. 516-522.
Khow, K. S. & Yong, T. Y., 2015. Atypical femoral fracture in a patient treated with denosumab.
Journal of Bone and Mineral Metabolism, 33(3), pp. 355-358.
Koh, J. H. et al., 2017. Predisposing factors associated with atypical femur fracture among
postmenopausal Korean women receiving bisphosphonate therapy: 8 years' experience in a single center. Osteoporosis International, 28(11), pp. 3251-3259.
Lee, C.-K.et al., 2004. Effects of disease-modifying antirheumatic drugs and antiinflammatory cytokines on human osteoclastogenesis through interaction with receptor activator of nuclear factor κB, osteoprotegerin, and receptor activator of nuclear factor κB ligand. Arthritis & Rheumatism, 50(12), pp. 3831-3843.
Lekamwasam, S., Trivedi, D. P. & Khaw, K. T., 2002. An Association Between Respiratory Function and Bone Mineral Density in Women from the General Community: A Cross Sectional Study. Osteoporosis International, 13(9), pp. 710-715.
Leslie, W. D. et al., 2015. Hip Axis Length Is a FRAX- and Bone Density-Independent Risk Factor for Hip Fracture in Women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(5), pp. 2063-2070.
LIF, 2017. Topplistor. Tabell: Försäljningen för de 25 största egenvårdsläkemedlen inkl
parallellhandel i Sverige 2016. [Online]
Available at: https://www.lif.se/statistik/topplistor/ [Hämtad 1 november 2017].
Liu, Y. Z. et al., 2015. Effects of dexamethasone, celecoxib, and methotrexate on the histology and metabolism of bone tissue in healthy Sprague Dawley rats. Clinical Interventions in Aging, Volume 10, pp. 1245-1253.
Lloyd, A. A. et al., 2017. Atypical fracture with long-term bisphosphonate therapy is associated with altered cortical composition and reduced fracture resistance. PNAS, 114(33), pp. 8722-8727.
Lo, J. C. et al., 2012. Clinical correlates of atypical femoral fracture. Bone, 51(1), pp. 181-184.
Lovy, A. J. et al., 2015. Atypical femur fracture during bisphosphonate drug holiday: a case series.
Osteoporosis International, 26(6), pp. 1755-1758.
Läkemedelskommittén, Region Gävleborg, 2017. Läkemedel rekommendationer 2017-2018,
långversion - Osteoporos. [Online]
Läkemedelsverket, 2015. Försäljning av paracetamol i tablettform i detaljhandeln upphör 1
november. [Online]
Available at: https://lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2015/Forsaljning-av-paracetamol-i-tablettform-i-detaljhandeln-upphor-1-november/
[Hämtad 30 oktober 2017].
Läkemedelsverket, 2016. BiSi - Biverkningar och Signaler. [Online] Available at: https://lakemedelsverket.se/bisi
[Hämtad 9 oktober 2017].
Magnusson, Å., 2007. Protonpumpshämmare allt populärare i egenvårdssortimentet. [Online] Available at:
http://www.lakemedelsvarlden.se/protonpumpshammare-allt-popularare-i-egenvardssortimentet/ [Hämtad 1 november 2017].
Marcano, A. et al., 2014. Are Race and Sex Associated With the Occurrence of Atypical Femoral Fractures?. Clinical Orthopaedics and Related Research, 472(3), pp. 1020-1027.
Mellström, D., 2001. Vedlegg 9: Utredning och behandling av osteoporos hos äldre med fraktur. I: G. Ramsten Wesenberg, red. Terapianbefaling: Behandling av osteoporose. Statens legemiddelverk,
publikasjon 2001:05. Oslo: Statens legemiddelverk, s. 64-69.
Misof, B. M. et al., 2015. Long-term safety of antiresorptive treatment: bone material, matrix and mineralization aspects. Bonekey Reports, 4(634).
Murray, J. C., Audet, M. C., Bédard, M. & Michou, L., 2016. Bilateral distal fibula fractures in a woman on long-term bisphosphonate therapy. Osteoporosis International, 27(2), pp. 833-836.
Nieves, J. W., 2016. Epidemiology of Atypical Subtrochanteric and Femoral Shaft Fractures. I: S. L. Silverman & B. Abrahamsen, reds. The Duration and Safety of Osteoporosis Treatment. Schweiz: Springer International Publishing, pp. 95-106.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy, 2001. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA, 285(6), pp. 785-795.
Odvina, C. V. et al., 2010. Unusual mid-shaft fractures during long-term bisphosphonate therapy.
Clinical Endocrinology, 72(2), pp. 161-168.
Odvina, C. V. et al., 2005. Severely Suppressed Bone Turnover: A Potential Complication of Alendronate Therapy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(3), pp. 1294-1301.
Osada, R., Zukawa, M. & Kimura, T., 2015. Atypical ulnar fracture associated with long-term bisphosphonate use. Journal of Orthopaedic Science, 20(6), pp. 1132-1135.
Pasco, J. A. et al., 2004. Beta-adrenergic blockers reduce the risk of fracture partly by increasing bone mineral density: Geelong Osteoporosis Study. Journal of Bone and Mineral Research, 19(1), pp. 19-24.
Recker, R. R. & Armas, L., 2011. The Effect of Antiresorptives on Bone Quality. Clinical
Reid, I. R. et al., 2004. β-Blocker Use, BMD, and Fractures in the Study of Osteoporotic Fractures.
Journal of Bone and Mineral Research, 20(4), pp. 613-618.
Reid, I. R. et al., 2005. Effects of a β-Blocker on Bone Turnover in Normal Postmenopausal Women: A Randomized Controlled Trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(9), pp. 5212-5216.
Rejnmark, L. et al., 2004. Fracture Risk in Perimenopausal Women Treated with Beta-Blockers.
Calcified Tissue International, 75(5), pp. 365-372.
Saita, Y., Ishijima, M. & Kaneko, K., 2015. Atypical femoral fractures and bisphosphonate use: current evidence and clinical implications. Therapeutic Advances in Chronic Disease, 6(4), pp. 185-193.
Schilcher, J., Koeppen, V., Aspenberg, P. & Michaëlsson, K., 2015. Risk of Atypical Femoral Fracture during and after Bisphosphonate Use. Acta Ortopaedica, 86(1), pp. 100-107.
Schlienger, R. G., Kraenzlin, M. E. & Jick, S. S., 2004. Use of β-Blockers and Risk of Fractures.
JAMA, 292(11), pp. 1326-1332.
Shane, E. et al., 2010. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of Bone and Mineral
Research, 25(11), pp. 2267-2294.
Shane, E. et al., 2014. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Second Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of Bone and
Mineral Research, 29(1), pp. 1-23.
Sin, D. D., Man, J. P. & Man, S., 2003. The Risk of Osteoporosis in Caucasian Men and Women with Obstructive Airways Disease. The American Journal of Medicine, 114(1), pp. 10-14.
Socialstyrelsen, 2012. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar 2012. Osteoporos,
artros, inflammatorisk ryggsjukdom och ankyloserande spondylit, psoriasisartrit och reumatoid artrit. Stöd för styrning och ledning, Stockholm: Socialstyrelsen.
Socialstyrelsen, 2017a. Läkemedelsregistret. [Online]
Available at: http://www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/lakemedelsregistret [Hämtad 25 september 2017].
Socialstyrelsen, 2017b. Patientregistret. [Online]
Available at: http://www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/patientregistret [Hämtad 25 september 2017].
Socialstyrelsen, 2017c. Statistikdatabas för läkemedel. [Online]
Available at: http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel [Hämtad 18 september 2017].
Strewler, G. J., 2004. Decimal Point — Osteoporosis Therapy at the 10-Year Mark. The New
England Journal of Medicine, Volume 350, pp. 1172-1174.
Thompson, R. N., Armstrong, C. L. & Heyburn, G., 2014. Bilateral atypical femoral fractures in a patient prescribed denosumab - a case report. Bone, Volume 61, pp. 44-47.
Törring, O., Landin-Wilhelmsen, K. & Ljunggren, Ö., 2015. Kalcium och skelettmetabola sjukdomar - Osteoporos. I: S. Werner, red. Endokrinologi. 3. uppl.. Stockholm: Liber AB, s. 253-262.
Ulmner, M., Jarnbring, F. & Törring, O., 2014. Osteonecrosis of the Jaw in Sweden Associated With the Oral Use of Bisphosphonate. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 72(1), pp. 76-82.
van der Meulen, M. C. & Boskey, A. L., 2012. Atypical subtrochanteric femoral shaft fractures: role for mechanics and bone quality. Arthritis Research & Therapy, 14(220).
Bilaga
Tabell 6. Läkemedelsgrupper som exkluderats ur dataanalysen p.g.a. för få förekomster.*Vitamin B12 och folsyra har uteslutits p.g.a.
den stora receptfria försäljningen i bland annat multivitaminpreparat.
Exkluderade läkemedel - ATC-kod Anta l
Procent av fallen (n=54) Antacida/övriga medel vid magsår - A02AH +
A02BB
2 3,70%
Medel vid funktionella mag-tarmsymtom - A03 2 3,70%
Propulsionsdämpande medel - A07D 2 3,70%
Kortikosteroider för lokal behandling (tarm) - A07EA
1 1,85%
Insulin - A10A 1 1,85%
Blodgukossänkande exkl. Insulin - A10B 4 7,41%
Vitamin B6 (pyridoxin) - A11HA02 2 3,70%
Kalium - A12B 5 9,26%
Övriga mineraler - A12C 2 3,70%
Warfarin - B01AA03 2 3,70% Järn - B03AA 3 5,56% Vitamin B12 - B03BA 10* 18,52% Folsyra - B03BB 9* 16,67% Epoetin - B03X 1 1,85% Adrenalin - C01C 1 1,85%
Kärlvidgande organiska nitrater - C01DA 1 1,85%
Urologiska medel - G04 2 3,70%
Antibiotika - J01 3 5,56%
Giktmedel - M04A 2 3,70%
Strontiumranelat - M05BX 1 1,85%
Mepvikain intraartikulärt - N01BB03 1 1,85%
Medel vid migrän - N02C 3 5,56%
Antiepileptika - N03 3 5,56%
Medel vid parkinsonism - N04 2 3,70%
Hydroxiklorokin - P01BA 1 1,85%
Slemlösande - R05C 4 7,41%
Tabell 7. Sjukdomsgrupper som exkluderats ur dataanalysen p.g.a. att de huvudsakligen sköts i primärvården eller p.g.a för få förekomster. *Gallsten/kolecystit har uteslutits p.g.a. att de flesta förekomster är mycket gamla. Det finns inte pålitlig data för kontrollgruppen så långt tillbaka i tiden.
Exkluderade sjukdomar Antal Procent av fallen (n=56)
Högt blodtryck 29 51,79% Diabetes 6 10,71% Astma 10 17,86% KOL/Emfysem 6 10,71% Kärlkramp/Hjärtinfarkt 3 7,14% Stroke 2 3,57% Magsår 7 12,50% Bråck (hiatus + diafragma) 4 7,14% Gallsten/kolecystit 12* 21,43% Njursten 4 7,14% Polycystnjure 2 3,57% Sköldkörtelsjukdom 14 25,00% Artros 24 42,86% Osteoporos 47 83,93% Hudsjukdom 9 16,07% Malignitet 5 8,93% Epilepsi 2 3,57% DVT 3 5,36% Hyperlipidemi 4 7,14% Depression 5 8,93% Kotkompression 4 7,14% Hjärtsvikt 2 3,57% Diskbråck 1 1,79% Osteopeni 1 1,79% Claudicatio intermittens 1 1,79% Ateroskleros 1 1,79% Mb Crohn 1 1,79%
Tabell 8. Fördelning av BMI per klassifikationskategori hos fallgruppen. För en patient saknades längduppgifter och det var därför inte möjligt att beräkna BMI.
Klassifikation BMI (kg/m2) Antal
