Riskbedömning av blandningar

När det är möjligt och relevant för en specifik regulatorisk fråge- ställning, kan en riskbedömning av en blandning göras för en förut- bestämd och avgränsad grupp av kemikalier med samma verknings- sätt, för vilken specifika grupper av människor eller organismer i miljön är, eller misstänks vara, exponerade. Sådana gemensamma bedömnings- grupper (Common Assessment Groups, CAG) har definierats av EFSA för bekämpningsmedelsrester (se 4.5.2 nedan).

Diskussioner pågår om exakt vad som utgör ett gemensamt verk- ningssätt (mode-of-action, MoA eller adverse outcome pathways, AOP). Det råder dock konsensus om att riskbedömningen av sådana grupper ska baseras på ett antagande om concentration addition.

Om blandningen som ska riskbedömas är en blandning av kemi- kalier som faktiskt förekommer i verkliga livet – och alltså inte enbart

utgör ett konstruerat exponeringsscenario – så kommer blandningen vanligtvis innehålla en mängd olika kemikalier med olika verknings- sätt. För att hantera sådana scenarios har framför allt två olika meto- der föreslagits. Antingen börjar man med en mekanistisk gruppering av komponenterna i blandningen, eller också använder man ett stan- dardantagande om concentration addition för alla kemikalier i bland- ningen, oavsett verkningssätt.

En strategi för gruppering baserad på verkningssätt (MoA) för komponentbaserade riskbedömningar av blandningar utvecklades först av US EPA (2000). Strategin bygger på följande generiska upplägg: • concentration addition antas för blandningar av ämnen med lik-

nande verkningssätt

• independent action antas för blandningar av ämnen med olika verkningsmekanismer

• en blandad modell (mixed model) används för blandningar av ämnen med delvis liknande och delvis olika verkningsmekanismer. Ur ett vetenskapligt perspektiv förefaller detta vara en bra strategi. Ur ett regulatorisk perspektiv leder den dock till ofta olösbara prak- tiska problem.

För många miljögifter är kunskapen om deras verkningssätt otill- räcklig eller helt obefintlig. Dessutom kräver tillämpningarna av independent action och mixed models en stor mängd data för enskilda ämnen som oftast inte krävs enligt regelsystemet. Som en försiktig och pragmatisk lösning på detta dilemma har ett stegvis förfarande föreslagits som utgår från concentration addition som ett standard- antagande för alla kemikalier i blandningen. Ett sådant antagande kan ses som ett rimligt värsta scenario. Om detta ger ett resultat som tyder på en betydande risk kan förfinade bedömningar, baserade på verkningssätt, utföras om tillräckligt med data finns tillgängligt. Eller så kan åtgärder vidtas baserat på försiktighetsprincipen.

Denna konceptuella modell används sedan länge som grund för ekotoxikologiska riskbedömningar av blandningar (till exempel ECETOC 2001, 2011a), men för hälsoriskbedömningar introduce- rades den av arbetsgrupp inom WHO så sent som 2011 (Meek et al. 2011).

Denna utveckling drev på diskussioner om behoven av harmo- niserade och koherenta strategier som sträcker sig över de discipli-

nära gränserna (ECETOC 2011b). Det första förslaget till ett gene- riskt system för bedömning av risker med blandningar för både människor och miljön har föreslagits av EU-kommissionens veten- skapliga kommittéer (EC 2011a). Det senaste och mest förfinade exemplet på ett generiskt beslutsträd utvecklades av Price et al. (2012a). Ett utkast till förslag på en avancerad, stegvis process, för tillämp- ning inom Vattendirektivet har nyligen publicerats av forsknings- projektet SOLUTIONS (Kortenkamp et al. 2019).

Att använda concentration addition som ett pragmatiskt och för- siktigt standardantagande kan motiveras genom att kombinera fyra argument (EFSA 2013b):

– Datakraven för en korrekt tillämpning av concentration addition är mycket lättare att uppfylla jämfört med independent action eller mixed models.

– Vanligtvis ger antagandet om concentration addition en (något) högre uppskattning av blandningens giftighet jämfört med alter- nativet independent action.

– Synergieffekter som är väsentligt större än de effekter som för- utspås av concentration addition utgör undantagen snarare än regeln. Åtminstone för blandningar som består av flera kompo- nenter som var och en förekommer i låga effektkoncentrationer (Boobis et al. 2011).

– Att anta concentration addition är försiktigt, men inte extremt försiktigt. Vanligtvis är skillnaden mellan den toxicitet som förut- spås av conentration addition respektive independent action inte särskilt stor. I praktiken sällan större än en storleksordning – och i de flesta fall är skillnaden mycket mindre. Även för blandningar som består av upp till 100 kemikalier är den förväntade skillnaden mellan concentration addition och independent action vanligtvis en faktor under 5. (Kortenkamp et al. 2012, avsnitt 13.4).

Pragmatiska förenklingar av concentration addition för regulatoriska tillämpningar

För att beräkna riskkvoter för blandningar kan man använda en metod som går ut på att summera toxiska enheter (toxic unit summation, TUS), vilket är en algebraisk motsvarighet till concentration addition

(tabell 4.2). I regulatorisk praxis kan det dock vara svårt att uppfylla även de relativt låga datakraven för concentration addition. Som en följd därav har ett antal pragmatiska förenklingar av modellen gjorts. I denna rapport kallar vi dessa förenklingar för ”metoder som base- ras på concentration addition”. En omfattande översikt av dessa har gjorts av OECD (2018).

För att illustrera dessa metoder presenteras ett urval av tre viktiga exempel i tabell 4.2: Point of Departure index (PODI) (Wilkinson et al. 2000) och Hazard Index (HI) (Teuschler och Hertzberg 1995) – som båda ursprungligen uppfanns för hälsoriskbedömning av bland- ningar – samt summeringen av PEC/PNEC-kvoter, som först före- slogs för att sätta mål för vattenkvalitet (Calamari och Vighi, 1992).

Ett gemensamt drag i modeller som baseras på concentration addition är att de använder TUS som en beräkningsregel. Men sam- tidigt använder de data som på ett eller annat sätt avviker från de stränga kraven som ställs för concentration addition, men som gör dem enklare att använda regulatoriskt.

Tre typer av sådana pragmatiska avvikelser eller förenklingar används: i) användning av data för enskilda ämnen som inte avser exakt samma toxikologiska effekt, ii) användning av NOEC-eller NO(A)EL-värden som ingångsdata, i stället för effektkoncentra- tioner (ECx) eller effektdoser, och iii) användning av regulatoriskt beslutade acceptabla exponeringsnivåer som ingångsdata, det vill säga experimentella effektkoncentrationer eller NOEC- eller NO(A)EL- värden som har multiplicerats med så kallade bedömningsfaktorer, osäkerhetsfaktorer eller extrapolationsfaktorer.

Sådan användning av heterogena ingångsdata kan motiveras med målsättningen att göra förenklade (worst-case) uppskattningar för att kunna identifiera potentiellt problematiska blandningar. För att få konklusiva evidens för att en blandning orsakar betydande risker – och särskilt för att rangordna blandningsrisker i prioriteringssyfte – kan dessa metoder dock vara otillräckliga eller till och med vilse- ledande. Fullständig transparens i vilka data som faktiskt används är därför ett viktigt krav för att kunna bedöma tillförlitligheten. Om möjligt kan eventuella snedvridning av resultaten som orsakas av användningen av olika effekter, olika bedömningsfaktorer eller olika effektnivåer avlägsnas allt eftersom i ett stegvist förfarande.

1 1 n i i i c ECx = 









Not för TUS som presenteras i tabell 4.1.

Ett annat sätt att förenkla concentration addition för regulatoriska syften är att beräkna så kallad toxisk likvärdighetsfaktor (toxic equiva- lency factor TEF). WHO har fastställt en metod för detta när det gäller blandningar av dioxiner och dioxinlika föreningar (van den Berg et al. 1998, 2006). TEF-metoden likställs ofta med concentra- tion addition, men matematiskt är den ett specialfall. Concentration addition och TEF är endast likvärdiga om man lägger till ytterligare ett antagande, nämligen att ämnen med liknande verkningsmekanis- mer har parallella dos-responskurvor, vilket i verkligheten inte nöd- vändigtvis är fallet.