OM6540 2020 Introduktion till immunologi 2slides per sida.pdf: OM6540 V20 Anatomi, fysiologi, farmakologi och mikrobiologi

(1)

Introduktion till immunologi

OM6540

Hardis Rabe

Avdelningen för infektionssjukdomar, Institutionen för biomedicin, Göteborgs Universitet

Översikt

1. Varför har vi ett immunförsvar?

2. Hur skyddar sig kroppen mot infektioner (1a, 2a, 3e linjens försvar)? 3. Vad är en Inflammation?

Det medfödda immunförsvaret (andra linjens försvar)

4. Vilka är kroppens immunologiska organ? 5. Tredjelinjens försvar

(2)

Varför har vi ett immunförsvar?

• Försvara oss mot mikroorganismer

• Städa upp döda celler

• Eliminera cancerceller

Försvar mot patogener

Bakterier

Virus

Parasiter

Svampar

Storlek: Storlek: 1-10mm

Olika typer av mikroorganismer

Prokaryoter

_Eukaryoter

Storlek:

50mm – flera meter

(3)

Försvar mot mikroorganismer

Är alla bakterier/virus/parasiter patogena?

Hur kan immunförsvaret skilja mellan farlig och ofarlig

bakterie?

Nej, vi har ju bakterier i tarmen, på huden och i munnen som

utgör vår normalflora – dessa är inte patogena.

Är bakterien på fel plats?

Orsakar bakterien cellskada?

Normalfloran på kroppens slemhinnor

Bakterier/g <103 103_-104 105_-106 107_-108 109_-1010 ≥ 1011 mun urinrör matstrupe magsäck vagina livmoder lunga svalg näsa svart text=normalt sterila slemhinnor urinblåsa tunntarm tjocktarm

(4)

När blir det en infektion?

inflammation

Bakterien tar sig in i kroppen

bakterier (normalflora)

Normalt steril slemhinna

inflammation

hud/slemhinna

Översikt

(5)

Normalfloran på kroppens slemhinnor

Bakterier/g <103 103_-104 105_-106 107_-108 109_-1010 ≥ 1011 mun urinrör matstrupe magsäck vagina livmoder lunga svalg näsa svart text=normalt sterila slemhinnor röd text= slemhinnor med normalflora urinblåsa tunntarm tjocktarm Utanför 1:a linjens försvar Inne i kroppen Barriärfunktioner 1. Cilier (flimmerhår) 2. Slemlager (mukus) 3. Anti-mikrobiella ämnen 3:e linjens

Blodplasma och celler från kärlen dödar mikro-organismer

Medfödda immunsystemet

2:a linjens försvar

1. Lymfocyter (T & B)

(6)

De tre försvarsmekanismerna

Utanför 1:a linjens Försvar Muren Inne i kroppen Barriärfunktioner 1. Cilier (flimmerhår) 2. Slemlager (mukus) 3. Anti-mikrobiella ämnen 3:e linjens Försvar

Blodplasma och celler från kärlen dödar mikro-organismer Medfödda immunsystemet 2:a linjens Försvar Fotsoldater 1. Lymfocyter (T & B) 2. Antikroppar

(7)

Barriärer

Till kroppens barriärer räknas både fysiska och kemiska hinder för patogener att ta sig in i kroppen

• Vilka barriärer har vi?

Vad inngår i 2a och 3e linjens försvar

medfödda & förvärvade immunsystemet

• Immunceller – dessa kallas gemensamt för vita blodkroppar, eller

leukocyter.

• Cytokiner – Budbärarmolekyler eller meddelandemolekyler, heter ofta interleukin ( och ett nummer), inter betyder ”mellan” och leukos

betyder ”vit”.

• Komplementsystemet – Innefattar en mängd proteiner som ökar

kroppens förmåga att eliminera mikroorganismer. Tillhör det medfödda immunsvaret.

(8)

De vita blodkropparna

Översikt

(9)

inflammation

Vad är inflammation?

Inflammation (av inflammare, latin = tända eld på)

Viktig del av kroppens försvarssystem

►Döda och eliminera mikroorganismer

►Ta hand om skadade kroppsegna celler

►Starta läkning av skadad vävnad

Uppgifter:

kända sedan antiken

Symtomen: rodnad (rubor)

värme (calor) svullnad (tumor) smärta (dolor) rodnad hetta svullnad smärta böld var

Inflammation

(10)

De tre försvarsmekanismerna

Celler som fungerar som vaktposter i vävnaden

Medfödda immunförsvaret Vävnadsmakrofag bakterie Larmsignal Receptor för larmsignal Förvärvade immunförsvaret Dendritisk cell Larmsignal Receptor för larmsignal bakterie

(11)

Granulocyter:

Monocyter

• Neutrofiler

• Eosinofiler

• Basofiler

21

Celler som cirkulerar i blodet och infiltrerar

vävnaden vid inflammation

• Komplementsystemet:

• Proteiner som bildar kaskadreaktioner som leder till:

• Opsonisering

• Eliminering av bakterien

• Finns i plasman

Komplementsystemet = proteiner som gör

bakterierna mer aptitliga

(12)

rodnad hetta svullnad smärta böld var

Inflammation

Hur kan makrofager skilja på det som är kroppseget och det som är främmande och farligt!

Larmsignaler

(13)

Larmsignaler

25 komplement Barriärer bakterier INFLAMMATION makrofag Medfödda immunsystemet Antimikrobiella peptider neutrofil granulocyt

(14)

muskel fettväv akutfas-proteiner feber, trötthet, aptitlöshet ACTH TNF IL-1 kortisol hypofys IL-6 inflammations-fokus makrofag cytokiner binjuren levern levercell glukos amino-syror bakterier

Det medfödda

immunförsvaret

– systemiskeffekt

Det medfödda immunförsvaret

• Startar oftast inflammationen • Reagerar på larmsignaler

• Reagerar snabbt, inom minuter till timmar

• Avlägsnar patogener via fagocytos, komplementaktivering och antimikrobiella peptider

• Skapar inflammation för att begränsa, rekrytera flera immunologiska celler och eliminiera patogenen

(15)

Översikt

Det förvärvade immunsvaret

6. Immunologiskt minne

(16)

Kroppens immunologiska organ

• Primäraimmunologiska organ

• Sekundäraimmunologiska organ

Behöver en mötes plats

För att öka chansen att en specifik lymfocyt ska möta sitt antigen behövs en ”mötesplats”

(17)

För att lymfocyter ska aktiveras krävs att de kan möta

sitt antigen

större lymfknuta lymfkapillär lymfkärl Delar av mikroorganismer förs lösliga eller i dendritiska celler med lymfkärl till lymfknutor Infektionsfokus

Översikt

(18)

De tre försvarsmekanismerna

Utanför 1:a linjens försvar Inne i kroppen Barriärfunktioner 1. Cilier (flimmerhår) 2. Slemlager (mukus) 3. Anti-mikrobiella ämnen 3:e linjens försvar

Blodplasma och celler från kärlen dödar mikro-organismer Medfödda immunsystemet 2:a linjens försvar 1. Lymfocyter (T & B) 2. Antikroppar

(19)

Hur kan patogener undgå det medfödda immunförsvaret

• Bakterier med kapsel försvårar fagocytos

• Virus gömmer sig inuti kroppens egna celler

• Intracellulära bakterier, blockerar fagocytos och gömmer sig inuti fagocyter

• Parasiter och andra eukaryota celler saknar larmsignaler

kapsel bakterie

Finessen med det förvärvade immunsvaret

• Hjälper det medfödda försvaret att ”känna igen” förklädda patogener • Är specifikmot alla möjliga strukturer och proteiner

• Skapar ett immunologisktminnemot patogener den stött på tidigare

(20)

Finessen med det förvärvade immunsvaret

I det förvärvade immunförsvaret har varje lymfocyt som bildas varsin antigenreceptor som är specifik för ett enda antigen.

= varje enskild lymfocyt som bildas känner igen en specifik struktur eller peptid

Antigen– struktur (protein eller peptid) som kan aktivera det

förvärvade immunförsvaret och framkalla produktion av antikroppar

bakterie

Det förvärvade immunsvaret • Känner igen speciella specifika

strukturer, antigen, som kan komma från vad som helst Det medfödda immunsvaret

• Känner igen larmsignaler

(typiska strukturer, cellmolekyler från eller på mikroben)

Skillnader mellan det medfödda och förvärvade

immunförsvaret

cellskada

bakterier virus

(21)

• B-celler (aktiverade B-celler = plasmaceller)

• T-celler (CD8 = cytotoxiska T-celler och CD4 = hjälpar T-celler) • Antikroppar

• Cytokiner

Komponenter i det förvärvade immunförsvaret

B- och T-celler kallas gemensamt för lymfocyter

41

Den humorala delen • Medieras av antikropparsom

bildas av specialiserade B-celler (plasmaceller)

Den cellmedierade delen

• Medieras av T-cellersom delas upp i:

• mördar T-celler (cytotoxiska T-celler) • hjälpar T-celler

(22)

T-celler

CD4 eller CD8

T-cells-receptor

cytokinreceptor

(23)

Tymus skapar central tolerans

I tymus testas förstadierna till T-cellerna

så att de inte är självreaktiva (=reagerar på kroppsegna proteiner/peptider)

(24)

T-celler delas in i två sorter

T-hjälparceller (CD4

+

₎

Styr

immunsvaret:

• via cytokiner

• via direkt cellkontakt

T-mördarceller (CD8

+

₎

• Dödar

intracellulärt infekterade

celler

• Dödar

tumörceller

poriner nekros

T-cellsreceptor (TCR)

CD4 eller CD8 T-cells-receptor TCR receptor för aktiverings molekyl antigen

(25)

Antigen:

Molekyl som känns igen av det förvärvda immunförsvaret, alltså kan binda till T-cellsreceptorn (eller B-T-cellsreceptorn). Utlöser oftast ett immunsvar

Epitop:

Del av antigenet som lymfocyter känner igen (som deras receptorer binder till) T-celler känner igen linjära antigen som består av peptider (delar av proteiner)

T-cells-receptor

MHC-I/II

Antigen-presenterande cell

T-cells antigen

MHCI och MHCII

Både mördar T-celler och hjälpar T-celler får sitt antigen presenterat för sig av andra celltyper via receptorn MHC (Major histocompatability complex)

Mördar T-celler MHCI:

Finns på alla celler i kroppen

Hjälpar T-celler MHCII:

Finns på specialiserade celler,

(26)

Antigen presenterande celler

• Dendrit celler

• Makrofager

• B-celler

Alla antigen presenterande celler kan aktivera T-celler

T-celler delas in i två sorter

T-hjälparceller (CD4

+

₎

Styr immunsvaret:

• via cytokiner

• via direkt cellkontakt

T-mördarceller (CD8

+

₎

• Dödar intracellulärt infekterade

celler

• Dödar tumörceller

(27)

tillförande lymfkärl aktiverad T-cell blodkärl med cirkulerande lymfocyter lymfknuta hud/slemhinna frånförande lymfkärl antigen-presenterande cell T-celler tillförande lymfkärl

Aktivering av CD8

+

_{mördrar T-celler}

Aktivering av CD8

+

_{mördar T-celler}

1. Möta sitt antigen 2. Co-stimulering 3. cytokiner

(28)

T-mördarceller (CD8+₎

Aktivering av CD8

+

_{mördar T-celler}

antigen-presenterande cell

Klonal expansion

Aktiverade mördar T-celler kan bli effektor-T-celler

eller minnes-T-celler

Antigen specifik Lätt aktiverad Antigen specifik Bidar till elimineringen av patogenet

(29)

CD8

+

_{mördar T-cellers funktion}

CD8+ mördar T-celler lyserar (dödar):

Virus-infekterade celler,

tumör omvandlade celler

MHC klass I + Antigen

Eftersom nästan alla kärnförande celler uttrycker MHC I, så kan mördar T-celler döda nästan alla sorters celler

Hur utför mördar T-celler sin effekt?

Virusinfekterad cell

Får cellen att gå in i

organiserad celldöd (apoptos)

Dödar den virusinfekterade

apoptos

Virusinfekterad cell presenterar främmande antigen i sin MHC klass I receptor till T-mördarcellen

(30)

T-celler delas in i två sorter

T-hjälparceller (CD4

+

₎

Styr immunsvaret:

• via cytokiner

• via direkt cellkontakt

T-mördarceller (CD8

+

₎

• Dödar intracellulärt infekterade

celler

• Dödar tumörceller

poriner nekros

hjälpar T-celler

Hjälper det medfödda immunsvaret Hjälpar T-cell CD4+

(31)

tillförande lymfkärl aktiverad T-cell blodkärl med cirkulerande lymfocyter lymfknuta hud/slemhinna frånförande lymfkärl antigen-presenterande cell T-celler tillförande lymfkärl

Aktivering av CD4

+

_{hjälpar T-celler}

Hjälpar T-cell CD4+

Aktivering av CD4

+

_{hjälpar T-celler}

IL-2

Klonal expansion

1. Möta sitt antigen Aktivering av naiva T-celler kräver 3 signaler

(32)

Till inflammationen

Aktiverade hjälpar T-celler kan bli effektor-T-celler

eller minnes-T-celler

Effektor-T-cell Minnes-T-cell Antigen specifik Lätt aktiverad Antigen specifik Bidar till elimineringen av patogenet Fortsätter cirkulera

Vad gör hjälpar T-celler?

 MHC-II hjälpar T-cell

makrofag

Aktiverar makrofager

Bättre eliminering av patogenen

(33)

Vad gör hjälpar T-celler?

IL-2 IL-2 mördar T-cell (CD8+₎ Hjälpar T-cell (CD4+₎ antigen-presenterande cell

Hjälper till att aktivera mördar T-celler

Vad gör hjälpar T-celler

Hjälper till vid aktivering av B-celler

hjälpar T-cell APC

(34)

Skillnaden mellan T-hjälpar och T-mördarceller

Hjälpar T-celler • Uttrycker CD4

• TCR binder till MHC IIpå APCs • Består av flera undergrupper • Dirigerar de övriga immuncellerna

cytokiner Delning, mognad & aktivering

antigen-presenterande cell aktiverad hjälpar-T-cell CD4 MHCII • Uttrycker CD8

• TCR binder till MHC Ipå alla cellslag

• Dödarinfekterade eller förändrade celler direkt Mördar T-celler aktiverad mördar T-cell poriner nekros CD8 MHC I MHC I

Den humorala delen • Medieras av antikropparsom

bildas av specialiserade B-celler (plasmaceller)

Den cellmedierade delen

• Medieras av T-cellersom delas upp i:

• mördar T-celler (cytotoxiska T-celler) • hjälpar T-celler

(35)

Hur bildas B-celler?

• B-cellen får en B-cellsreceptor med en specificitet under bildningen i

benmärgen

• B-cellsreceptorn är en

membranbunden antikropp av klassen

IgM

• När B-cellen kommer ut från

benmärgen har den sin specificitet men är naiv = ej aktiverad B-cell stamcell Benmärg B-cellsprogenitor

Aktivering av B-celler

• För att en naiv B-cells ska aktiveras behöver den bara stöta på sitt antigen

• För att en aktiverad B-cell ska bli bättre anpassad för patogenen i fråga,

behöver den sedan hjälp av en hjälpar

antikropp (membran-bunden)

antigen

(36)

T-cellsreceptor (TCR) & B-cellsreceptor (BCR)

BCR

TCR

antikropp (membran-bunden) antigen cytokinreceptor Antigen=peptid

TCR finns alltid på cellytan

Måste få sitt antigen presenterat

Antigen=protein/kolhydrats-struktur BCR kan tas in i cellen

Binder direkt till antigenet CD4 eller CD8 T-cells-receptor cytokinreceptor receptor för aktiverings molekyl antigen

Naiva B-celler med olika specificitet

B-cellen med specificitet för exakt detta antigen aktiveras, med hjälp av T –cell, blir flera =

T

Aktivering av B-celler i lymfnoden

(37)

Till infektionen

Aktiverade B-celler kan bli plasmaceller

eller minnesceller

Plasmacell = effektor B-cell Minnes-B-cell Antigen-specifik Lätt aktiverad Fortsätter cirkulera

Antikroppens uppbyggnad

Variabel region Konstant Region – Fc-del Lätta kedjan Tunga kedjan Disulfidbindning Här binder antigenet

(38)

Olika klasser av antikroppar

IgM IgG IgA IgE IgD

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

IgA1 IgA2 S- IgA1 S-IgA2

J-kedja sekretions-IgA J-kedjasekretionskomponent

Antikroppars funktioner

• Opsonisering

IgG

(39)

Antikroppars funktioner

• Komplementaktivering

- den klassiska

vägen

C1 IgM receptorer för IgG och C3 C3-konvertas C3 C3b kapsel bakterie makrofag

IgM – bra på komplementaktivering

• Komplementaktivering

- den klassiska

vägen

C1 IgM receptorer för IgG och C3 C3-konvertas C3 C3b kapsel bakterie

(40)

IgG – bra på opsonisering

• Opsonisering

Fc-receptor Fc-receptor IgG sekretions-IgA plasmacell

Sekretions-IgA – viktigt i tarmen!

Neutralisering

(41)

B-cell

IgE

parasiter

IgE – parasitförsvar

Sker även vid allergi!

Mastcell Histaminutsöndring B-celler komple-ment Barriärer anti-bakterier INFLAMMATION makrofag fagocytos Medfödda immunsystemet fagocyter defensiner neutrofil granulocyt

(42)

Finessen med det förvärvade immunsvaret

• Bakterier med kapsel försvårar fagocytos

• Virus gömmer sig inuti kroppens egna celler • Intracellulära bakterier, blockerar fagocytos och gömmer sig inuti fagocyter

• Parasiter och andra eukaryota celler saknar larmsignaler kapsel

bakterie hjälpar T-celler & B-celler (antikroppar)

hjälpar T-celler mördar T-celler & B-celler (antikroppar)

B-celler (antikroppar)

Finessen med det förvärvade immunsvaret

• Antigen specifik!

• Kan känna igen alla möjliga strukturer!

(43)

Kräver kontroll

Vad händer om det förvärvade immunförsvaret inte kan

skilja på farligt/inte farligt?

• Autoimmuna sjukdomar (reaktion mot kroppsegna strukturer)

• Allergier (reaktion mot ofarliga ämnen i omgivningen)

• IBD (reaktion mot något i tarm, tarmfloran? kroppseget? Ej fastställt) • Cancer? Kroppen har inte klarat att

(44)

Central och perifer tolerans

Kroppen måste kontrollera så att det inte kommer ut lymfocyter med specificitet för kroppens egna strukturer = Tolerans

Tolerans uppstår på två sätt:

• Central tolerans sker i kroppens primära lymofoida organ (benmärg och thymus)

• Perifer tolerans sker ute i sekundära lymofoida organ eller ute i kroppens perifera vävnader

När lymfocyter utvecklas i

benmärg och tymus presenteras självantigen för dem. De som svarar får dö i apoptos.

Endast celler som inte är självreaktiva ska få gå ut i periferin!

(45)

Om en autoreaktiv lymfocyt ändå tagit sig ut och träffar sitt antigen så försöker kroppen hindra att cellen sätter igång ett immunsvar.

Detta kan ske perifiert genom att • låta cellen dö i apoptos

• hindras från att svara (bli anergisk) • blockera aktivering med hjälp av

regulatoriska celler

Perifer tolerans

MHC-I/II CD4/8 antigen naiv T-cell Enbart antigen Anergi antigen-presenterande cell

Översikt

(46)

Immunologisk minne

• Den förändringen som sker efter ett första möte med ett antigen som gör det möjligt för immunförsvaret att skapa ett snabbare och mer effektivt svar inför andra (tredje, fjärde etc….) mötet med samma antigen.

Immunologisk minne

(enbart 3 linjens försvar)

• Varför?

• Snabbare immunsvar • Starkare immunsvar • Mer specifikt immunsvar

• Vad?

• Minnesceller

• Långlivade plasmaceller

(47)

IgM antigen IgG antigen IgM IgG antigen IgM IgG an ti kro p p sn iv åi seru m

Immunsvar

Primär- och sekundärimmunsvar

Vid ett första möte med antigen (mikrob) kommer svaret vara lågt och mindre specifikt =mycket IgM antikroppar.

Vid andra mötet med antigenet, kommer svaret gå snabbare, vara mer starkare och mer specifikt=mycket IgG antikroppar naiva lymfocyter 1-2 veckor _klonal expansion Primärt immunsvar minnesceller 1-2 dagar Sekundärt immunsvar specificitet

(48)