Centrala ord och begrepp

4.3.1 Skillnader och likheter mellan riskbedömningar av enskilda ämnen och blandningar

Riskbedömning av blandningar används i denna rapport synonymt med ”riskbedömning av kemikalieblandningar” (se 2.2), och även med ”bedömning av riskerna med den sammantagna exponeringen för flera kemikalier” (se till exempel OECD 2018, EFSA 2019).

Generellt används samma begreppsapparat för enskilda ämnen som för blandningar, men med vissa modifieringar som förklaras nedan.

EU-lagstiftningen innehåller regler för både prospektiva bedöm- ningar, som görs innan en kemikalie sätts på marknaden, används eller släpps ut i miljön, och retrospektiva bedömningar som görs för kemikalier som redan används. Pro- och retrospektiva bedömningar skiljer sig åt i olika detaljer, men båda följer en generell struktur bestående av fyra steg:

1. problemformulering 2. exponeringsbedömning

3. farobedömning (steg 2 och 3 görs ofta samtidigt) 4. riskkaraktärisering.

För blandningar är dessa steg inte lika enkla att separera som de är för enskilda ämnen. När man bedömer blandningar behöver de olika stegen vanligtvis behöver organiseras mer integrerat och iterativt.

Problemformulering för blandningar

För enskilda ämnen innebär problemformuleringen (steg 1) att defi- niera vilken kemikalie som ska bedömas. Hur detta ska göras styrs är vanligtvis av lagstiftningen och är helt oberoende av resultaten i kommande steg. Här skiljer sig processen för oavsiktligt uppkomna blandningar. Att definiera den blandning som ska bedömas kräver en hypotes om en förväntad exponeringssituation eller (preliminär) kunskap om ett faktiskt existerande exponeringsscenario (steg 2). Dessutom kan kunskaper om vilka effekter som kemikalierna i bland- ningen kan tänkas ha (steg 3) spela en viktig roll för problemformu- leringen (steg 1).

Exponeringsbedömning för blandningar

Bedömning av blandexponering används i denna rapport som syno- nymt med exponeringsbedömning för kemiska blandningar och bedöm- ning av samexponering. Exponeringen för enskilda ämnen anges olika beroende på kontexten:

• koncentrationer i olika media i miljön (såsom luft, vatten, jord,) • koncentrationer i mat, foder, organismer eller i mänsklig vävnad • den dos som tas upp av en organism per tidsenhet och/eller per

kilo kroppsvikt.

Översätter man detta till blandningar betyder det att följande behö- ver definieras: (i) hur många, och vilka ämnen ingår i blandningen, (ii) koncentrationer eller blandningsproportioner för alla ingående ämnen, och (iii) den totala koncentrationen eller dosen av hela den aktuella blandningen.

För de generella resonemangen i detta kapitel, spelar dosangivel- sen ingen roll, och därför används begreppen koncentration och dos synonymt om inte annat specifikt anges. Detsamma gäller samman- satta begrepp såsom effektkoncentration (eller dos), koncentration- (eller dos) responssamband, och koncentration- (eller dos) addition.

Farobedömning av blandningar

Bedömning av blandningars toxicitet och farobedömning av bland- ningar används synonymt i denna rapport för att benämna processen med att bedöma de inneboende egenskaper hos en blandning som kan orsaka skada i biologiska system.

Precis som för enskilda ämnen, består farobedömningen (steg 3) av blandningar av fyra delar:

(3a) identifiering av möjliga skadliga effekter,

(3b) identifiering av dos- eller koncentration- responssamband, (3c) statistisk uppskattning av en så kallad point of departure, till exempel den högsta dos som inte orsakar skadliga effekter jämfört med den oexponerade kontrollgruppen (no-observed adverse effect level, NOAEL) och

(3d) framtagande av en acceptabel exponering eller ett regulato- riskt gränsvärde, såsom en predicted no effect concentration (PNEC) i miljön, eller ett acceptablet dagligt intag för människor (ADI), eller andra liknande mått på giftighet (till exempel environmental quality standards, EQS, derived no effect level, DNEL, och, tolerabelt dagligt intag, TDI, acute reference dose, ArfD, acceptable occupational exposure level AOEL, med flera).

För enskilda ämnen utgörs del 3c (identifiering av dos-respons- samband) av en statistisk analys av en tvådimensionell dos-respons- kurva. För blandningar innebär motsvarande process en analys av en tredimensionell ”dos-respons-yta” om blandningar innehåller två olika kemikalier. För en blandning med flera kemikalier blir sam- bandet en yta med (n+1) dimensioner där n är antalet komponenter i blandningen. Detta kan dock förenklas genom att från början bestämma blandningsproportionerna för alla ingående ämnen (det vill säga de relativa koncentrationerna av de enskilda ämnena i bland- ningen). För blandningar gäller därför att resultatet av dos-respons- analysen, det vill säga en point-of-departure eller ett gränsvärde, gäller bara för just den specifika blandningen av ämnen i bestämda bland- ningsproportioner.

Det betyder dock inte att blandningens sammansättning måste vara känd från början. Toxicitetstestning kan även göras med bland- ningar vars innehåll är okänt och där identifieringen av vilka kemika- lier som ingår i blandningen görs först i ett nästa steg, utifall det visar sig att blandningen orsakar skadliga effekter.

Utöver likheterna med bedömningen av enskilda ämnen, så bedöms giftigheten hos blandningar även ofta i relation till en predicerad effekt av blandningen. Det vill säga om blandningens faktiska toxicitet är högre, lägre eller lika stor som prediktionen. Prediktionen i sin tur, baseras på toxicitetsdata för de enskilda ämnena och modeller för hur de samverkar. Till exempel koncentrationsaddition (concentration addition, CA) eller oberoende verkan (independent action, IA). Dessa två standardmodeller presenteras i mer detalj i avsnitt 4.4.1 nedan.

Om blandningens faktiska toxicitet avviker från den som model- len förutspått brukar man prata om samverkanseffekter. Om effekten är större kallas det för synergieffekt, och om den är mindre kallas den antagonistisk. Dessa begrepp är dock inte väl definierade och därför är det bättre att använda mer beskrivande termer för att beskriva samverkanseffekter, till exempel större än additivitet eller mindre än additivitet. Utan sådana preciseringar använder vi i denna rapport begreppen synergi och antagonism för effekter av blandningar som är tydligt starkare eller tydligt svagare än vad som förväntats jämfört med standardmodellerna.

Riskkaraktärisering för blandningar

Risken med kemikalier definieras ofta som sannolikheten för en skad- lig effekt. I regulatorisk (eko)toxikologi finns dock vanligtvis inte till- räckligt med data för att kunna göra sannolikhetsberäkningar. Där- för används ett förenklat förfarande. I riskkaraktäriseringen (steg 4) bestäms vanligen en riskkvot (risk quotient, RQ). Genrellt är RQ en uppmätt eller uppskattad exponeringsnivå som dividerats med den exponering som regulatoriskt bedömts vara rimligt säker.

Det finns många olika varianter på sådana riskkvoter, som an- vänds för olika typer av bedömningar och inom olika regelverk. Ett välkänt exempel är kvoten mellan en uppskattad koncentration och en uppskattad säker exponering i miljön: predicted environmental con- centration dividerat med predicted no effect concentration (PEC/PNEC) för miljöriskbedömning enligt REACH. Om PEC/PNEC-kvoten är mindre än 1 anses användningen vara säker.

Detta är ett väletablerat sätt att beskriva riskerna med enskilda ämnen, som även kan användas för blandningar. En viktig skillnad är dock att giftigheten hos blandningen inte enbart beror på den totala

koncentrationen av blandningen, utan bestäms också av de relativa koncentrationerna av de enskilda kemikalier som ingår i blandningen (blandningsproportionerna). Det betyder att blandningens giftighet är olika för alla olika blandningsproportioner av en specifik samman- sättning av ämnen.

Ett sätt att hantera detta problem är att använda relativa kon- centrationer eller doser, i stället för absoluta, för att beräkna risk- kvoter för blandningar. En viktig metod för detta är toxic units (TU). TU är koncentrationer som justerats för ämnenas potens genom att dividera deras absoluta koncentration i blandningen med respektive EC50-värde, eller något annat effektvärde (EC10, EC20 etc.) för samma endpoint som studerats i samma art, för alla kemikalier i blandningen.

Toxic equivalents (TEQ) är ett liknande sätt att väga samman halterna av olika ämnen med hänsyn till att de har olika giftighet, genom att ange en koncentration av ett ämne uttryckt i termer av den koncentration av en referenssubstans som orsakar lika stor effekt. Detta beräknas med hjälp av en toxic equivalency factor (TEF).

TU och TEQ används för att integrera exponeringen och giftig- heten för enskilda ämnen i blandningen till kompatibla indikatorer, en för varje ämne i blandningen. Dessa kan sedan kombineras till ett enda numeriskt värde som beskriver risken med hela blandningen. Detta beskrivs ytterligare i avsnitt 4.4.3, nedan.