Läkarprogrammet, självständigt arbete (30 hp)
Behandling och uppföljning av patienter med
hjärtsvikt och biventrikulär pacemaker (CRT)
Av: Sofia Söderfjäll
Handledare: Christina Christersson och Ola Vedin
I
NNEHÅLLSFÖRTECKNING Abstract ... 3 Populärvetenskaplig sammanfattning ... 4 Förkortningar ... 5 Bakgrund ... 7 Hjärtsvikt ... 7Epidemiologi och etiologi ... 8
Samsjuklighet... 9
Läkemedelsbehandling ... 10
CRT... 12
Indikationer för CRT ... 12
Effekt av CRT-behandling ... 13
Uppföljning av patienter med CRT ... 14
Studiens mål och syfte ... 15
Metod ... 15
Studiepopulation ... 15
Datainsamling ... 16
Bakgrundsdata ... 16
NYHA-klass ... 17
Ekokardiografi och EKG ... 17
Laboratoriesvar ... 17
Device- och läkemedelsbehandling ... 18
Uppföljning ... 18 Utfallsmått ... 18 Responders ... 18 Statistisk analys ... 18 Etikprövning ... 19 Resultat ... 20 Baslinjevariabler ... 20 Utfall ... 25
NYHA-klass före och efter CRT ... 25
LVEF före och efter CRT ... 26
NT-proBNP före och efter CRT ... 27
Läkemedelsbehandling före och efter CRT ... 27
Responders ... 28
Händelser ... 31
Diskussion ... 31
Patienter som följs respektive inte följs av hjärtsviktspecialist har olika bakgrundsegenskaper ... 32
Patienter som följs av hjärtsviktspecialist får oftare förbättrad NYHA-klass ... 32
Ingen skillnad i förbättring av LVEF mellan grupperna ... 33
NT-proBNP sjönk i båda grupperna ... 33
Fler patienter välbehandlade efter CRT ... 34
Ingen skillnad i andelen responders och ingen prediktor till CRT-respons identifierad ... 34
Få händelser under uppföljningen ... 35
Studiens begränsningar ... 35
Slutsatser ... 36
3
A
BSTRACTPatients suffering from congestive heart failure (CHF) are treated pharmacologically but can also receive Cardiac Resynchronization Therapy (CRT), a pacemaker designed to reduce the dyssynchrony of the heart.
This study aims to review differences in clinical characteristics, treatment and follow-up of patients with CHF and CRT that are respectively are not followed by a heart failure physician at Akademiska Sjukhuset (UAS). The study also aims to identify predictors of response to CRT. The study is observational, including patients from the device clinic at UAS. Patients were either followed solely at the device clinic or had additional follow-up with a heart failure physician.
Patients not followed by a heart failure physician were older (p = 0,007) with more
comorbidities while patients with heart failure physician follow-up had a more severe heart failure. Patients that were followed by a heart failure-physician more often improved in functional class defined by New York Heart Association (NYHA) after CRT (p= 0,001), they were also treated with higher doses (p = 0,007) and more groups of heart failure drugs. No differences in the proportion of patients that responded to CRT were seen between the groups. The study failed to identify predictors to CRT-response.
4
P
OPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNINGHjärtsvikt är ett kliniskt syndrom som drabbar cirka 2 % av befolkningen med ökande prevalens i högre åldrar. Patienter med hjärtsvikt behandlas med läkemedel men kan också behandlas med en speciell hjärtsviktpacemaker, CRT, vilken syftar till att synkronisera hjärtats delar i hjärtslaget. CRT-behandling minskar risken för död och sjukhusinläggning, förbättrar vänsterkammarfunktionen samt minskar hjärtsviktsymptomens svårighetsgrad. Alla som får CRT svarar dock inte på behandlingen och olika faktorer som påverkar sannolikheten att svara på behandlingen har identifierats.
Kunskapsläget avseende hur patienter med CRT ska följas upp är i dagsläget bristfälligt. Patienter med CRT vid UAS följs alla regelbundet på en mottagning men inte alla följs av hjärtsviktspecialist. Syftet med denna journalstudie var att jämföra hjärtsviktspatienter med CRT som följs respektive inte följs av hjärtsviktsläkare avseende sjukdomskarakteristika, symtom, samsjuklighet och övrig hjärtsviktsbehandling. Studien undersökte också om det fanns skillnader i andelen patienter som svarar på behandlingen mellan grupperna samt om det fanns faktorer som ökade sannolikheten att svara på CRT-behandlingen.
5
F
ÖRKORTNINGARACE-hämmare: Angiotensin Converting Enzyme-hämmare ARB: Angiotensinreceptorblockerare
ARNI: Angiotensinreceptor-neprilysinhämmare BB: Betablockerare
BMI: Body Mass Index
CABG: Coronary Artery Bypass Graft CHF: Congestive Heart Failure
CRT: Cardiac Resynchronization Therapy DCMP: Dilaterad kardiomyopati
eGFR: Estimerad glomerulär filtrationshastighet EKG: Elektrokardiografi
ESC: European Society of Cardiology GUCH: Grown Up Congenital Heart disease HF: Heart Failure, hjärtsvikt
HFmEF: Heart Failure with midrange Ejection Fraction HFpEF: Heart Failure with preserved Ejection Fraction HFrEF: Heart Failure with reduced Ejection Fraction ICD: Implantable Cardioverter Defibrillator
KOL: Kroniskt obstruktiv lungsjukdom
LBBB: Left Bundle Branch Block, vänstersidigt skänkelblock LVAD: Left Ventricular Assist Device
LVEdD: Left Ventricular End Diastolic Diameter LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction
MRA: Mineralreceptorantagonist
NSAID: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug NT-proBNP: N-terminal ProBrain natriuretisk peptid NYHA: New York Heart Association
PCI: Perkutan koronar intervention
6
RV-pacing: Högerkammarpacing
7
B
AKGRUNDH
JÄRTSVIKTHjärtsvikt (HF) är ett tillstånd där hjärtat inte förmår pumpa ut tillräcklig hjärtminutvolym för kroppens behov eller där hjärtminutvolymen är tillräcklig endast på grund av kompensatoriska mekanismer som ökar fyllnadstrycken. Detta ger upphov till ett kliniskt syndrom med typiska symptom såsom dyspné, svullnad och trötthet samt förekomst av typiska fynd, till exempel lungkrepitationer, perifera ödem och halsvensstas (1).
Hjärtsvikt kategoriseras genom mätning av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF). Vanligen används ekokardiografi för beräkning av LVEF då metoden är icke-invasiv, tillgänglig och kostnadseffektiv. Även magnetresonanstomografi och radionukleotidmetoder kan användas. I dagsläget delas hjärtsvikt in i tre grupper baserat på LVEF: hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF, LVEF ≥50%), hjärtsvikt med lätt sänkt (midrange) ejektionsfraktion (HFmEF, LVEF 40–49%) samt hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF, LVEF <40%). Indelningen i dessa tre klasser är av betydelse då de olika klasserna har olika etiologi, varierande samsjukligheter men framförallt olika behandling. HFrEF är den enda klassen av hjärtsvikt där man i randomiserade studier påvisat en reduktion i mortalitet och morbiditet vid behandling med neurohormonell blockad, biventrikulär pacemaker, hjärtpump mm. (1).
Även om det är visat att LVEF inte korrelerar med graden av hjärtsviktsymptom, funktionsnivå eller myokardiets syrgaskonsumption är det en viktig prognostisk faktor då LVEF i flera multicenterstudier har visats vara nära associerat med både morbiditet och mortalitet i hjärtsvikt (2). Lätt sänkt LVEF har däremot inte visats predicera händelser jämfört med bevarad LVEF (3).
8
TABELL 1: NEW YORK HEART ASSOCIATIONS HJÄRTSVIKTSKLASSIFICERING UTIFRÅN FUNKTIONSNIVÅ OCH SYMPTOM (4)
Det är visat att grad av symptom korrelerar dåligt med uppmätt LVEF, däremot finns ett tydligt förhållande mellan grad av symptom och överlevnad (1).
E
PIDEMIOLOGI OCH ETIOLOGICirka 1–2% av den vuxna befolkningen i höginkomstländer beräknas lida av hjärtsvikt. Prevalensen ökar med stigande ålder, hos personer över 70 års ålder är prevalensen mer än 10%. I Sverige beräknas cirka 200 000 leva med symptomgivande hjärtsvikt medan ytterligare lika många uppskattas ha nedsatt hjärtfunktion utan symptom eller latent hjärtsvikt vilket innebär att hjärtsvikt hör till våra folksjukdomar (5).
Etiologin till hjärtsvikten varierar globalt. Vanligt är att hjärtsvikt orsakas av en patologisk myokardiell avvikelse men även andra faktorer såsom klaffvitier, perikardsjukdomar samt rytm- eller överledningsrubbningar kan ge upphov till hjärtsvikt. Många patienter uppvisar också flera faktorer samtidigt som kan bidra till utvecklingen av hjärtsvikt. Trots dessa svårigheter är det viktigt att försöka identifiera bakomliggande etiologi då den kan påverka val av behandling samt prognos (1).
Kardiomyopati är ett samlingsnamn för hjärtmuskelsjukdomar vilka kan yttra sig som förändrade kammardimensioner och förändrad kammarväggstjocklek med påverkad relaxation samt kontraktilitet. Kardiomyopatier kan klassificeras på olika vis och användningen av olika klassificeringar är inkonsekvent. Klassificering kan exempelvis göras enligt genes (till exempel ischemisk och infiltrativ), enligt funktion (till exempel restriktiv) eller enligt morfologi (till exempel dilaterad).
NYHA-klass
NYHA-klass 1 Nedsatt hjärtfunktion utan symptom. Inga
begränsningar av fysisk aktivitet.
NYHA-klass 2 Andfåddhet och trötthet endast vid uttalad
fysisk aktivitet.
NYHA-klass 3 Andfåddhet och trötthet vid lätt till måttlig
fysisk aktivitet.
Kan delas in i 3a och 3b beroende på om patienten klarar av att gå >200m på plan mark utan besvär eller ej.
NYHA-klass 4 Uttalad begränsning av fysisk aktivitet.
9
Ischemisk hjärtsjukdom (ischemisk kardiomyopati) är en av de vanligaste orsakerna till hjärtsvikt i västvärlden. Hjärtsviktpatienter med ischemisk hjärtsjukdom har ökad risk för kardiovaskulär död och andra kardiovaskulära händelser jämfört med patienter utan underliggande ischemisk hjärtsjukdom (6). Patienter med konstaterad kranskärlssjukdom har också en högre förekomst av komorbiditeter samt ökad risk för sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt (7).
Dilaterad kardiomyopati (DCMP) är en annan vanlig form av kardiomyopati. DCMP kan ha många orsaker, exempelvis hereditära, eller sekundära till andra sjukdomar, peripartum samt drog- och alkoholbruk. Med DCMP avses dock ofta den idiopatiska varianten dvs där orsaken till hjärtsvikten är okänd. Sammantaget finns fortfarande mycket lite kunskap om vad som orsakar DCMP. Vid DCMP ses en dilatation av hjärtats kammare, framförallt vänster, samt nedsatt kontraktilitet. Klaffinsufficienser och ventrikulära arytmier kan uppkomma som följd vilket ger ökad risk för plötslig död och ytterligare hjärtsviktsförsämring (8).
S
AMSJUKLIGHETSamsjuklighet vid hjärtsvikt påverkar diagnostiken och då de kliniska manifestationerna av hjärtsvikt ofta är ospecifika kan samsjuklighet påverka möjligheten att ställa rätt diagnos initialt. Samsjuklighet kan också påverka och förvärra hjärtsviktssyndromet och därmed påverka patientens livskvalitet och prognos. Samsjuklighet kan påverka val av hjärtsviktsbehandling; vissa läkemedel bör inte användas eller måste dosreduceras om patienten lider av vissa sjukdomar, till exempel angiotensinkonverterande enzym-hämmare (ACE-hämmare) och mineralreceptorantagonister (MRA) vid nedsatt njurfunktion. Läkemedel som används i behandlingen av andra sjukdomar och symptom kan i vissa fall också påverka hjärtfunktionen negativt och förvärra hjärtsvikten, exempelvis icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). (1). I denna studie registrerades samsjuklighet i form av diabetes, hypertoni, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), förmaksflimmer samt annan hjärtsjukdom.
10
Hypertoni är associerat med en ökad risk att utveckla hjärtsvikt och antihypertensiv terapi minskar hjärtsviktsincidensen (10). Det är också visat att hypertoni hos hjärtsviktpatienter ger en sämre prognos med ökad risk för negativa händelser som exempelvis död och stroke (11). KOL är en diagnos som kan vara svår att ställa vid samtidig hjärtsvikt och försvårar hjärtviksdiagnostiken då symtom och fynd kan överlappa varandra, bland annat kan spirometri vid hjärtsvikt vara svårtolkad (12). Patienter med KOL och HFrEF har en sämre prognos än patienter utan KOL (1).
Förmaksflimmer är den vanligaste arytmin vid alla typer av hjärtsvikt. Risker med förmaksflimmer är förutom tromboemboliska komplikationer försämrad hjärtfunktion vilket i sin tur ger mer sviktsymptom och sämre funktionsnivå (1). Förmaksflimmer kan vara en utlösande faktor vid hjärtsvikt men är ofta ett sekundärt fenomen. Patienter som utvecklar hjärtsvikt på grund av snabbt förmaksflimmer har bättre prognos än patienter som utvecklar förmaksflimmer vid en redan konstaterad hjärtsvikt (13). Detta beror troligen på att patienter med hjärtsvikt som utvecklar förmaksflimmer är sjukare (14) samt att förmaksflimret i sig leder till försämrad hjärtfunktion (1).
L
ÄKEMEDELSBEHANDLINGFarmakologisk behandling enligt gällande riktlinjer leder till en signifikant förbättrad överlevnad och minskar antalet inläggningar hos patienter med HFrEF (15). Vid de andra klasserna av hjärtsvikt är evidensläget mer oklart.
Vid diagnosticerad HFrEF bör samtliga patienter erbjudas behandling med ACE-hämmare alternativt angiotensinreceptorblockerare (ARB) samt betablockad (BB). Man bör därefter ta ställning till medicinering med MRA (1).
11
ARB verkar genom att binda selektivt och kompetitivt till angiotensinreceptorer och därmed förhindra att angiotensin II kan verka på sina receptorer. ARB rekommenderas till patienter som ej tolererat ACE-hämmare då biverkningsprofilen är gynnsammare med lägre incidens av hosta och angioödem (15).
Betablockerare har visats reducera mortalitet och morbiditet vid hjärtsvikt (18) och rekommenderas till stabila symptomatiska patienter (NYHA-klass II-IV) i kombination med ACE-hämmare (1). Verkningsmekanismen är en hämning av det sympatiska nervsystemet vilket vid hjärtsvikt också är kroniskt aktiverat (16).
MRA, exempelvis Spironolakton, verkar också genom att hämma RAAS-systemet (15). Genom att kompetitivt binda till aldosteronreceptorer i distala njurtubuli ökar utsöndringen av natrium och vatten, även utsöndringen av kalium och magnesium minskar. MRA minskar också sekundär aldosteronism vid hjärtsvikt genom att binda kompetitivt till aldosteronreceptorerna, detta resulterar i minskad mängd ödem och ascites (19). MRA reducerar mortalitet och inläggning på grund av hjärtsvikt (15) och rekommenderas till patienter med symptomatisk HFrEF och LVEF ≤ 35% som redan behandlas med ACE-hämmare och BB (1).
Loopdiuretika verkar genom flera olika mekanismer, framförallt genom att hämma återupptaget av klorid i den uppåtstigande delen av Henles slynga. Effekten blir ökad av utsöndring av klorid, magnesium och natrium vilket ger en ökad diures (20). Loopdiuretika används i symptomlindrande syfte och har ingen bevisad effekt på mortaliteten vid hjärtsvikt (15). Angiotensinreceptor-neprilysinhämmare (ARNI) är ett nytt hjärtsviktsläkemedel som visats minska mortalitet och inläggningar på grund av hjärtsvikt med 20 % jämfört med behandling med ACE-hämmare (21). ARNI kombinerar effekten av ARB med effekten av neprilysinhämning. Neprilysin är ett enzym som bryter ner vasoaktiva peptider t.ex. natriuretiska peptider. Genom hämning av neprilysin ökar nivåerna av dessa peptider vilket leder till vasodilatation och ökad diures (22).
12
ger minskad mortalitet. Det är också användbart som frekvensreglering hos patienter med förmaksflimmer och hjärtsvikt (15).
Ivabradin är ett nyare hjärtsviktspreparat som verkar hjärtfrekvenssänkande genom att selektivt och specifikt hämma hjärtats pacemakerkanal If. I SHIFT-studien visades Ivabradin reducera
risken för död, inläggning och förvärrad hjärtsvikt jämfört med placebobehandling hos patienter som i övrigt behandlades farmakologiskt enligt gällande riktlinjer (23). Ivabradin rekommenderas till HFrEF-patienter med LVEF ≤ 35 %, sinusrytm och en hjärtfrekvens i vila ≥ 75 slag/minut (1).
CRT
CRT är en biventrikulär pacemaker vilken syftar till att behandla dyssynkronin som kan uppstå i hjärtat vid hjärtsvikt. Vid hjärtsvikt kan områden med försenad myokardaktivering uppstå i hjärtat, kamrarna aktiveras då inte samtidigt och dyssynkroni uppstår (24). Detta har visats bero på en funktionell blockering mellan kammarseptum och den laterala kammarväggen vilket syns på EKG som breddökade QRS-komplex (25,26).
Vid CRT placeras förutom elektroder i höger förmak och kammare även en elektrod i sinus coronarius vilket innebär att även vänster kammare kan stimuleras. Genom att synkronisera aktiveringen av höger och vänster kammare kan dyssynkroni i hjärtat motverkas (27).
Till CRT-pacemakern kan även en implanterbar defibrillator (ICD) adderas, detta benämns CRT-D medan enbart CRT benämns CRT-P.
INDIKATIONER FÖR CRT
13
CRT rekommenderas också över enbart högerkammarpacing (RV-pacing) till patienter med nedsatt LVEF och behov av ventrikulär pacing vid höggradig AV-blockering. I denna patientgrupp inkluderas även patienter med förmaksflimmer (rekommendationsklass 1A) (1). Att CRT rekommenderas till patienter med reducerad LVEF som i övrigt ej uppfyller konventionell indikation för CRT men har pacingbehov beror på att enbart RV-pacing förmodas leda till försämrad hjärtsvikt genom att öka dyssynkronin i hjärtat. Biventrikulär pacing har hos dessa patienter en klart bättre effekt avseende risk för försämring av hjärtsvikten, död och oplanerade inläggningar (28,29).
CRT kan kombineras med ICD och vice versa, detta rekommenderas till patienter med indikation för ICD och samtidig indikation för CRT. Indikation för ICD som primärprevention har patienter med symptomatisk hjärtsvikt och LVEF ≤ 35 % trots adekvat farmakologisk behandling förutsatt att de har ischemisk hjärtsjukdom eller dilaterad kardiomyopati samt förväntad överlevnad över ett år med god funktionsnivå. Indikation för sekundärpreventiv ICD har patienter som haft ventrikulära arytmier som lett till hemodynamisk instabilitet, med i övrigt god förväntad överlevnad. CRT-D kan även vara lämplig till patienter som erhåller CRT med symptomlindring som mål om detta bedöms lämpligt i det individuella fallet (1).
EFFEKT AV CRT-BEHANDLING
Jämfört med enbart farmakologisk behandling har CRT visats minska risken för död och hjärtsviktshospitalisering. CRT kan också förbättra funktionella kliniska variabler inklusive LVEF, vänsterkammarens slutdiastoliska diameter (LVEdD), grad av mitralisinsufficiens, 6 minuters gångtest, funktionsklass, blodtryck och nivåerna av N-terminal proBrain-natriuretiska peptider (NT-proBNP) (24,25).
Patienter med icke-ischemisk genes har större förbättring av LVEF och NYHA-klass vid CRT-behandling än de med ischemisk genes men ingen skillnad mellan grupperna har kunnat bevisas avseende mortalitet och morbiditet (30).
14
mortalitet och till och med en större förbättring av LVEF men däremot en mindre förbättring av funktionsnivå (33).
Bara en randomiserad studie har undersökt skillnaden i effekt på mortalitet och morbiditet mellan CRT-P och CRT-D. Både CRT-P och -D minskar risken för död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt jämfört med enbart optimal farmakologisk behandling (34). I DANISH-studien visades förbättrad överlevnad med CRT-D jämfört med CRT-P hos patienter med ischemisk genes till hjärtsvikten men inte hos patienter med icke-ischemisk genes (35). Det kan dock inte anses bevisat att defibrillatorfunktionen inte har någon effekt då detta förmodligen kan ses i subgrupper. Det är oklart om CRT i sig minskar behovet av en ICD genom de förbättringar som ses vilka minskar arytmibördan eller om CRT-behandling tvärtom ökar fördelarna med ICD genom att minska mortalitet och därmed förlänga exponeringstiden för arytmier (1).
Omkring en tredjedel av patienterna som erhåller CRT-behandling förbättras inte och klassas som icke-responders (27,36). Det finns i dagsläget ingen standardiserad definition för att klassificera responders respektive icke-responders men olika variabler såsom förbättring av LVEF, minskning i LVEdD, förbättrad funktionsnivå, minskad symptombörda eller minskning i död och inläggning har föreslagits (31).
Patienter med QRS-bredd ≥150 millisekunder och LBBB-morfologi är mer sannolika att svara på behandlingen (37,38). Andra faktorer som ökar chansen att patienten ska vara en responder är kvinnligt kön, NYHA-klass <3, LVEF ≥25% och njurfunktion med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min (36).
UPPFÖLJNING AV PATIENTER MED CRT
15
och transplantation vid ett- respektive tvåårsuppföljningen jämfört med kontrollgruppen (39). En annan studie har jämfört andel responders i en kohort med multidisciplinär uppföljning med tidigare rapporterade responder-data. I denna studie visades att större andel av patienterna som följdes av ett multidisciplinärt team blev responders jämfört med tidigare rapporterade siffror (40).
Kunskapsläget gällande uppföljningen av patienter med CRT är alltså bristfälligt och fler studier behövs.
I dagsläget följs CRT-patienter på Akademiska Sjukhuset på en särskild devicemottagning men ej regelbundet också av hjärtsviktsläkare. Kunskapsläget är bristfälligt avseende eventuella skillnader i sjukdomsgrad, samsjuklighet, behandling och symptomgrad mellan patienter med CRT som följs respektive inte följs av hjärtsviktsläkare.
S
TUDIENS MÅL OCH SYFTESyftet med denna studie är att jämföra hjärtsviktspatienter med CRT som följs respektive inte följs av en hjärtsviktsläkare avseende sjukdomskarakteristika, symtom, samsjuklighet och övrig hjärtsviktsbehandling. Projektet syftar också till att undersöka om det finns skillnader i andelen CRT-responders mellan grupperna. Vi undersöker också prediktorer för CRT-respons.
M
ETODEtt översiktligt processchema över studiens metod presenteras i figur 1.
S
TUDIEPOPULATIONStudien designades som en retrospektiv observationsstudie och omfattar samtliga patienter vid CRT-mottagningen på Akademiska Sjukhuset.
Både patienter med CRT-P och CRT-D inkluderades. Patienter som inte tillhörde sjukhusets upptagningsområde, hade sin hjärtsviktsuppföljning på annan ort eller som ej erhållit CRT exkluderades.
16
D
ATAINSAMLINGDatainsamlingen pågick från 2018-01-23 till och med 2018-03-01.
FIGUR 1: PROCESSCHEMA ÖVER STUDIENS METOD: STUDIEPOPULATION, INDELNING I GRUPPER, EXKLUSIONSKRITERIER SAMT DATAINSAMLING.
BAKGRUNDSDATA
Bakgrundsdata samlades i huvudsak in från inskrivningstillfälle inför CRT-implantationen. I de fall data inte fanns tillgängliga i inskrivningsanteckningen eller där patienten inte fick CRT elektivt kompletterades data med information från tidigare vårdkontakter.
17
Heart disease (GUCH), peripartum, okänt samt övriga orsaker vilket innebar de orsaker till hjärtsvikt som inte kunnat inordnas under tidigare nämnda kategorier.
NYHA-KLASS
Information om NYHA-klass registrerades före och efter det att patienterna erhöll CRT. I de fall NYHA-klass inte explicit fanns noterat i journalen skattades denna om möjligt med hjälp av annan information relaterat till funktionsnivå angiven i journalanteckningar. För NYHA-klass 1 krävdes att patienten beskrevs som asymtomatisk utan begränsning av sin fysiska aktivitet, för NYHA-klass 2 att patienten hade symptom framförallt i samband med uttalad fysisk aktivitet. För NYHA-klass 3 krävdes att patienten hade symptom redan vid lätt-måttlig aktivitet och för NYHA-klass 4 vilosymptom.
EKOKARDIOGRAFI OCH EKG
Ekokardiografiska data registrerades från det ultraljud som gjorts närmast i tid inför CRT-implantationen. Vid behov kompletterades dessa uppgifter med data från undersökningar gjorda upp till ett år före implantationen. Inkluderade parametrar var LVEF, LVedD, vänster förmaksstorlek, högerkammarens longitudinella AV-plansrörlighet (TAPSE) samt grad av klaffvitier.
Utifrån EKG taget närmast i tid inför CRT-implantationen registrerades rytm, hjärtfrekvens, förekomst av vänstersidigt skänkelblock eller om patienten hade annan QRS-morfologi samt QRS-bredd.
LABORATORIESVAR
18
DEVICE- OCH LÄKEMEDELSBEHANDLING
Typ av devicebehandling (CRT-P eller CRT-D) registrerades liksom patienternas hjärtsviktsmedicinering före implantation av CRT samt vid första uppföljande återbesöket till hjärtsviktspecialist (SVIKT) eller devicemottagning (ej SVIKT).
UPPFÖLJNING
Uppföljningsdata inhämtades från första återbesöket hos hjärtsviktspecialist för de patienter som följdes av sådan och från första återbesöket på devicemottagningen för de som ej följdes av hjärtsviktspecialist. Inkluderade parametrar var NYHA-klass, ekokardiografiska variabler, EKG, laboratoriesvar och läkemedelsbehandling samt om patienten svarat på CRT-behandlingen eller inte. För ekokardiografi valdes undersökningen gjord närmast i tid efter vårdtillfället för CRT-implantationen. NT-proBNP-värden som fattades vid första återbesöket kompletterades med värden från upp till ett år efter implantationen.
Till sist registrerades också död, antal oplanerade inläggningar för hjärtsvikt samt om patienten erhållit LVAD sedan CRT-inläggningen.
U
TFALLSMÅTTDe utfallsmått som studerades var förändring av NYHA-klass, LVEF, NT-proBNP, grad av läkemedelsbehandling efter jämfört med före CRT-implantation samt om patienten var responder till CRT-behandlingen eller inte.
RESPONDERS
Responder definierades som antingen förbättring ≥ 1 NYHA-klass, förbättring ≥ 1 LVEF-kategori eller om patienten angivits som responder i journaltext.
S
TATISTISK ANALYS19
Kontinuerliga data jämfördes med Mann-Whitney test (medianer) eller med Two sample t-test (medelvärden), båda med 95% CI. Kategoriska data jämfördes med Chi-Square test of association. P <0,05 ansågs statistiskt signifikant.
Logistisk regression användes för att identifiera prediktorer för CRT-respons. Fem modeller användes: Modell 1 undersökte association mellan uppföljning hos hjärtsviktsläkare vs inte hjärtsviktsläkare justerat för genes, eGFR, QRS-duration och sinusrytm. Modell 2 undersökte association mellan ischemisk och dilaterad genes vs annan genes justerad för QRS-duration, läkemedelsbehandling i form av 2/3 av >50% måldos ACE-hämmare/ARB, >50% måldos BB eller MRA, rytm samt eGFR. Modell 3 undersökte association mellan QRS-duration ≥150 millisekunder vs <150 millisekunder. Modell 4 undersökte association mellan sinusrytm vs annan rytm och modell 5 undersökte association mellan ålder och respons. Modell 3, 4 och 5 var samtliga justerade för ovan nämnda faktorer samt tidigare undersökta potentiella prediktorer förutom uppföljning hos hjärtsviktläkare. Variablerna som undersöktes i den logistiska regressionen valdes ut från bakgrundsdata presenterade i tabell 2. I samtliga modeller användes CI 95 % och p <0,05 ansågs statistiskt signifikant.
Alla statistiska beräkningar utfördes i Minitab 18.
E
TIKPRÖVNING20
R
ESULTATB
ASLINJEVARIABLER221 patienter fanns på listan över patienter vid CRT-mottagningen. 8 patienter exkluderades: 5 patienter då de inte tillhörde C-län eller hade sin hjärtsviktsuppföljning i annat län, 1 patient som aldrig erhållit CRT samt 2 patienter som aldrig haft pacemakerns CRT-funktion aktiverad. Totalt inkluderades 213 patienter i studien. 82 av dessa hade uppföljning hos hjärtsviktspecialist (SVIKT) och 131 hade annan uppföljning eller enbart uppföljning via devicemottagningen (ej SVIKT). För ett flödesschema över urvalet av studiepopulationen, se figur 2.
FIGUR 2: FLÖDESSCHEMA ÖVER URVALET AV STUDIEPOPULATIONEN
21
22
TABELL 2: BAKGRUNDSEGENSKAPER I HELA STUDIEKOHORTEN SAMT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN INNAN CRT-BEHANDLING.
NYHA-klass, ekokardiografiska data, EKG, laboratoriesvar samt device- och läkemedelsbehandling presenteras i tabell 3.
Största andelen av patienterna, 67,1 %, befann sig innan CRT-implantation i NYHA-klass 3. 2,3 % var i klass 1, 19,2 % i klass 2 och 0,5 % i klass 4. För 23 patienter var NYHA-klassen inte angiven i journalen och funktionsnivån heller inte beskriven så att NYHA-klass var möjlig att bedöma.
Fler patienter i SVIKT var i NYHA-klass 3 (p = 0,037) före CRT. I ej SVIKT fanns fler patienter där NYHA-klassen inte var angiven i journalanteckningen och heller inte beskriven så att den gick att bedöma (p = 0,028).
Bakgrundsdata, hela kohorten samt SVIKT och ej SVIKT
Studiekohorten (n=213) SVIKT (n=82) Ej SVIKT (n=131) P-värde1
Ålder, år (SD) 74,7 (± 9,9) 72,2 (± 11,6) 76,3 (± 8,4) 0,007 Kön, n (%) - Kvinna 36 (16,9) 16 (19,5) 20 (15,3) 0,421 - Man 177 (83,1) 66 (80,5) 111 (84,7) 0,421 BMI, kg/m2 (Q1-Q3) 26,9 (24,4–30,2) 26,9 (23,8 – 29,9) 26,9 (24,4–30,6) 0,544 Blodtryck systoliskt (SD) 123,7 (±19,5) 121,8 (±17,9) 124,9 (±20,3) 0,252 Blodtryck diastoliskt (SD) 73,5 (± 104) 73,0 (±10,8) 73,8 (±10,2) 0,584 Rökning, n %, n =208 - Pågående 26 (12,5) 8 (10,0) 18 (13,7) 0,389 - Nyligen slutat 2 (1,0) 0 (0,0) 2 (1,5) n/a - Tidigare 100 (48,3) 38 (47,5) 62 (47,3) 0,895 - Aldrig 80 (38,6) 34 (42,5) 46 (35,1) 0,344 Diabetes, n (%) 48 (22,5) 14 (17,1) 34 (26,0) 0,131 Hypertoni, n (%) 131 (61,5) 40 (48,8) 91 (69,5) 0,003 KOL, n (%) 17 (8,0) 7 (8,5) 10 (7,6) 0,813 Tidigare hjärtinfarkt, n (%) 82 (38,5) 20 (24,4) 62 (47,3) 0,001 Tidigare PCI/CABG, n (%) 75 (35,4) 20 (24,4) 55 (42,0) 0,008 Förmaksflimmer, n (%) 97 (45,8) 36 (43,9) 61 (46,6) 0,667 Tidigare klaffkirurgi, n (%) 20 (9,5) 10 (12,2) 10 (7,6) 0,283 Nuvarande klaffsjukdom, n (%) 84 (39,8) 43 (52,4) 41 (31,3) 0,003 Tidigare pacemaker, n (%) 62 (29,1) 29 (35,4) 33 (25,2) 0,112 Hjärtsviktsetiologi, n (%) - Ischemi 85 (39,9) 23 (28,0) 62 (47,3) 0,005 - Dilaterad kardiomyopati 80 (37,6) 39 (47,6) 41 (31,3) 0,017 - Hypertoni 5 (2,3) 2 (2,4) 3 (2,3) 0,944 - Hypertrofisk kardiomyopati 2 (0,9) 0 (0,0) 2 (1,5) n/a - RV-pacing 7 (3,3) 3 (3,7) 4 (3,1) 0,810 - Alkohol 3 (1,4) 3 (3,7) 0 (0,0) 0,027 - Takykardi, 5 (2,3) 0 (0,0) 5 (3,8) 0,073 - Myokardit 1 (0,5) 1 (1,2) 0 (0,0) n/a - GUCH 3 (1,4) 3 (3,7) 0 (0,0) 0,027 - Peripartum 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Okänd 16 (7,5) 6 (7,3) 10 (7,6) 0,932 - Övrigt 6 (2,8) 3 (3,7) 3 (2,3) 0,557
23
En spridning av LVEF från <15% till >50% sågs i populationen. Vanligast var LVEF 15–30%, det vill säga uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Det var vanligare med lägre LVEF i SVIKT jämfört med ej SVIKT med fler patienter i LVEF-kategorin 15–30% (p =0,033).
Fler patienter i SVIKT hade nuvarande klaffvitier men ingen statistiskt signifikant skillnad sågs avseende andelen patienter med måttlig eller svårare mitralis- respektive trikuspidalisinsufficiens.
Inga skillnader mellan de båda grupperna avseende rytm, hjärtfrekvens, morfologi eller QRS-bredd sågs på EKG.
Medianen för NT-proBNP i hela kohorten var 1643 (768–3560) och ingen skillnad sågs mellan grupperna.
Hb, natrium och kalium låg samtliga inom normala referensområden i populationen, ingen signifikant skillnad sågs mellan grupperna. Njurfunktion undersöktes genom kreatinin och eGFR. Patienterna i SVIKT-gruppen hade högre eGFR jämfört med ej SVIKT (p = 0,017).
Fördelningen av CRT-P respektive CRT-D var 46,9 % (CRT-P) respektive 53,1 % (CRT-D). D var vanligare i SVIKT medan patienterna i ej SVIKT i större utsträckning erhöll CRT-P (p = 0,017).
24
TABELL 3: BAKGRUNDSEGENSKAPER: NYHA-KLASS, EKOKARDIOGRAFISKA VARIABLER, EKG, LABORATORIESVAR SAMT LÄKEMEDELSBEHANDLING I HELA STUDIEPOPULATIONEN SAMT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN INNAN CRT-BEHANDLING.
NYHA-klass, ekokardiografiska data, EKG, laboratoriesvar, läkemedels- och devicebehandling
Studiekohorten (n=213)
SVIKT (n=82) Ej SVIKT (n=131) P-värde1
NYHA, n (%): - 1 5 (2,3) 0 (0,0) 5 (3,8) 0,073 - 2 41 (19,2) 16 (19,5) 25 (19,1) 0,939 - 3 143 (67,1) 62 (75,6) 81 (61,8) 0,037 - 4 1 (0,5) 0 (0,0) 1 (0,8) n/a - Uppgift ej tillgänglig/ej bedömbar 23 (10,8) 4 (4,9) 19 (14,5) 0,028 Ekokardiografi: LVEF, n (%), n = 209: - LVEF ≤15% 11 (5,3) 2 (2,4) 9 (7,1) 0,155 - LVEF 15–30% 137 (65,6) 60 (73,2) 77 (60,6) 0,033 - LVEF 30–45% 52 (24,9) 16 (19,5) 35 (27,6) 0,322 - LVEF 45–50% 5 (2,4) 2 (2,4) 4 (3,1) 0,944 - LVEF >50% 4 (1,9) 2 (2,4) 2 (1,6) 0,633 Mitralisinsufficiens ≥ måttlig, n %, n = 201 61 (30,3) 27 (35,1) 34 (27,2) 0,433 Trikuspidalisinsufficiens ≥ måttlig, n %, n= 194 36 (18,6) 18 (23,7) 18 (15,1) 0,288 TAPSE (Q1- Q3), n= 81 1,7 (1,5–2,1) 1,8 (1,5–2,1) 1,8 (1,5–2,1) 0,878 EKG, n=208: Rytm, n (%): - Sinusrytm 110 (52,8) 42 (51,9) 68 (53,1) 0,857 - Förmaksflimmer 40 (19,2) 15 (18,5) 26 (20,3) 0,750 - Förmaksfladder 7 (3,4) 1 (1,2) 6 (4,7) 0,176 - Pacemakerrytm 51 (24,5) 23 (28,4) 28 (21,9) 0,258 Hjärtfrekvens, slag/min (Q1-Q3) 69 (60–142) 70,5 (60–78, 68 (60–76) 0,371 Morfologi, n (%): - LBBB 135 (64,3) 50 (61,0) 85 (64,9) 0,540 - Annan 75 (35,7) 31 (37,8) 44 (33,6) 0,540 QRS-Bredd, ms (Q1- Q3) 160 (142–252) 162 (144–180) 160 (140–174) 0,405 Lab: - Hb (SD), n = 197 135 (126,8 – 144,3) 135,8 (±14,6) 134,6 (±15,4) 0,598 - Natrium (SD), n= 195 140 (138–141) 139,5 (±2,6) 139,5 (±3,0) 0,870 - Kalium (SD), n= 197 4,2 (4,0–4,5) 4,3 (±0,4) 4,3 (±0,5) 0,850 - Kreatinin (Q1-Q3), n= 197 98 (81,8 – 122,3) 97 (80–114) 100,5 (85,3 – 129,5) 0,084 - eGFR (SD), n= 196 56,6 (±16,6) 60,1 (±16,3) 54,3 (±16,4) 0,017 - NT-proBNP (Q1-Q3), n= 185 1643 (768–3560) 1444 (767–2797) 1871 (766–4301) 0,178 Läkemedel, n (%), n=209: - ACE-I/ARB 199 (95,2) 78 (96,3) 121 (93,8) 0,429 - >50% av måldos ACE-I/ARB 108 (51,7) 48 (60,8) 60 (46,9) 0,052 - Betablockerare 178 (85,2) 68 (84,0) 111 (86,0) 0,677 - >50% av måldos av betablockerare 56 (26,8) 30 (37,0) 26 (20,3) 0,008 - Mineralreceptorantagonist 150 (71,8) 71 (87,7) 79 (61,7) 0,00004 - Thiaziddiuretika 11 (5,3) 3 (3,7) 8 (6,2) 0,429 - Loop-diuretika 117 (57,1) 50 (61,7) 67 (51,9) 0,164 - Digoxin 48 (23,0) 24 (29,6) 24 (18,6) 0,064 - Sakubitril/Valsartan 0 (0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Ivabradin 0 (0) 0 (0,0) 0 (0,0) n/a - Inotropi 14 (6,7) 5 (6,2) 9 (7,0) 0,820 CRT-typ: - CRT-P 100 (46,9) 30 (36,6) 70 (53,4) 0,017 - CRT-D 113 (53,1) 52 (63,4) 61 (46,6) 0,017
25
U
TFALLNYHA-KLASS FÖRE OCH EFTER CRT
NYHA-klass före och efter CRT presenteras i figur 3.
I hela kohorten hade NYHA-klass förbättrats jämfört med före CRT. Vid uppföljningen befann sig 8,0 % i NYHA-klass 1 jämfört med 2,3 % före CRT, 23,6 % befann sig i NYHA-klass 2 jämfört med 19,2 % tidigare, 40,6 % befann sig i NYHA-klass 3 jämfört med 67,1 % före CRT. Ingen patient befann sig i NYHA-klass 4 vid uppföljningen jämfört med 0,5 % före CRT. Vid uppföljningen var NYHA-klass inte angiven och gick heller inte att bedöma hos 13,6 % jämfört med 10,7 % före CRT.
Efter CRT sågs i båda grupperna en förbättring av NYHA-klass med fler patienter i klass 1 och 2 och färre i de högre klasserna 3 och 4. Andelen patienter som förbättrats ≥ 1 NYHA-klass var större i SVIKT 35,8 % (n = 29) jämfört med 26,7 % (n = 35) i ej SVIKT (p = 0,001).
I ej SVIKT fanns fler patienter där NYHA-klass inte hade noterats i journal vid uppföljningen eller beskrivits på sådant sätt att det gick att bedöma (p =0,0002).
26
LVEF
FÖRE OCH EFTERCRT
I hela kohorten sågs en förbättring av LVEF med en förskjutning av patienterna från lägre till högre LVEF. LVEF före och efter CRT presenteras i figur 4.
I båda grupperna sågs en generell förbättring av LVEF med fler patienter med högre LVEF. I SVIKT hade 40,7 % (n = 33) förbättrats en grupp i tabellen och i ej SVIKT var samma siffra 26,7% (n = 35). Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna i fördelningen av LVEF-klasser efter CRT.
Antal patienter där ekokardiografi fanns tillgängligt innan CRT var 210, vid uppföljningen fanns endast 129 undersökningar tillgängliga, 56 undersökningar i SVIKT och 73 i ej SVIKT (p=0,052).
27
NT-
PROBNP
FÖRE OCH EFTERCRT
NT-proBNP sjönk i hela kohorten efter CRT-implantation från 1643 ng/L (768–3560) innan CRT till 1008 ng/L (397–2271) vid uppföljningen (p = 0,0001). Data över NT-proBNP-värdena presenteras i figur 5.
Vid uppföljning sågs ingen statistiskt signifikant skillnad i NT-proBNP-nivå mellan grupperna. I SVIKT sjönk NT-proBNP från 1444 ng/L (767–2797) till 887 ng/L (390–1907) (p = 0,008). I ej SVIKT sjönk NT-proBNP från 1871 ng/L (766–4301) till 1178 ng/L (434–2733) (p = 0,006).
FIGUR 5: NT-PROBNP-NIVÅER FÖRE OCH EFTER CRT I SVIKT- OCH EJ SVIKT-GRUPPEN. TVÅ EXTREMA OUTLIERS (NT-PROBNP 86 940 RESPEKTIVE 23 922, BÅDA I EJ SVIKT EFTER CRT) EXKLUDERADES FÖR EN REPRESENTATIV SKALA.
L
ÄKEMEDELSBEHANDLING FÖRE OCH EFTERCRT
Vid uppföljning hade hela populationen i större utsträckning behandling med betablockerare (p = 0,042), gällande övriga läkemedel sågs ingen förändring i studiepopulationen efter jämfört med före CRT.
I SVIKT-gruppen sågs inga signifikanta förändringar i läkemedelsbehandling före respektive efter CRT (ACE-I/ARB p = 0,973, BB p = 0,179, MRA p = 0,499). Inga signifikanta
Ej SVIKT, efter Ej SVIKT, innan SVIKT, efter SVIKT, innan 20000 15000 10000 5000 0 N T-pr oB N P (n g/ L) SVIKT, innan SVIKT, efter Ej SVIKT, innan Ej SVIKT, efter
28
förändringar sågs heller i ej SVIKT-gruppen (ACE-I/ARB p = 0,705, BB p = 0,097, MRA p = 0,105).
SVIKT-patienterna hade vid uppföljning fortsatt i högre utsträckning uppnått >50% av måldos betablockad jämfört med ej SVIKT (p = 0,007), se figur 6. SVIKT-gruppen hade också fortsatt oftare behandling med MRA (p = 0,024). Vid uppföljning hade fem patienter i SVIKT behandling med ARNI-preparatet Sakubitril/Valsartan jämfört med ingen i ej SVIKT.
FIGUR 6: LÄKEMEDELSBEHANDLING: ANDEL PATIENTER MED ACE-HÄMMARE/ARB, BB OCH MRA-BEHANDLING I OCH EJ SVIKT-GRUPPEN FÖRE RESPEKTIVE EFTER CRT.
R
ESPONDERS176 patienter (83,0 %) klassades som responders och 36 (17,0 %) som icke-responders. Bakgrundsegenskaper hos responders och icke-responders redovisas i tabell 4.
29
Vid baseline hade responders jämfört med icke-responders oftare sinusrytm (p = 0,047) och LBBB-morfologi (p = 0,036). I övrigt sågs inga skillnader mellan grupperna. Fler patienter som blev responders följdes av hjärtsviktspecialist men denna skillnad var inte statistiskt signifikant.
PREDIKTORER FÖR CRT-RESPONS
I den logistiska regressionsanalys som användes för att undersöka om uppföljning hos sviktläkare, genes till svikten (dilaterad och ischemisk), QRS-duration, rytm, eller ålder självständigt predikterade respons på CRT föll ingen av de undersökta potentiella prediktorerna ut som statistiskt signifikant efter justering för övriga faktorer. Resultatet av den logistiska regressionen presenteras i tabell 5.
TABELL 4: BAKGRUNDSEGENSKAPER, TYP AV CRT SAMT UPPFÖLJNING HOS PATIENTER SOM SENARE KLASSADES SOM RESPONDERS RESPEKTIVE ICKE-RESPONDERS.
Bakgrundsegenskaper hos responders och icke-responders
Responders (n= 176) Icke-responders (n= 36) P-värde
Ålder, år (SD) 74,5 (±10,2) 75,9 (±8,5) 0,407 Kön, n (%) - Kvinna 33 (18,8) 3 (8,3) 0,129 - Man 143 (81,3) 33 (91,7) 0,129 BMI, kg/m2 (Q1-Q3) 27,1 (24,5–30,6) 26,0 (23,0–29,4) 0,186 Blodtryck systoliskt (SD) 123,3 (±20,0) 125,6 (±17,0) 0,075 Blodtryck diastoliskt (SD) 73,4 (±10,8) 73,5 (±8,7) 0,962 Rökning, n %, n =207 - Pågående 22 (12,7) 4 (11,8) 0,878
- Nyligen slutat 2 (1,2) 0 (0,0) n/a
- Tidigare 79 (45,7) 21 (61,8) 0,086 - Aldrig 70 (40,5) 9 (26,5) 0,125 Diabetes, n (%) 40 (22,7) 8 (22,2) 0,947 Hypertoni, n (%) 105 (56,7) 26 (72,2) 0,158 KOL, n (%) 13 (7,4) 4 (11,1) 0,453 Tidigare hjärtinfarkt, n (%) 65 (36,9) 17 (47,2) 0,248 Tidigare PCI/CABG, n (%) 58 (33,0) 17 (47,2) 0,119 Förmaksflimmer, n (%) 76 (43,2) 21 (58,3) 0,068 Tidigare klaffkirurgi, n (%) 15 (8,5) 5 (13,9) 0,293 Nuvarande klaffsjukdom, n (%) 73 (41,5) 11 (30,6) 0,257 Tidigare pacemaker, n (%) 47 (26,7) 15 (41,7) 0,072 Hjärtsviktsetiologi, n (%) - Ischemi 69 (39,2) 16 (44,4) 0,559 - Dilaterad kardiomyopati 67 (49,3) 12 (33,3) 0,592 - Hypertoni 5 (2,8) 0 (0,0) n/a
- Hypertrofisk kardiomyopati 1 (0,6) 1 (2,7) n/a
31
TABELL 5: MÖJLIGA PREDIKTORER FÖR CRT-RESPONS JUSTERAT FÖR FAKTORER SOM TIDIGARE VISATS PÅVERKA CRT-RESPONS
1Odds ratio
Modellerna har justerats för faktorer som i tidigare studier visats påverka respons på CRT. Uppföljning hos sviktspecialist justerat för genes, eGFR, QRS-duration och sinusrytm. Genes (ischemisk och dilaterad) justerat för QRS-duration, läkemedelsbehandling, rytm samt eGFR. QRS-duration, sinusrytm och ålder justerat för tidigare nämnda faktorer inklusive övriga potentiella prediktorer exklusive uppföljning hos hjärtsviktspecialist.
H
ÄNDELSER16 patienter (7,5 %) hade avlidit när datainsamlingen avslutades. Ingen signifikant skillnad sågs mellan antalet dödsfall i de båda grupperna.
Antalet oplanerade sjukhusinläggningar varierade från 0–4, medianen för antalet inläggningar var 0 i båda grupperna och ingen signifikant skillnad fanns mellan SVIKT och ej SVIKT. 4 patienter erhöll LVAD, 3 av dessa patienter tillhörde SVIKT och 1 patient tillhörde ej SVIKT.
D
ISKUSSION32
mellan de båda grupperna sågs i hur stor andel patienter som blir responders. Studien har inte kunnat identifiera några prediktorer till att bli responder på CRT-behandlingen.
P
ATIENTER SOM FÖLJS RESPEKTIVE INTE FÖLJS AV HJÄRTSVIKTSPECIALIST HAR OLIKA BAKGRUNDSEGENSKAPERDet fanns skillnader mellan patienterna som följdes respektive inte följdes av hjärtsviktspecialist både avseende förekomst av samsjuklighet och genes. Patienterna i ej SVIKT hade oftare hypertoni och genomgången hjärtinfarkt och revaskularisering medan klaffvitier var vanligare i SVIKT-gruppen. Skillnader sågs också i sviktgenes med fler patienter med ischemisk genes i ej SVIKT medan DCMP var vanligare i SVIKT-gruppen. Att ischemisk genes var vanligare i ej SVIKT stämmer väl med att de var äldre då prevalensen av ischemisk hjärtsjukdom ökar med stigande ålder.
Sammanfattningsvis var patienterna i ej SVIKT-gruppen äldre och sjukare medan patienterna i SVIKT-gruppen hade sämre funktionsklass och lägre LVEF före CRT. Detta kan tolkas som att sviktläkarna har en mer selekterad grupp patienter som är friskare i botten men sjukare i sin hjärtsvikt med mer symptom och sämre vänsterkammarfunktion.
P
ATIENTER SOM FÖLJS AV HJÄRTSVIKTSPECIALIST FÅR OFTARE FÖRBÄTTRADNYHA-
KLASSI hela populationen förbättrades NYHA-klassen med fler patienter i klass 1 och 2 och färre i klass 3 och 4. Patienterna som följdes av hjärtsviktspecialist förbättrades oftare en eller flera NYHA-klasser vilket kan tyda på att hjärtsviktspatienter med CRT har nytta av att följas av hjärtsviktspecialist då detta leder till att de har mindre symptom.
Patienterna i SVIKT hade sämre NYHA-klass innan CRT med fler patienter i NYHA-klass 3, detta innebär att patientgruppen med högre NYHA-klass i vår studie förbättrades mest vilket inte ligger i linje med tidigare studier där patienter med lägre NYHA-klass har visats mer sannolika att svara på behandlingen (36).
33
Värt att notera är att NYHA-klass inte var noterat eller beskrivet hos fler patienter i ej SVIKT både före och efter CRT vilket innebär att förbättring av NYHA-klass inte kunnat bedömas hos alla patienter i den gruppen vilket i sin tur kan ha påverkat vårt resultat.
I
NGEN SKILLNAD I FÖRBÄTTRING AVLVEF
MELLAN GRUPPERNALVEF förbättrades i hela populationen med fler patienter med högre LVEF, däremot sågs ingen skillnad mellan grupperna i hur stor andel patienter som förbättrats en eller fler LVEF-kategorier.
LVEF anses vara ett mer objektivt mått på förbättring än NYHA-klass men även om skillnad sågs mellan grupperna avseende förbättring av NYHA-klass sågs alltså ingen skillnad avseende förbättring i LVEF. Även om skillnaden inte var statistiskt signifikant var andelen patienter som förbättrats i SVIKT 40,7 % medan endast 26,7 % förbättrades i ej SVIKT vilket ändå kan tyda på att det fanns en viss skillnad i förbättring av LVEF.
I en tidigare studie är det visat att patienter som följs av multidisciplinärt team oftare blir responders där definitionen av responders innebar en förbättring av LVEF med 5% eller mer (40) . Detta innebär att studien visade att fler patienter som följdes av multidisciplinärt team förbättrades avseende LVEF vilket alltså inte kunnat ses i vårt material. Det är tidigare också visat att patienter med ischemisk hjärtsjukdom har en sämre remodellering efter CRT och därför förbättras mindre avseende LVEF (30) , men denna skillnad sågs alltså inte heller i denna studie. Värt att notera var att det fanns skillnader i hur ofta en ny ekokardiografisk undersökning gjorts efter CRT. Fler patienter i SVIKT-gruppen hade gjort en ny undersökning efter CRT, skillnaden var gränssignifikant men kan ha spelat in i tolkningen av resultatet samt kan tyda på att patienterna behandlas olika beroende på vilken uppföljning de har. Att inte alla patienter genomgått en ny undersökning gör det svårare att jämföra grupperna avseende förbättring av LVEF då det ej gick att bedöma hos ett flertal patienter.
NT-
PROBNP
SJÖNK I BÅDA GRUPPERNA34
Höga NT-proBNP-nivåer korrelerar med graden av hjärtsvikt och har även visats vara associerat med sämre prognos (41). Det är också visat att patienter som blir responders har en större sänkning i nivåerna av NT-proBNP än de som inte är responders (42). Att NT-proBNP sjönk på samma sätt i båda grupperna ligger således väl i linje med vårt resultat där andelen responders inte skilde sig mellan grupperna men också med att patienterna i hela populationen förbättrades i sin hjärtsvikt med bättre vänsterkammarfunktion och mindre symptom.
F
LER PATIENTER VÄLBEHANDLADE EFTERCRT
Fler patienter i hela populationen var efter CRT farmakologiskt välbehandlade på det vis att fler erhöll> 50 % av måldos BB. Gällande övriga läkemedelsklasser sågs med undantag av ARNI-preparatet Sakubitril/Valsartan ingen förändring i behandling före och efter CRT. Detta kan tala för att patienterna redan innan CRT hade de läkemedel och de doser de tolererat men skulle också kunna tyda på att läkemedelsbehandlingen utvärderades och hanterades på samma sätt oavsett vilken kompetens den uppföljande kardiologen hade.
SVIKT-patienterna hade före och efter CRT uppnått högre doser BB (större andel som uppnått> 50 % av BB) och hade oftare behandling med MRA. Detta skulle kunna bero på att hjärtsviktspecialisterna är mer aggressiva i sin farmakologiska behandling men troligare är att patienterna i ej SVIKT-gruppen var sjukare med sämre njurfunktion och därför inte tolererade samtliga läkemedel eller högre doser.
Att endast patienter i SVIKT-gruppen behandlades med ARNI beror förmodligen på att detta är ett nyare, mer specialiserat preparat som framförallt förskrivs av kardiologer specialiserade på just hjärtsvikt.
I
NGEN SKILLNAD I ANDELEN RESPONDERS OCH INGEN PREDIKTOR TILL CRT-RESPONS IDENTIFIERAD35
Vår definition av responder innebar förbättring av NYHA-klass, förbättring av LVEF eller att patienten angivits som responder i journaltext. Med hänsyn till denna definition hade det inte varit förvånande om fler patienter i ej SVIKT varit icke-responders med tanke på att en större andel av gruppen utgjordes av patienter med ischemisk hjärtsjukdom, vilka i tidigare studier har visats ha mindre förbättring av både LVEF och NYHA-klass vid CRT-behandling (30). Med tanke på att fler patienter i SVIKT-gruppen förbättrades avseende NYHA-klass och ingen skillnad fanns avseende LVEF hade man också kunnat förvänta sig att fler av SVIKT-patienterna skulle bli responders jämfört med ej SVIKT. Trots detta sågs alltså ingen skillnad mellan grupperna.
Innan CRT var LBBB-morfologi och sinusrytm prediktorer för CRT-respons vilket också visats i tidigare studier (36–38) . Efter justering kunde däremot ingen signifikant prediktor påvisas. Detta kan förmodligen åtminstone delvis förklaras av populationens storlek. Att QRS-duration >150 ms inte föll ut som en prediktor kan förmodligen också förklaras av att majoriteten av patienterna som erhållit CRT på Akademiska hade en QRS-duration >150 ms och därmed uppfyllde indikationen för CRT avseende QRS-duration vilket i sig är positivt.
F
Å HÄNDELSER UNDER UPPFÖLJNINGENFå händelser i form av död, oplanerade sjukhusinläggningar för hjärtsvikt och LVAD registrerades och ingen skillnad observerades mellan SVIKT och ej SVIKT. Majoriteten av patienterna hade sedan de erhållit CRT inte varit i behov av inläggning på grund av hjärtsvikten och endast 7,5 % hade avlidit vid studiens slut, ett flertal av dessa på grund av icke-kardiella orsaker. Detta tyder på att patienterna i hela populationen var välbehandlade, särskilt med tanke på att uppföljningstiden vid datainsamlingens slut var upp till 14 år, som kortast var uppföljningstiden 11 månader.
S
TUDIENS BEGRÄNSNINGAR36
Studien är en journalstudie vilket i sig har sina begränsningar. Data som studerades fanns redan registrerad i den elektroniska journalen och ingen möjlighet till komplettering fanns. Detta tjänade ett syfte genom att belysa skillnader i dokumentation av återbesöket hos sviktspecialist respektive ej sviktspecialist men innebar också att mängden data som kunde analyseras minskade vilket kan ha spelat in i resultatet. Ett exempel på detta är NYHA-klass där fler patienter förbättrades i SVIKT-gruppen medan NYHA-klass inte fanns angiven eller beskriven så att den gick att tolka hos fler patienter i ej SVIKT-gruppen. En annan begränsning med journalstudier är bristen på randomisering.
En annan begränsning med studien är de definitioner som använts. Det finns ingen vedertagen definition av responder varför vi valde en kombinerad utfallsvariabel. Detta innebär ingen begränsning i studien i sig men minskar möjligheten att helt rättvisande jämföra våra resultat med tidigare studier.
S
LUTSATSERSlutsatserna av denna studie är att det finns skillnader avseende demografiska och kliniska variabler samt läkemedelsbehandling hos patienter som följs respektive inte följs av sviktläkare på Akademiska sjukhuset. Däremot finns ingen skillnad i andelen som blir responders mellan dessa grupper. Patienterna är generellt välbehandlade med få rapporterade händelser. Ingen prediktor för CRT-respons kunde identifieras efter justering.
Resultaten från denna studie tyder på att hjärtsviktspatienter med CRT kan ha nytta av att följas av hjärtsviktspecialist då de förbättras mer avseende NYHA-klass och erhåller mer aggressiv farmakologisk behandling. Att uppföljning hos hjärtsviktspecialist ger bättre utfall ligger i linje med tidigare studier men prospektiva randomiserade studier och framförallt studier med större studiepopulationer krävs för att bättre kunna värdera och validera detta.
37
R
EFERENSER1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, m.fl. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureThe Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 14 juli 2016;37(27):2129–200.
2. Kirkpatrick JN, Vannan MA, Narula J, Lang RM. Echocardiography in Heart Failure: Applications, Utility, and New Horizons. J Am Coll Cardiol. 31 juli 2007;50(5):381–96. 3. Solomon SD. Influence of Ejection Fraction on Cardiovascular Outcomes in a Broad
Spectrum of Heart Failure Patients. Circulation. 13 december 2005;112(24):3738–44. 4. Eriksson HP Björn. Hjärtsvikt | Läkemedelsboken [Internet]. [citerad 09 april 2018].
Tillgänglig vid: https://lakemedelsboken.se/kapitel/hjarta-karl/hjartsvikt.html#table_1 5. Om hjärtsvikt - RiksSvikt [Internet]. [citerad 21 mars 2018]. Tillgänglig vid:
http://www.ucr.uu.se/rikssvikt/allmaenhet/om-hjaertsvikt
6. Bart BA, Shaw LK, McCants CB, Fortin DF, Lee KL, Califf RM, m.fl. Clinical Determinants of Mortality in Patients With Angiographically Diagnosed Ischemic or Nonischemic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. oktober 1997;30(4):1002–8.
7. Mentz RJ, Allen BD, Kwasny MJ, Konstam MA, Udelson JE, Ambrosy AP, m.fl. Influence of documented history of coronary artery disease on outcomes in patients admitted for worsening heart failure with reduced ejection fraction in the EVEREST trial. Eur J Heart Fail. januari 2013;15(1):61–8.
8. Jefferies JL, Towbin JA. Dilated cardiomyopathy. The Lancet. februari 2010;375(9716):752–62.
9. Gilbert RE, Krum H. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy. The Lancet. maj 2015;385(9982):2107–17.
10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (allhat). JAMA. 19 april 2000;283(15):1967–75.
11. Lip GYH, Skjøth F, Overvad K, Rasmussen LH, Larsen TB. Blood pressure and prognosis in patients with incident heart failure: the Diet, Cancer and Health (DCH) cohort study. Clin Res Cardiol. 01 december 2015;104(12):1088–96.
38
13. Smit MD, Moes ML, Maass AH, Achekar ID, Geel PPV, Hillege HL, m.fl. The importance of whether atrial fibrillation or heart failure develops first. Eur J Heart Fail. 01 september 2012;14(9):1030–40.
14. Swedberg K, Olsson LG, Charlesworth A, Cleland J, Hanrath P, Komajda M, m.fl. Prognostic relevance of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure on long-term treatment with beta-blockers: results from COMET. Eur Heart J. juli 2005;26(13):1303–8.
15. Biglane JB, Becnel MF, Ventura HO, Krim SR. Pharmacologic Therapy for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Closing the Gap Between Clinical Guidelines and Practice. Prog Cardiovasc Dis. 01 september 2017;60(2):187–97.
16. Jackson G, Gibbs CR, Davies MK, Lip GYH. Pathophysiology. BMJ. 15 januari 2000;320(7228):167–70.
17. Investigators* TS. Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure. N Engl J Med. 01 augusti 1991;325(5):293–302.
18. Hjalmarson Å, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, m.fl. Effects of Controlled-Release Metoprolol on Total Mortality, Hospitalizations, and Well-being in Patients With Heart Failure: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA. 08 mars 2000;283(10):1295–302. 19. Spironolakton Takeda - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 27 april 2018]. Tillgänglig
vid:
http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19801107000010#pharmacodynami c
20. Furix® - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 27 april 2018]. Tillgänglig vid: http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19870213000085#pharmacodynami c
21. Lillyblad MP. Dual Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibition with Sacubitril/Valsartan in Chronic Systolic Heart Failure: Understanding the New PARADIGM. Ann Pharmacother. november 2015;49(11):1237–51.
22. Entresto® - FASS Vårdpersonal [Internet]. [citerad 27 april 2018]. Tillgänglig vid: http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141220000037#pharmacodynami c
39
24. Cleland JGF, Daubert J-C, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, m.fl. The Effect of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050496. 2009 [citerad 09 april 2018]. Tillgänglig vid: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa050496?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov 25. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, m.fl. Cardiac
Resynchronization in Chronic Heart Failure. N Engl J Med. 13 juni 2002;346(24):1845– 53.
26. Auricchio A, Fantoni C, Regoli F, Carbucicchio C, Goette A, Geller C, m.fl. Characterization of Left Ventricular Activation in Patients With Heart Failure and Left Bundle-Branch Block. Circulation. 09 mars 2004;109(9):1133–9.
27. Okamura H. Up‐to‐date cardiac resynchronization therapy. J Gen Fam Med. 17 maj 2017;18(5):195–9.
28. Brignole M, Botto G, Mont L, Iacopino S, De Marchi G, Oddone D, m.fl. Cardiac resynchronization therapy in patients undergoing atrioventricular junction ablation for permanent atrial fibrillation: a randomized trial. Eur Heart J. 01 oktober 2011;32(19):2420–9.
29. Curtis AB, Worley SJ, Adamson PB, Chung ES, Niazi I, Sherfesee L, m.fl. Biventricular Pacing for Atrioventricular Block and Systolic Dysfunction. N Engl J Med. 25 april 2013;368(17):1585–93.
30. Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Mitsuhashi T, Shimizu A. Cardiac resynchronization therapy in ischemic and non-ischemic cardiomyopathy. J Arrhythmia. 01 oktober 2017;33(5):410–6.
31. Chatterjee NA, Heist EK. Cardiac Resynchronization Therapy—Emerging Therapeutic Approaches. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 01 mars 2018;20(3):20.
32. Wilton SB, Leung AA, Ghali WA, Faris P, Exner DV. Outcomes of cardiac resynchronization therapy in patients with versus those without atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Heart Rhythm. 01 juli 2011;8(7):1088–94.
33. Upadhyay GA, Choudhry NK, Auricchio A, Ruskin J, Singh JP. Cardiac Resynchronization in Patients With Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Am Coll Cardiol. 07 oktober 2008;52(15):1239–46.
40
35. Witt CT, Kronborg MB, Nohr EA, Mortensen PT, Gerdes C, Jensen HK, m.fl. Adding the implantable cardioverter-defibrillator to cardiac resynchronization therapy is associated with improved long-term survival in ischaemic, but not in non-ischaemic cardiomyopathy. EP Eur. 01 mars 2016;18(3):413–9.
36. Providencia R, Marijon E, Barra S, Reitan C, Breitenstein A, Defaye P, m.fl. Usefulness of a clinical risk score to predict the response to cardiac resynchronization therapy. Int J Cardiol. 01 juni 2018;260:82–7.
37. Tang WHW, Boehmer J, Gras D. Multispecialty approach: The need for heart failure disease management for refining cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm. 01 augusti 2012;9(8):S45–50.
38. Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I, Hall WJ, McNitt S, Brown M, m.fl. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial–Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT)Clinical Perspective. Circulation. 15 mars 2011;123(10):1061–72.
39. Altman RK, Parks KA, Schlett CL, Orencole M, Park M-Y, Truong QA, m.fl. Multidisciplinary care of patients receiving cardiac resynchronization therapy is associated with improved clinical outcomes. Eur Heart J. 01 september 2012;33(17):2181–8.
40. O’Donnell D, Lin T, Swale M, Rae P, Flannery D, Srivastava PM. Long-term clinical response to cardiac resynchronisation therapy under a multidisciplinary model. Intern Med J. 01 november 2013;43(11):1216–23.
41. Stanek B, Frey B, Hülsmann M, Berger R, Sturm B, Strametz-Juranek J, m.fl. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 01 augusti 2001;38(2):436–42. 42. Magne J, Dubois M, Champagne J, Dumesnil JG, Pibarot P, Philippon F, m.fl. Usefulness
