Centrum för utvärdering av medicinsk teknologi (CMT) CMT är en tvärvetenskaplig forskningsenhet som ingår i Institutionen för medicin och hälsa (IMH) vid Linköpings universitet. CMT bedriver kunskaps- och metodutveck- ling samt genomför utvärdering av medicinsk teknologi och hälso- och sjukvård.
Besök oss gärna på www.liu.se/cmt
Rapport 2019:2 CMT:s rapportserie
Centrum för utvärdering av medicinsk teknologi
Kostnadseffektivitet av allergen immunterapi
- analys och genomgång av kunskapsläget
Lars Bernfort, Lars-Åke Levin
Kostnadseffektivitet av allergen immunterapi
- analys och genomgång av kunskapsläget Lars Bernfort, Lars-Åke Levin
Tryckeri: LiU-Tryck, Linköpings universitet
LIU CMT RA/1902 ISSN 0283-1228 eISSN 1653-7556
CMT Rapport 2019:2
Besök och kontakta oss gärna Web: www.liu.se/cmt
Twitter: @cmt_liu Adress:
CMT
Institutionen för medicin och hälsa Linköpings universitet
581 83 Linköping Besöksadress:
CMT
Campus US, Hus 511-001, ingång 76, plan 13 Linköping
Förord
Förekomsten av allergier har ökat på senare år och är idag ett omfattande häl- soproblem i vårt samhälle. Förutom den negativa effekt som AR har på drab- bade personers livskvalitet så innebär AR stora kostnader för samhället, i form av sjukvårdskonsumtion men främst drabbade personers minskade produktivi- tet som manifesteras i sjukfrånvaro och sjuknärvaro. Traditionellt har allergier behandlats symtomatiskt men sedan ett antal år finns behandling i form av al- lergisk immunterapi (AIT). AIT administreras vanligen antingen subkutant (SCIT) eller sublingualt (SLIT). Vissa av AIT-preparaten har visat sig ha sjukdomsmodi- fierande effekt med åtminstone några års varaktighet. Syftet med denna rap- port var att kartlägga kunskapsläget gällande behandling med AIT för att uti- från detta om möjligt analysera för vilka patienter som AIT är en kostnadsef- fektiv behandling. Den vetenskapliga evidensen är otillräcklig dels för att kunna särskilja SCIT och SLIT, och dels för att kunna skilja på subgrupper baserat på ålder, besvärsgrad, och olika allergener. Analysen som genomfördes var därför av mer generell karaktär, där SCIT och SLIT behandlades gemensamt och där även patientgruppen behandlades som homogen. Analysen mynnade ut i re- sultatet att med ett samhällsperspektiv ger AIT (jämfört med enbart symtoma- tisk behandling) såväl hälsoförbättringar som kostnadsbesparingar. Utifrån ett hälso- och sjukvårdsperspektiv kostar varje vunnet kvalitetsjusterat levnadsår cirka 245 000 kronor.
Rapporten identifierar ett antal områden inom vilka kunskapen behöver för- bättras för att optimera behandlingen med AIT.
Arbetet med rapporten finansierades av ALK Sverige och Region Östergötland.
Lars Bernfort
Docent, universitetslektor
Centrum för utvärdering av medicinsk teknologi (CMT) Linköpings universitet
2019-10-15
Sammanfattning
Allergier orsakar mycket besvär för drabbade individer och stora kostnader för hälso- och sjukvården och samhället. Tidigare forskning tyder på att allergen immunterapi (AIT) kan vara ett framgångsrikt sätt att behandla personer med allergisk rinit/rinokonjunktivit. Tidigare genomförda hälsoekonomiska studier tyder också på en acceptabel kostnadseffektivitet för AIT jämfört med enbart symtomatisk behandling.
Syftet med denna studie var att kartlägga evidensläget för att undersöka möj- ligheterna att uttala sig om för vilka patienter som AIT är lämpligt, samt när förskrivning kan bedömas som kostnadseffektiv. Grundtanken var att försöka dela in patienter i subgrupper med olika egenskaper, behandlingseffekt och kostnadseffektivitet. Indelningen i subgrupper var i första hand tänkt att base- ras på ålder, typ av allergen, symtomens svårighetsgrad och symtomens varak- tighet.
Tidigt beslutades att evidensläget inte tillåter analys av subkutan (SCIT) och sublingual (SLIT) immunterapi separat, utan dessa behandlas i klump med det förenklade antagandet om en jämn fördelning mellan SCIT och SLIT. Denna analys genomfördes som en modellanalys med antagandet att personer startar AIT-behandling vid 25 års ålder. Det generella resultatet av analysen var att med ett samhällsperspektiv är AIT dominant, dvs. att behandlingen både spa- rar kostnader och genererar hälsovinster jämfört med enbart symtomatisk be- handling. Med ett hälso- och sjukvårdsperspektiv blev kostnadseffektivitets- kvoten av AIT jämfört med enbart symtomatisk behandling cirka 245 000 kro- nor per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY).
Tillgänglig evidens tillåter tyvärr inte subgruppsanalyser på det sätt som var tänkt. Detta beroende på att behandlingseffekt specificerat på allergentyp, al- lergins svårighetsgrad och symtomens varaktighet inte analyserats och rappor- terats i tidigare publicerade studier. Den enda uppdelningen som befanns vara någorlunda meningsfull var den baserad på ålder. Inte heller avseende denna variabel har skillnader i behandlingseffekt studerats. Däremot antogs olika indi- rekta kostnader (produktionsförluster) för barn, ungdomar och vuxna. Dessa kostnader saknar betydelse i en analys med hälso- och sjukvårdsperspektiv var- för detta resultat inte påverkas. Med ett samhällsperspektiv däremot befanns AIT mest kostnadseffektiv riktad till vuxna (dominant), följt av barn (179 000 kronor/QALY) och ungdomar (245 000 kronor/QALY). För att kunna genomföra
en mer komplett kostnadseffektanalys behövs en del information som i dagslä- get saknas. Exempel på kunskapsluckor som identifierats är:
En meningsfull uppdelning i tillstånd baserat på svårighetsgrad (lind- rig/måttlig/svår), utifrån biomarkörer och/eller symtom.
Effektiviteten av AIT och dess inverkan på övergångar mellan tillstånd.
Livskvalitet och kostnader förknippade med olika tillstånd.
Skillnader i behandlingseffektivitet för olika subgrupper (ålder, svårighet och varaktighet av symtom, olika allergener).
Evidens som möjliggör jämförelse mellan SCIT och SLIT, när är den ena respektive den andra mest effektiv/kostnadseffektiv?
Långtidseffekt av vissa AIT-terapier.
Innehåll
1 Introduktion ... 1
2 Allergisk rinit/rinokonjunktivit ... 2
2.1 Sjukdomsbörda i termer av livskvalitet ... 3
2.2 Sjukdomsbörda i termer av kostnader ... 4
3 Metod ... 5
4 Allergen immunterapi (AIT) ... 7
4.1 Indikation för AIT och rekommenderad behandling [11] ... 8
4.2 Evidens för effekt av allergena immunterapier ... 10
4.3 Kostnader och besparingar förknippade med AIT ... 13
Kostnader för SCIT-behandling ... 13
Kostnad för SLIT-behandling (tablett) ... 13
Sammanvägning kostnader för AIT-behandling ... 14
Kostnader förknippade med AR och allergisk astma med och utan AIT ... 14
4.4 Studier av kostnadseffektivitet av AIT ... 16
4.5 Fördjupning i studie av utvidgad AIT-behandling ... 27
4.6 Uppenbara luckor i evidensläget för AIT som behandling av AR/ARC ... 31
5 Analys ... 33
5.1 Transitionssannolikheter (inkl. avbruten behandling) ... 34
5.2 Kostnader ... 35
AIT-behandling ... 35
Läkarbesök och hospitaliseringar ... 38
Symtomatisk behandling... 38
Sjukfrånvaro och sjuknärvaro ... 39
5.3 Livskvalitetsvikter ... 40
6 Resultat ... 42
6.1 Konsekvenser av att behandla alla med behov av AIT... 44
6.2 Information av betydelse som saknas för en mer fullständig analys ... 45
7 Diskussion ... 46
Referenser ... 49
Appendix ... 59
1
1 Introduktion
Allergier (allergisk rinit (AR)/rinokonjunktivit (ARC)) orsakar i varierande grad be- svär som har negativ inverkan på drabbade personers livskvalitet. De vanligaste allergenerna är gräspollen, trädpollen (främst björk), kvalster, pälsdjur samt olika födoämnesallergier. Vissa personer har lindriga besvär i form av nästäppa, rin- nande näsa, nysningar, irriterade ögon, etc. Andra personer har betydligt allvarli- gare besvär med sömnproblem och påtaglig trötthet. Prevalensen av allergisk rinit har i olika delar världen rapporterats vara 15-25% [1]. Andra rapporter talar om prevalens på upp till 30% i USA [2], och 10-15% bland barn och 26% bland vuxna i Storbritannien [3]. Allergi är även en riskfaktor för utveckling av astma. Upp till 40% av individer med AR har eller kommer senare att utveckla astma [4].
Utöver inverkan på livskvalitet innebär AR även stora kostnader för samhället.
Kostnaderna består av sjukvårdskonsumtion inklusive läkarbesök och symtoma- tisk läkemedelsbehandling. De största kostnaderna för samhället relaterat till al- lergiska problem består dock av de produktionsförluster som de allergiska symto- men ger upphov till. Dessa produktionsförluster är en följd av sjukfrånvaro och kanske framför allt av sjuknärvaro, dvs. att personer är på jobbet med nedsatt ar- betsförmåga till följd av trötthet och andra symtom.
Traditionellt har AR behandlats symtomatiskt, antingen genom undvikande av al- lergener eller med läkemedel, t.ex. antihistaminer och kortisonbaserade näs- sprayer. Symtomatisk läkemedelsbehandling har generellt god effekt, men den påverkar inte den bakomliggande problematiken och måste upprepas vid åter- kommande symtom. Otillfredsställande behandlingseffekt beror ofta på bristande följsamhet till behandlingen eller biverkningar [5-7]. Det har rapporterats att upp till en tredjedel av barn och två tredjedelar av vuxna har partiell eller bristfällig symtomlindring av symtomatisk läkemedelsbehandling [8, 9].
Vid otillräcklig effekt eller besvärliga biverkningar av symtomatisk läkemedelsbe- handling bör allergen immunterapi (AIT) övervägas för behandling av patienter med AR [10-12]. AIT innebär att det underliggande problemet behandlas genom hyposensibilisering. Det vill säga att patienter med en viss allergi vid upprepade tillfällen utsätts för små mängder av aktuellt allergen. Målsättningen är att bygga upp en tolerans mot allergenet och i bästa fall symtomfrihet. Tillgängliga AIT-be- handlingar inkluderar i första hand subkutan immunterapi (SCIT) och sublingual
2
immunterapi (SLIT). Även andra immunterapier har utvecklats men är ännu inte tillfredsställande utvärderade, såsom intralymfatisk immunterapi (ILIT) och epikutan immunterapi (EIT). AIT har visat sig effektivt vid rinokonjunktivit orsakat av inhalationsallergier (gräs, trädpollen, kvalster, etc.), allergier mot bi- och ge- tinggift, samt vid astma utlöst av kvalsterallergi.
Den vetenskapliga evidensen med avseende på AIT är generellt något begränsad.
SCIT och SLIT har funnits längst och har därför studerats mer än exempelvis ILIT.
Evidensen gällande effektiviteten av SCIT och SLIT är (måttligt) heterogen på grund av skillnader i studiedesign, studerade läkemedel samt studiepopulation.
Syftet med detta arbete var att försöka reda ut när och till vilka patienter som AIT är en kostnadseffektiv behandlingsstrategi. Den vetenskapliga evidensen är otill- räcklig för att särskilja mellan olika typer av AIT varför en mix av SCIT/SLIT är det som här analyseras och kallas för AIT. Med vilka patienter avses olika åldrar, olika varaktighet av sjukdomen och olika allergener. Huruvida AIT bör ges avgörs av kostnader, behandlingseffekter och olika risker/biverkningar. Detta arbete är av- gränsat till patienter med allergisk rinit och/eller rinokonjunktivit på grund av luft- burna allergener.
2 Allergisk rinit/rinokonjunktivit
Symtom och besvär av AR/ARC varierar mellan drabbade personer, med allt från tämligen lindriga besvär till tämligen svåra besvär med tydlig inverkan på allmän- tillstånd och arbetsförmåga. En uppdelning av AR har gjorts utifrån symtommöns- ter och grad av besvär. Symtomen kan vara säsongsbundna eller mer eller mindre ständigt närvarande, vilket ibland kallas för intermittenta respektive ihållande symtom. Intermittenta kallas symtomen om de uppträder < 4 dagar per vecka el- ler under < 4 på varandra följande veckor. Ihållande symtom uppträder ≥ 4 dagar per vecka och under ≥ 4 veckor i följd. Ibland delas symtomen också in i kategorier efter svårighetsgrad, i lindrig, måttlig och svår AR. Måttlig och svår AR har ofta behandlats som en grupp, måttlig/svår AR.
Symtomen anses lindriga med normal sömn, ingen inverkan på dagliga aktiviteter, inga begränsningar i arbete eller studier och om symtomen inte är besvärande.
Svåra symtom kännetecknas av sömnstörningar, begränsningar i dagliga aktivite- ter och i arbete respektive studier [13].
3
2.1 Sjukdomsbörda i termer av livskvalitet
Att allergisk rinit och tillhörande besvär har en påtagligt negativ inverkan på drab- bade personers livskvalitet är väl dokumenterat i litteraturen. En litteraturgenom- gång av Blaiss et al. [14] gällande allergisk rinit (AR) och allergisk rinokonjunktivit (ARC) bland ungdomar (10-19 år) visade till exempel tydliga negativa effekter på livskvalitet, såväl fysiskt som mentalt (t.ex. dagliga aktiviteter, funktion), sömn- problem samt sämre skolnärvaro och studieresultat. Kim et al. [15] undersökte barn med allergiska symtom och kom fram till att dessa hade en signifikant nega- tiv inverkan på livskvalitet. Ciprandi et al. [16] studerade livskvalitet vid AR, och dess relation till kliniska, immunologiska och funktionella aspekter. Man kom fram till att det råder ett signifikant samband mellan livskvalitet och funktionella och immunologiska parametrar. Att ha mer än två allergier var en determinant för för- sämrad livskvalitet. En annan studie [17] kom fram till att såväl svårighet som du- ration av rinit påverkade livskvaliteten, att ögonsymtom i högre grad påverkade livskvalitet än nästäppa och andra symtom, samt att nysningar och rinnoré inte påverkade livskvaliteten. Shin et al. [18] konstaterade utifrån en befolkningsun- dersökning i Korea att AR påverkar mental hälsa och livskvalitet hos vuxna.
Aspekter som lyftes fram var smärta/obehag, oro/depression och suicidtankar.
Säsongsbunden AR har också konstaterats vara förknippad med sämre skolpre- stationer bland ungdomar i Storbritannien [19].
Price et aI. [20] undersökte bördan för AR-patienter i något mer konkreta termer.
Man tittade huvudsakligen på symtombörda bland vuxna patienter i Storbritan- nien och kom fram till att patienter med lindrig AR hade i genomsnitt 6,0 symto- matiska episoder per år (måttlig/svår AR 8,0 episoder) som i genomsnitt varade i 9,8 dagar (måttlig/svår AR 12,5 dagar). Av patienter med lindrig AR hade 30,4%
också astma (måttlig/svår AR 35,8%). Richter et al. [21] mätte livskvalitet bland patienter med AR och/eller astma. Livskvalitetsvikterna är relativt ”inga symtom”
som givits vikten 1. Man kom fram till att livskvaliteten för AR var 0,902, för astma 0,928 och för AR+astma 0,899. Hahn-Pedersen et al. [22] kom utifrån en systema- tisk litteraturöversikt fram till att kontinuerlig (perenn) AR (PAR) är förknippad med sämre livskvalitet än säsongsbunden AR (SAR). Enligt RQLQ gav PAR 2,73 och SAR 2,04, och enligt SF-36, physical component score (PCS) gav PAR 49,06 och SAR 64,19 (för båda tillstånden var ”vitalitet” den mest påverkade dimensionen).
4
2.2 Sjukdomsbörda i termer av kostnader
Symtomen förknippade med AR ger också upphov till kostnader, för drabbade in- divider och för samhället. Kostnader som i första hand bör tas hänsyn till i sam- band med AR innefattar läkarbesök, sjukhusvistelser (i samband med förekom- mande astma), behandling (läkemedel) och produktionsförluster (sjukfrånvaro, sjuknärvaro) [21]. En svensk studie av Cardell et al. [23] undersökte den ekono- miska bördan på samhället av AR. Studien genomfördes som en populationsbase- rad enkätstudie riktad till personer 18-65 år, med frågor om sjukvårdskontakter, medicinering, sjukfrånvaro och sjuknärvaro associerat till AR. Bland de som besva- rade enkäten (44%, n=3501) var prevalensen av AR 24%, varav 22% även hade astma. Personer med AR kostade i genomsnitt €961,1 per år (€219,3 direkta och
€750,8 indirekta kostnader). Prevalensen och kostnaderna översattes till en årlig samhällelig kostnad på €1,3 miljarder i Sverige för personer mellan 18 och 50 år med AR. Ovan nämnda studie av Price et al. [20] fann att för personer med lindrig AR var antal vårdbesök per år 1,19 (1,61 vid måttlig/svår AR). För hela AR-gruppen var sjukfrånvaron i genomsnitt 4,1 dagar per år medan antalet dagar per år med någon grad av sjuknärvaro var i snitt 37,7. Linneberg et al. [24] kom fram till att kostnadsbördan förknippad med AR främst orsakas av produktionsförluster (sjuk- frånvaro/sjuknärvaro), och konstaterar att den omfattande sjukdomsbördan bör vara motiv nog för tidig diagnos och behandling.
5
3 Metod
I syfte att analysera kostnadseffektiviteten av att behandla patientgrupper med AR med AIT skapades en beslutsmodell som beskriver tillståndet och de möjliga förändringarna med och utan AIT-behandling. En modelltyp som är lämplig för än- damålet är en Markovmodell med 1-årscykler. Markovmodellen ska innehålla de hälsotillstånd som personer med AR (med eller utan AIT-behandling) kan komma att hamna i. Övergångar mellan tillstånd sker med 1-årscykler i modellen årsvis. I den föreslagna modellen börjar patienterna i tillståndet ”Svår AR” (alternativt Måttlig/Svår AR). Från detta tillstånd kan patienter antingen förbättras eller för- sämras. Vid förbättring rör sig en patient till tillståndet ”Måttlig AR”, och i förläng- ningen eventuellt till tillstånden ”Lindrig AR” och ”Symtomfri”. Vid försämring ut- vecklas astma och patienter rör sig till tillståndet ”AR+astma”. Patienter i tillstån- det ”AR+astma” kan (genom t.ex. AIT) bli kvitt sina AR-symtom men inte sin astma, och kan således röra sig till tillståndet ”Astma”. Oavsett tillstånd finns alltid en åldersspecifik risk att dö. Samtliga möjliga övergångar mellan tillstånd bestäms av i modellen tillämpade årliga transitionssannolikheter.
Nedanstående figur visar en Markovmodell för analys av att ge AIT (utöver erfor- derlig symtomatisk behandling) till olika grupper med AR, jämfört med enbart symtomatisk behandling. Figuren kan ses som en beskrivning av hur vi skulle vilja analysera beslutsproblemet.
6
Figur 1. Beskrivning av beslutsproblemet
I det följande beskrivs dels rådande behandlingsrekommendationer och dels evi- densläget på området. Utifrån detta avgörs vad som är rimligt och möjligt avse- ende utförande av analysen.
Lindrig AR
Måttlig AR
Svår AR AR+Astma
Symtomfri
Astma
Alla tillstånd DÖD
7
4 Allergen immunterapi (AIT)
Allergen immunterapi (AIT) brukar anses vara den enda sjukdomsmodifierande behandlingsstrategin för IgE-medierad allergisk sjukdom. Behandlingen har pot- ential att skapa en ihållande immunologisk och klinisk tolerans mot det allergen som orsakar besvären [25].
Både SCIT och SLIT används i klinisk praxis och är accepterade som effektiva be- handlingar av vuxna och barn med allergisk rinit, med eller utan astma [26].
SCIT ges subkutant, dvs. genom injektioner under huden (vanligen i armen). Be- handlingen ges genom veckovisa injektioner under en initial fas, följt av injekt- ioner var 6-8:e vecka under 3–5 år [5, 27]. Metaanalyser har visat att SCIT är en effektiv behandling vid AR hos barn [28, 29] och vid astma [30]. Behandlingseffek- terna kvarstår i flera år efter avslutad behandling [31]. SCIT är en generellt säker och effektiv behandling av allergisk rinit, allergisk konjunktivit, allergirelaterad astma och insektsallergi [32].
SLIT ges sublingualt, dvs. genom droppar eller tablett placerad under tungan, dag- ligen i 3 år. Evidens för effekt vid behandling av AR och astma med SLIT i tablett- form är minst lika bra som för SCIT, medan evidens för behandling med SLIT i form av droppar är sämre [33].
Biverkningar av AIT är vanligen lokala och lindriga, och kan i de flesta fall avhjälpas genom dosjustering. Allvarliga biverkningar som anafylaxi är ovanliga. Systemiska biverkningar förekommer med SCIT men är mycket ovanliga med SLIT. Totalt sett är biverkningsprofilen bättre för SLIT än för SCIT [33].
Ett exempel på en nyare form av AIT är ILIT. Denna ges i form av injektioner direkt i en lymfkörtel, vanligen i ljumsken. Injicering direkt in i en lymfkörtel innebär att mängden allergen som behövs för att uppnå avsedd effekt är mångfalt mindre än vid SCIT (och SLIT), något som kan antas minska risken för systemiska biverkningar.
Dessutom behövs endast 3 injektioner under loppet av cirka 3 månader vilket är en stor bekvämlighetsvinst för patienten och kostnadsbesparande för hälso- och sjuk- vården. Behandlingseffekten med ILIT (gräs- och björkpollen) är lovande [34-39]
men behandlingsmetoden är mindre väl studerad än SCIT och SLIT och långtidsef- fekten är därmed mycket osäker.
8
4.1 Indikation för AIT och rekommenderad behandling [11]
AIT är indicerat till patienter med måttliga till svåra symtom till följd av intermit- tent eller ihållande AR [40], som trots undvikandestrategier och symtomatisk lä- kemedelsbehandling stör vardagliga aktiviteter och/eller sömn. AIT kan övervägas som alternativ till patienter med mindre svår AR om patienten önskar få möjlighet att tillgodogöra sig den möjliga sjukdomsmodifierande effekten på lång sikt, för att undvika utveckling av astma.
Det bör finnas symtom på exponering för luftburna allergener och bevis för aller- genspecifik IgE-sensibilisering [41]. Identifiering av det eller de allergen(er) som orsakar symtom är den första nivån av patientselektering för att försäkra sig om att rätt allergenlösning används för AIT. Hos polysensibiliserade patienter kan det i vissa fall vara svårt att avgöra vilket eller vilka allergen(er) som är huvudorsak till symtomen.
Även i fall då AIT är lämpligt för behandling av en patient med AR måste behand- laren överväga och ta hänsyn till eventuella patientspecifika, absoluta eller rela- tiva, kontraindikationer som kan innebära att riskerna med AIT tar ut de förvän- tade fördelarna.
Exempel på generella kontraindikationer för AIT är:
Okontrollerad eller svår astma
Graviditet (pågående AIT-behandling kan fortsättas om väl tolererad av pa- tienten)
Patienter med aktiva systemiska autoimmuna sjukdomar, som inte svarar på behandling
Patienter med immundefekt, immunbrist eller immunsuppression där till- ståndet bedöms ej vara välkontrollerat
Aktiv malign neoplasi
I följande fall bör AIT användas med försiktighet och en bedömning av nytta/risk- förhållandet göras:
Partiellt kontrollerad astma
9
Patient behandlad med beta-blockerare
Allvarlig kardiovaskulär sjukdom
Systemiska autoimmuna sjukdomar i remission eller som är organspecifika
Allvarliga psykiatriska störningar
Dålig följsamhet till behandling
Primära och sekundära immunbrister
Historia av allvarliga systemiska reaktioner på AIT
Den rekommenderade processen vid behandling av patienter med AR/ARC kan beskrivas i följande steg:
1. Patienten självmedicinerar med symtomatiska läkemedel (t.ex. antihistami- ner, kortisonnässpray, ögondroppar).
2. Vid bristfällig symtomlindring ställs diagnos i primärvården, som ordinerar terapi för optimering av symtomkontroll (andra typer av symtomatiska lä- kemedel än de som redan provats).
3. Vid besvärliga symtom (inverkan på vardagliga aktiviteter) trots primärvår- dens försök att optimera symtomkontroll remitteras patienten till allergiex- pertis. Ny fördjupad undersökning och diagnos med identifiering av dri- vande allergen och övervägande om differentialdiagnos. Därefter försök att optimera behandling genom t.ex. undvikandestrategi och kombinationer av antihistaminer, nasala kortikosteroider, ögondroppar, montelukast.
4. Om patienten fortfarande har bristfällig symtomkontroll (eller om patien- ten bedöms ha särskilt behov av långsiktiga effekter) initieras AIT. Detta in- nebär att lämpligt allergen behöver identifieras och att lämplig administrat- ionsform (SCIT eller SLIT) utreds med avseende på patientkaraktäristika. Po- tentiella kontraindikationer övervägs och övervakad AIT initieras av utbil- dad vårdpersonal.
5. Regelbundna uppföljningar av patienter under AIT, med avseende på följ- samhet, effekt och eventuella biverkningar av behandlingen. Ställning tas till om behandlingen behöver justeras.
10
6. I normala fall pågår behandlingen i minst 3 år. AIT avslutas i förtid i hän- delse av oacceptabla biverkningar, t.ex. allvarliga systemiska reaktioner, el- ler utebliven behandlingseffekt efter 1 år.
Utifrån ovanstående rekommenderas AIT i form av SCIT för behandling av barn och vuxna med måttlig till allvarlig AR vars symtom är bristfälligt kontrollerade med symtomatisk läkemedelsbehandling [41]. Evidensen för kortsiktiga behand- lingsvinster av kontinuerlig SCIT är starkare för säsongsbunden AR än för perenn AR (där studierna är färre och resultaten mer heterogena).
AIT i form av SLIT rekommenderas för behandling av säsongsbunden AR bland barn och vuxna med måttlig till allvarlig AR och otillfredsställande symtomkontroll av symtomatisk behandling. SLIT ger positiva effekter med bevisad varaktighet i åtminstone två år efter avslutad behandling (sjukdomsmodifierande effekt). SLIT tas enligt rekommendationen antingen kontinuerligt eller före (2-4 månader) och under allergisäsong. Evidensen för SLIT är endast övertygande vad gäller behand- ling i tablettform av perenn AR (gräs, träd och kvalster).
AIT fungerar bara då behandlingen riktas mot det/de specifika allergen(er) som driver symtomen. Epidemiologiska data indikerar att de flesta AR-patienter är po- lysensibiliserade [42], vilket innebär att hänsyn måste tas till om det är ett eller flera allergen som driver symtomen. AIT med ett allergenextrakt är ineffektiv [43]
eller åtminstone mindre effektiv [44] om fler än ett allergen driver symtomen. Po- lysensibiliserade patienter hos vilka ett allergen driver symtomen rekommenderas för AIT (med det drivande allergenet). En polysensibiliserad patient med flera dri- vande allergener som är biologiskt relaterade kan ges AIT med en mix av dessa.
Polysensibiliserade patienter med flera drivande allergener som inte är biologiskt relaterade kan ges separata AIT-preparationer med de mest drivande allerge- nerna. Detta är dock ännu otillräckligt studerat.
Det är vanligt att patienter med AR samtidigt lider av astma [41]. Detta inverkar inte på effekten av AIT på AR [45] och astman kan förbättras av AIT [46].
4.2 Evidens för effekt av allergena immunterapier
Rekommendationen att behandla AR-patienter som har otillräcklig effekt av und- vikandestrategier och/eller symtomatisk läkemedelsbehandling med AIT är base- rad på resultat från internationella studier som ger för handen att såväl SCIT som
11
SLIT är effektiva vid säsongsbunden och perenn AR [11, 12]. Evidensen gäller i första hand relativt kortsiktiga effekter på symtom, läkemedelsanvändning, och kombinerade mått på symtom och medicinering. Viss evidens föreligger även för behandlingens mer långsiktiga effekter på allergiska symtom.
När det gäller behandling av barn så är evidensen begränsad för barn under 5 år.
Annars rekommenderas AIT till barn på samma grunder som till vuxna. SCIT kan vara besvärligt att ge till små barn varför initiering av SCIT bör övervägas noga på individuell basis. Hänsyn bör tas till allergins svårighetsgrad, potentialen för lyckad behandling (utifrån klinisk undersökning), förväntad inverkan på livskvalitet, för- väntad följsamhet till behandlingen.
För barn i skolåldern och ungdomar kan rekommendationer ges baserat på bättre evidens. SCIT rekommenderas till barn och ungdomar med säsongsbunden AR, och (med sämre evidens) till barn och ungdomar med perenn AR. Det finns indi- kationer från genomförda studier på långsiktiga effekter av AIT till barn [47-49].
Evidensen är något bättre för SLIT än för SCIT, särskilt gällande grästablett för sä- songsbunden AR, som även reducerar astmasymtom [50, 51]. Evidensen gällande perenn AR är sämre.
Evidensen för AIT-behandling av äldre vuxna (> 65 år) är begränsad. SLIT (gräs, kvalster) har dock visats vara såväl säker som effektiv. Vid ställningstagande till behandling av äldre vuxna är det viktigt att ta hänsyn till (i åldersgruppen relativt vanligt förekommande) komorbiditeter som kan utgöra kontraindikation till be- handling. Till i övrigt friska äldre vuxna vars allergisymtom är otillräckligt kontrol- lerade med symtomatisk behandling kan AIT rekommenderas, i första hand SLIT [52, 53].
Rapporteringar om följsamhet till AIT-behandling varierar kraftigt, med uppgifter mellan 18% och över 90% [54-60]. I denna rapport utgår vi från följsamhetsdata rapporterade av Kiotseridis [61], som rapporterade att 55% fullföljer 3 års be- handling med SLIT. Liknande följsamhet har rapporterats gällande SCIT [62, 63].
Många kliniska studier har en begränsad uppföljningstid, ibland bara ett eller två år under AIT-behandlingen. European Medicines Agency (EMA) rekommenderar en experimentell, randomiserad, kontrollerad design med tre års behandling och minst två års uppföljning efter behandlingens slut. Det finns viss evidens för en ihållande behandlingseffekt åtminstone två år efter avslutad behandling med SLIT
12
mot gräspollenallergi [7, 51, 64, 65] och i tre till fyra år med SCIT mot gräspollen- allergi [66].
Ett antal studier har i relativt allmänna termer konstaterat att AIT har positiva ef- fekter i form av t.ex. mindre allergisymtom och/eller bättre livskvalitet. Exempel på sådana studier är de utförda av Filanowicz et al. [67], Petersen et al. [68], Rondón et al. [69], Bozek et al. [70], Antolin-Amerigo et al. [71], Mäkelä et al. [72], Kristiansen et al. [73], Rice et al. [74]. Hahn-Pedersens litteraturöversikt [22]
ledde till slutsatsen att AIT förbättrar ögonsymtom, nässymtom, aktiviteter och praktiska problem vid gräsallergi. I vissa studier har man mer specifikt undersökt livskvalitet och livskvalitetsvikter förknippade med allergi och AIT. Petersen et al.
[68] kom fram till att den årliga vinsten per patient av att behandla med AIT låg mellan 0,03 och 0,06 kvalitetsjusterade levnadsår (QALYs) (genomsnittlig uppfölj- ningstid 14,8 månader). Logistiska regressioner genomfördes från vilka följande slutsatser kunde dras:
- Signifikant förbättrad sjukdomskontroll - RQLQ scoreförbättrades från 3,02 till 2,00
- Genomsnittligt antal dagar med symtom minskade från 189 till 145 - Antalet sjukdagar per år minskade från i snitt 3,7 dagar till 1,2 dagar - Resultat från livskvalitetsinstrumentet 15D förbättrades från 0,83 till 0,86 - Livskvalitetsinstrumentet EQ-5D vikten förbättrades från 0,70 till 0,77 En viktig aspekt, som också studerats, är säkerhet i termer av biverkningar. De ge- mensamma slutsatserna är att lindriga lokala biverkningar är relativt vanliga, att systemiska och allvarliga biverkningar är ovanliga, och att inga dödsfall som följd av behandling konstaterats. Sammantaget bedöms biverkningsprofilen som gynn- sam i relation till den nytta behandlingen medför [69, 70, 72-77].
Det finns viss evidens för mer långsiktiga effekter av AIT, dvs. effekter som håller i sig även efter avslutad behandlingsperiod och gällande såväl allergi- som astma- symtom [41, 78].
13
4.3 Kostnader och besparingar förknippade med AIT
AIT (SCIT eller SLIT) medför en substantiell behandlingskostnad. Kostnad för läke- medel och sjukvårdsbesök har uppskattats till mellan 43 000 (SLIT) och 112 000 (SCIT) kronor för 3 års behandling.1
Kostnader för SCIT-behandling
Subkutan AIT-behandling innebär att behandling ges vid övervakade vårdbesök, minst 30 minuter efter injektion på grund av risk för biverkningar (vi antar att be- handling ges på allergimottagning, av exempelvis allergolog). Utöver kostnad för själva läkemedlet tillkommer kostnader för vårdpersonal, resor till och från vård- central samt kostnad för patientens tid (produktionsförlust). SCIT sker i två faser, en uppdoseringsfas och en underhållsfas. Under uppdoseringsfasen ges injekt- ioner varje vecka i syfte att stegvis öka dosen för att nå för patienten högsta tole- rerbara dos. Sedan fasas behandlingen ut med glesare injektioner tills underhålls- fasen nås, med 6-8 veckor mellan injektionerna. Kostnaden för läkemedel (Alu- tard) för 3 års behandling är 21 246 kronor.
Vid SCIT-behandling antas patienter behöva besöka läkare cirka 35 gånger under de tre år som behandlingen ges (år 1: 18, år 2: 9, år 3: 8). Vi har här utgått från kostnaden för ett läkarbesök i primärvård: 2275 kronor (Sydöstra sjukvårdsregion- ens prislista).
För att beräkna en resekostnad förknippad med dessa besök antas den genom- snittliga resvägen till sjukvården vara 10 km enkel väg, och att resor sker med bil (milkostnad 18,50 kr – uppgift från Skatteverket).
I samband med varje besök antas också att en vuxen förlorar en timmes arbetstid, vilket ligger till grund för beräkning av produktionsförluster (timkostnad 250-300 kr). (Medellön 2017: 33 700 kr – antag 165 tim/mån och 40% i sociala avgifter – (33 700/165)*1,4 = 286 kronor per timme)
Kostnad för SLIT-behandling (tablett)
Sublingual AIT-behandling innebär att patienter tar en tablett under tungan varje dag i tre år. Som exempel kan nämnas att enligt FASS kostar 90 tabletter Acarizax 2674,89 kronor (29:72 per tablett) och 100 tabletter Grazax 2940,85 kronor (29:41 per tablett). SLIT antas kräva två sjukvårdsbesök år 1 och 1 besök under år
1 Personlig kommunikation med ALK Abello.
14
2 respektive 3, för uppföljning av behandlingen. Samma antaganden som gällande SCIT görs om resväg och förlorad arbetstid i samband med besök.
Sammanvägning kostnader för AIT-behandling
AIT-behandling kommer att bestå av en blandning av SCIT och SLIT varför den ge- nomsnittliga kostnaden för AIT beräknas med antagandet att hälften kommer att få SCIT och hälften SLIT.
Kostnader förknippade med AR och allergisk astma med och utan AIT
Utöver den direkta behandlingskostnaden har symtomlindring förknippad med AIT konstaterats leda till kostnadsbesparingar på följande områden:
Mindre behov av symtomatisk läkemedelsbehandling.
Mindre behov av läkarbesök och sjukhusvistelser (astma).
Mindre symtomrelaterade produktionsförluster (sjukfrånvaro och sjuknär- varo).
Richter et al. [21] beräknade i en kostnadsanalys utifrån litteraturen och officiella (tyska) kostnadsdata den årliga kostnaden enligt tabell 1 för patienter med AR och/eller astma samt med eller utan AIT. Uppgifter från litteraturen gällde vård- konsumtion i termer av läkarbesök [79-81], sjukhusvistelser [82], symtomatisk lä- kemedelsanvändning [81] samt förändringar i vårdkonsumtion till följd av AIT [83- 86].
15
Tabell 1. Årliga kostnader efter tillstånd och behandlingsstatus (Richter et al, 2016 Euro)
Typ av kostnad Tillstånd Kostnad per år (euros)
Ej SCIT SCIT
Läkarbesök AR 79 32
AR+astma 115 47
Astma 96 39
Hospitaliseringar AR+astma 590 368
Astma 590 368
Symtomatiska läke-
medel AR 75 52
AR+astma 431 409
Astma 357 357
SCIT År 1 - 1424
År 2 och 3 - 1080
Totala direkta kost- nader
AR 153 1508
AR+astma 1136 2247
Astma 1043 2187
Produktivitetsför- luster
Absenteeism AR 579 477
AR+astma 771 636
Astma 2043 1685
Presenteeism AR 2282 1611
AR+astma 1727 1219
Astma 5352 3778
Total kostnad AR 732 1985
AR+astma 1907 2883
Astma 3086 3872
Price et al [20] studerade sjukdomsbörda, i termer av symtom och sjukvårdskon- sumtion, genom frågor till 1000 patienter med AR som rekryterats till en panel (254 med lindrig och 746 med måttlig/svår AR). Uppdelning av tillståndet AR gjor- des i ”lindrig AR” och ”måttlig/svår AR”, och resultaten sammanfattas i tabell 2.
16
Tabell 2. Sjukdomsbörda förknippad med AR
Lindrig AR Måttlig/svår AR
Symtomatiska episoder/år 6,0 8,0 Varaktighet episoder (snitt) 9,8 dagar 12,5 dagar Andel med ≥ 2 behandlingar 56,1% 70,5%
Symtombörda Sign högre
Vårdbesök/år 1,19 1,61
Sjukfrånvaro (dagar/år) 4,1
Sjuknärvaro (under antal da-
gar/år) 37,7
Komorbiditet i astma 30,4% 35,8%
Notera att siffrorna gällande sjukfrånvaro och sjuknärvaro är genomsnitt för alla med AR, oavsett svårighetsgrad.
4.4 Studier av kostnadseffektivitet av AIT
I tabellen nedan redovisas kortfattat de studier av kostnadseffektivitet av AIT, och relaterade frågor, som befunnits mest relevanta för vårt syfte.
17
Tabell 3. Redovisning av relevanta studier Referens (förf, år) LandFrågeställning, DesignKostnader EffektmåttResultat Kommentarer Bachert et al. 2007 [87]
Eur opa (7 länder inkl. Sverige) CUA, SLIT vs no AIT
Data från RCT med 1 års uppfölj- ning, gräspollen 3 år
s behandling, 9 års horisont HoS perspektiv, direkta kostnader
Kostnadsdata från patientdagböcker + landspec en- hetskost Euro, 2005 3-5% diskontering
QALYs (EQ-5D) 3-5% diskonte- ring
Om behandlings- kostnad för SLIT < 2200 Euro så är SLIT kostnadseffek- tiv (< £ 20 000 per QALY)
Ingen ICER pre- senteras, istället hur mycket SLIT får kosta för att vara kostnadsef- fektiv Canonica et al. 2007 [88]
Eur opa (4 länder exkl. Sverige) CUA, SLIT vs no AIT
Data från RCT med 1 års uppfölj- ning, gräspollen 3 år
s behandling, 9 års horisont Samhällsperspek- tiv, direkta och in- direkta kostnader Kostnadsdata från patientdagböcker + landspec en- hetskost
Eur o, 2004 3-5% diskontering
QALYs (EQ-5D) 3-5% diskonte- ring
SLIT gav 0,134 ex- tra QALYs ICER: 29 000 Euro/QALY Behandlingseffekt efter 1 år antas hålla i sig i 9 år
18
Tabell 3. Redovisning av relevanta studier Referens (förf, år) LandFrågeställning, DesignKostnader EffektmåttResultat Kommentarer Keiding & Jörgen- sen 2007 [89]
Eur opa (6 länder inkl Sverige)
CEA, SCIT (Alu- tard) vs placebo (+ symt med). Pat med säsongs-bun- den ARC Data från klinisk studie (UKIS) 3 års beh 9 års horisont
Direkta och indi- rekta kostnader
Resursförbr från UKIS. Kostnadsdata från resp. land 3% diskontering QALY (RQLQ om- vandlat till EQ- 5D), friska dagar och symtomfria dagar
Sverige (ex): €15,3/frisk dag, €13,8/symtomfri dag €5024/QALY (€22 675/ QALY om bara direkta kostnader)
Vissa grunddata Osäker QALY- skattning Brüggenjürgen et al. 2008 [90]
Tyskland
CEA, SCIT vs no AIT 3 år
s beh
Markov, 15 år
Samhälls- och HoS-perspektiv Dat
a från littera- turen -€140/pat/år (samhälls-persp)
3% diskontering
QALY Vikter från litt (små skillnader mellan mild/svå- rare AR resp. astma) 3% diskontering
€8308/QALY (HoS persp) Dom
inant med samhällsperspektiv
Relativt gammal studie, inte den mest relevanta. Men, intressant uppdelning på barn/ungdo- mar/vuxna – mest kostnads-effektivt för vuxna
19
Tabell 3. Redovisning av relevanta studier Referens (förf, år) LandFrågeställning, DesignKostnader EffektmåttResultat Kommentarer Nasser et al. 2008 [91]
UK
CUA, SLIT (Grazax) vs no AIT
Data från RCT med 1 års uppfölj- ning, gräspollen 3 år
s behandling, 9 års horisont HoS perspektiv, direkta kostnader
Kostnadsdata från patientdagböcker + specifika en- hetskost GBP, 2005 3,5% diskontering
QALYs (EQ-5D) 3,5% diskonte- ring
ICER: £8816 per QALY Behandlingseffekt efter 1 år antas hålla i sig i 9 år Poulsen et al. 2008 [92] Danmark
CUA, SLIT vs no AIT Data från RCT med 1 års uppfölj- ning, gräspollen 3 års behandling, 9 års horisont
HoS perspektiv, direkta kostnader Oklar källa till kostnadsdata 3% diskontering
QALYs (EQ-5D)
3% diskontering ICER: 134 105 DKK/QALY Behandlingseffekt efter 1 år antas hålla i sig i 9 år
20
Tabell 3. Redovisning av relevanta studier Referens (förf, år) LandFrågeställning, DesignKostnader EffektmåttResultat Kommentarer Westerhout et al. 2012 [93]
Tyskland
CEA, SLIT (Oralair, Grazax, ALD) vs placebo (+ symt beh). Oralair vs Grazax vs ALD (indirekta jämförelser) Gräspollen, pat 29 år 3 års behandling Markovmodell, data från littera- turen, 9 år
Direkta kostnader (health insurant’s perspective) Oralair +€1356 Grazax +€2498 ALD +€1410 3% diskontering
QALY (vikter ba- serade på RSUI), symtomfria da- gar Data från litt Oralair +0,092 QALYs Grazax +0,077 QALYs ALD +0,065 QA- LYs
3% diskontering
Jämfört med sym- tomatisk behand- ling: Oralair €14 728/QALY (Grazax €32 442/QALY) (ALD €21 692)
Oralair dominant jämfört med Grazax och ALD Resultaten lite känsliga för skatt- ningar av behand- lingseffekt
Optimistisk extra- polering (över 9 år) av effekter i termer av symtompoäng
Viss info om re- sursförbr och be- handlingsavbrott Meadows et al. 2013 [94]
UK
CUA, SLIT/SCIT/no AIT, pollenallergi
Metaanalys av RCTs 6 års horisont
Samhällsperspek- tiv, direkta och in- direkta kostnader Resursförbruk- ning från expert- utlåtanden GBP, 2011 3,5% diskontering
QALYs (RQLQ mappat till EQ- 5D) 3,5% diskonte- ring
SLIT vs no AIT: £37 537/QALY
SCIT vs no AIT: £29 579/QALY SCIT vs SLIT: £24 404/QALY Mappning från RQLQ till EQ-5D på icke validerat sätt
