Examensarbete
Effekten av vaccin vid pågående utbrott av kolera: En systematisk litteraturöversikt
The effectiveness of Oral cholera vaccine in
response to an outbreak : A systematic literature review
Examensarbete för magisterexamen med huvudområdet Folkhälsovetenskap Avancerad nivå 15 högskolepoäng Höstterminen 2021
Student: Anna Söderlund
Handledare: Ninitha Maivorsdotter Examinator: Sakari Suominen
SAMMANFATTNING
Titel: Effekten av vaccin vid pågående utbrott av kolera. En systematisk litteraturöversikt Författare: Söderlund, Anna
Avdelning/Institution: Avdelningen för folkhälsovetenskap, Institutionen för hälsovetenskaper, Högskolan i Skövde
Kurs: Examensarbete inom folkhälsovetenskap: Smittskydd och vårdhygien A1E, 15 hp
Handledare: Maivorsdotter, Ninitha Examinator: Suominen, Sakari
Nyckelord: Kolera, vaccin, effektivitet, utbrott, reaktiv vaccinering
___________________________________________________________________________
Sammanfattning
Introduktion: Kolera är en sjukdom som orsakar akut diarré. Kolera fortsätter att orsaka stor sjukdomsbörda och dödlighet världen över. Vaccin mot kolera kan användas i kombination med WASH åtgärder (wash, sanitation and hygiene) för att stävja utbrott eller som proaktiv åtgärd i områden som anses vara högriskområden för att drabbas av kolera. Trots att WHO (Världshälsorganisationen) sedan 2010 rekommenderar vaccin som en reaktiv åtgärd vid utbrott används det sällan på grund av en global brist av vaccin och bristen på forskning kring vaccinets effekt i verkliga miljöer, särskilt vid pågående kolera utbrott. Det finns fortsatt ett behov att utforska vaccin som en reaktiv åtgärd vid pågående kolera utbrott. Syfte: Syftet med studien var att analysera effekten av vaccin vid pågående kolera utbrott. Metod: En systematisk litteraturöversikt där analysen utfördes genom narrativ syntes. Även en evidensgradering enligt EPPI-center modellen utfördes. Resultat: Resultatet av syntesen antyder att vaccin kan vara effektivt som en reaktiv åtgärd, även i miljöer där befolkningen saknar grundläggande immunitet. Två doser vaccin ger ett skydd som varar i upp till fyra år, effekten av vaccinet varierar inte nämndvärt beroende på hur lång tid som passerat sedan vaccinering. Effekten av vaccinet är högre i endemiska miljöer, skillnaden är dock marginell.
Slutsats: Vaccin kan vara en effektiv åtgärd för att kontrollera utbrott av kolera.
ABSTRACT
Title: The effectiveness of oral cholera vaccine in response to an outbreak: A systematic literature review
Author: Söderlund, Anna
Dept./School: Department of Public Health, School of Health Sciences, University of Skövde
Course: Master Degree Project in Public Health Science: Infection Prevention and Control A1E, 15 ECTS
Supervisor: Maivorsdotter, Ninitha
Examiner: Suominen, Sakari
Keywords: Cholera, Vaccine, effectiveness, outbreak, Reactive Vaccination
___________________________________________________________________________
Abstract
Introduction: Cholera is an acute diarrhoeal disease with high morbidity and mortality globally. Oral cholera vaccines can be used in conjunction with improvements of water and sanitation to control cholera outbreaks as well as for prevention in areas known to be in high risk for cholera. Altough WHO has recommended oral cholera vaccines as a reactive measure since 2010 they are not routinely used during cholera outbreaks due to global vaccine shortage and the scarcity of data on the effectiveness of the vaccines in real life settings, especially during a cholera epidemic. As a consequense of this there is a need to explore the effectiveness of reactive use of oral cholera vaccines during cholera outbreaks. Aim: The aim of this study was to analyze the effectiveness of oral cholera vaccines in response to an outbreak. Method: A structured literature review was performed and analysed trough narrative synthesis.
Furthermore an assesment of the overal weight of evidence was conducted using the EPPI- aproach. Result: The result of the synthesis suggest that vaccines may be an effective reactive measure during an outbreak, even in areas of little or no recent exposure to cholera. Two doses of oral cholera vaccine provides protection, lasting up to four years. The effectiveness did not wary much depending on the time passed since vaccination. The vaccine effectiveness is higher in endemic settings, altough the difference is only marginal. Conclusion: The findings suggest that vaccine may be effective in controlling cholera outbreaks.
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
1 INTRODUKTION ... 1
Kolera ... 1
Kolera som ett globalt folkhälsoproblem ... 1
Kolera ur ett globalt hållbarhetsperspektiv ... 2
Ending cholera: A global roadmap to 2030 ... 3
Vaccin mot kolera ... 3
Folkhälsovetenskaplig relevans ... 4
Aktuellt forskningsläge ... 4
2 SYFTE ... 5
3 METOD ... 6
Datainsamling ... 6
Urval ... 7
Analys ... 8
Etiska överväganden ... 9
4 RESULTAT ... 10
Effekten av en dos vaccin vid pågående utbrott ... 10
4.1.1 Effekten av en dos vaccin i skiljda kontexter ... 11
4.1.2 Effekten av en dos vaccin hos barn ...12
4.1.3 Analys av syntesens robusthet och evidensgradering ...12
Effekten av två doser vaccin vid pågående utbrott ...14
4.2.1 Effekten av två doser i skiljda kontexter ...16
4.2.2 Effekten av två doser vaccin över tid ... 17
4.2.3 Effekten av två doser vaccin hos barn ... 17
4.2.4 Analys av syntesens robusthet och evidensgradering ... 18
5 DISKUSSION ... 20
Resultatdiskussion ... 20
5.1.1 Reaktiv vaccinering i ”hot spots” områden ... 20
5.1.2 Vaccinering vid utbrott i endemiska områden alternativt i en naiv population .21 5.1.3 Vaccinering av barn vid kolerautbrott ...21
5.1.4 Den långvariga effekten av vaccinet ... 22
Metoddiskussion ... 23
5.2.1 Val av metod ... 23
5.2.2 Litteraturöversiktens styrkor och svagheter ... 23
5.2.3 Validitet och reabilitet ... 24
5.2.4 Etiska aspekter ... 25
Slutsats ... 26
6 REFERENSER ... 27
Bilaga 1: Resultattabell över de inkluderade artiklarna ... 31
1
1 INTRODUKTION Kolera
Kolera är en sjukdom som orsakas av bakterien Vibrio Cholerae. Bakterien orsakar en akut infektion i tarmen och oftast kan smittan härledas till kontaminerat vatten eller livsmedel (Ajayi & Smith, 2019). Bakterien V. Cholerae tillhör familjen Vibrionaceae. Man känner idag till ett sjuttiotal arter inom familjen Vibrionaceae, varav minst tolv är humanpatogena
(Ljungh, 2019). Den medicinskt mest betydelsefulla av dessa är Vibrio cholerae. Över 200 serotyper av V. cholerae har identifierats men två specifika serotyper anses vara betydande vid utbrott av kolera. Serotyp O1, som finns i två biovarianter, den klassisk icke-hemolytiska biovarianten samt El Tor som är hemolytisk. Den klassiska varianten har sitt ursprung i Indien och har orsakat totalt sex pandemier (Ajayi & Smith, 2019). Samtliga arter av V. Cholerae förökar sig snabbare vid temperaturer över 18 grader vilket medför att infektioner generellt är vanligare i tropiska och subtropiska områden (Ljungh, 2019). Infektionen leder till
vattentunna rikliga diarréer med stora elektrolyt och -vätskeförluster som obehandlade kan leda till döden. (Ajayi & Smith, 2019). Sjukdomen är lättbehandlad om rätt åtgärder sätts in omgående. Behandlingen består då av att kompensera för vätskeförlusten och vid allvarliga fall krävs behandling med stora mängder vätska intravenöst (WHO, 2021).
Kolera som ett globalt folkhälsoproblem
Kolera är en mycket allvarlig sjukdom som uppskattas drabba mellan 1,2–4 miljoner människor per år och orsaka mellan 21 000–143 000 dödsfall. Kolerautbrott är starkt förknippat med bristande tillgång till rent vatten och en icke fungerande infrastruktur kring avfall och avlopp (WHO, 2021). Kolera har orsakat totalt 7 pandemier de senaste 200 åren.
Kolera kan vara både endemisk och epidemisk. Med endemisk menas att bekräftade fall av kolera återkommande har identifieras under en treårsperiod. Smittan har då spridits lokalt och inte uppkommit via importerade fall (Legros, 2018). Bland befolkningen i länder där koleran är endemisk har studier som undersökt antikroppar hos individer visat att populationen har en delvis naturlig förvärvad immunitet och att 21% av befolkningen har höga nivåer av
antikroppar utan att ha genomgått vaccinering (Lyer m. fl 2016). Ett utbrott av kolera kan uppstå i områden där koleran är endemisk eller där kolera vanligtvis inte förekommer. Ett utbrott definieras som ett område där minst ett fall diagnostiserats och där personen bevisligen smittats lokalt (Legros, 2018). Med 250 000 registrerade fall och över 4 000 döda inom 6 månader anses utbrottet av kolera på Haiti efter jordbävningen 2010 vara det värsta utbrottet i modern historia (Dowell & Braden, 2011). Kolera fortsätter att orsaka många dödsfall. Dock är det fortsatt stora mörkertal relaterat till bristande övervakningssystem (WHO,2021).
2
Större utbrott av kolera 2017
(Legros, 2018)
Kolera ur ett globalt hållbarhetsperspektiv
År 2014 faställde Förenta nationerna (FN) att tillgången till rent vatten, fungerande avlopp och sanitering är ett globalt mål för hållbar utveckling och ska göras tillgängligt för alla människor. Projektet döptes till WASH. Vanliga WASH åtgärder kopplade till kolera är säkrad vattentillgång, behandling och rengöring av vatten samt promotion av personliga hygienåtgärder. WASH åtgärder har visat sig vara effektiva för att minska smittspridning.
Enligt Förenta nationerna lever idag en miljard människor utan adekvata
saniteringsinrättningar och 748 miljarder människor har inte tillgång till rent vatten
kontinuerligt (UN, u.å. a). FN:s globala hållbarhetsmål syftar till att på individnivå säkra den enskildes tillgång till rent vatten, bra bostad, arbete och utbildning (UN, u.å.b). Att säkra tillgången till rent vatten och bygga en fungerande infrastruktur kopplat till avlopp och hygien är de enskilt viktigaste åtgärderna för att förhindra utbrott av kolera (WHO, 2021). Länder som drabbas av återkommande kolerautbrott bör även ha tillgång til ett fungerande
övervakningssystem för att kunna spåra och begränsa utbrottets omfattning (WHO, 2021).
Ökad digitalisering kan förbättra dessa möjigheter. Digitaliseringen påverkar idag alla områden och kan användas som verktyg för att samla och dela information i realtid (Forskning.se, 2016).
3
Ending cholera: A global roadmap to 2030
År 2017 införde organisationen ”Global task force on cholera control” (GTFCC) ett initiativ vid namn ”Ending cholera: A global roadmap to 2030” vars mål var att minska kolera globalt med 90 % fram till år 2030. Planen med initiativet var att bekämpa kolera genom att
säkerställa tillgång till välfungerande övervakningssystem, identifiera kolera ”hot spots”
områden och genom att förbättra den globala samordningen kring kolera. Antal rapporterade fall av kolera varje år stämmer inte överens med det verkliga antalet drabbade.
Underrapporteringen beror till stor del på bristande övervakningssytem. Risken för att landets turism och export ska påverkas negativt leder också till att länder medvetet väljer att inte rapportera in misstänkta och bekräftade fall av kolera. Utan adekvata övervakningssystem tvingas myndigheter och organistaioner att fatta beslut utan rätt underlag vilket kan kosta både perngar och människoliv. Fungerande epidemiologisk övervakning kan även bidra i arbetet med att identifiera och förebygga återkommande utbrott i så kallade ”hot spots”, områden.
Genom att identifiera kolera ”hot spots” bygga upp en bättre global samordning kring kolera kan tillgången och distributionen av vaccin effektiviseras (Legros, 2018).
Vaccin mot kolera
I dagsläget finns det tre godkända vaccin mot Kolera. Dukoral, som främst ges till resenärer som profylax samt Shanchol och Euvichol. Schanchol och Euvichol är lämpliga för att användas vid större vaccinationskampanjer (WHO, 2021). Vaccinen består av avdödat helcellsvaccin (Ljungh, 2019). Samtliga vaccin intas oralt och kräver minst två doser. Barn under 5 år behöver ytterligare en dos för fullgott skydd och rekommenderas således tre doser.
Vaccinen Shanchol och Euvichol kan ges till barn över ett år. Det bör gå 1-2 veckor mellan dos ett och två. Vaccinen ger då ett skydd som varar i minst tre år. En dos av vaccinen ger ett mer kortvarigt skydd (WHO, 2021). Vaccins effektivitet fastställs genom kliniska prövningar.
Den beräknade effekten beskriver sedan hur mycket vaccinet minskade risken att insjukna. Ju högre procentandel, ju bättre skydd ger vaccinet. Vaccin mot kolera erbjuder i regel ett gott skydd. Detta skydd tar dock tid att bygga upp (WHO, u.å ). Studier som jämfört den
immunologiska responsen mellan befolkningen på Haiti och invånarna i Bangladesh visar att nivån av antikroppar är jämförbar vid två doser vaccin, trots att Haitis befolkning är helt naiv och kolera är endemisk i Bangladesh. Vid en dos vaccin uppvisade invånarna i Bangladesh dock mycket högre nivåer av antikroppar (Charles m.fl 2014). Liknande studier som
analyserat den immunologiska responsen efter genomgången vaccinering hos barn visade på en korrelation mellan ålder och minskad immunologisk respons. Ju yngre barnet är, ju sämre skydd gav vaccinet. Den immunologiska responsen bland barn visade sig dock vara tillräcklig bland barn under 5 år i endemiska miljöer, även vid en dos vaccin (Saha m.fl, 2011). Även i miljöer där befolkningen är helt naiv har liknande studier visat på tillräcklig immmunologisk respons efter vaccinering. Vid en dos vaccin var responsen dock sämre hos barn under två år men tillräcklig efter två doser även bland de yngsta barnen (Charles m.fl, 2014).
Sedan 2010 rekommenderar WHO vaccin som reaktiv åtgärd vid pågående utbrott av kolera.
4 Shanchol är det enda av de tre godkända vaccinen som inte behöver transporteras och förvaras vid mycket låga temperaturer (WHO, 2021). Trots att koleravaccin anses vara värmestabila kräver dem förvaring i kyla både under transport och vid förvaring. Förvaring i ”Cold chain”
innebär att vaccinet lagras i temperaturer mellan 2-8 grader. Vaccinet kräver dock inte passiv förvaring i kyla under den dagen då administreringen är planerad (Ciglenecki m.fl, 2018). År 2013 införde WHO ett globalt lager bestående av orala kolera vaccin. Syftet med lagret var att öka tillgängligheten samt att lättare kunna förutspå framtida behov. Lagret består dock av ett begränsat antal doser. Internationella hjälporganisationer så som Läkare utan gränser och Röda korset utgör bestämmande organ gällande hur doserna distrubueras tillsammans med WHO och The international coordinating group (ICG). En rad kriterier måste uppfyllas för att vaccinet ska delas ut. Innan beslutet fattas granskas bland annat befolkningens risker och ställs i förhållande till utbrottets allvarlighetsgrad. Man granskar även lokala möjligheter att genomföra en större vaccinationskampanjer rent logistikmässigt (WHO, 2013). Trots enorma framsteg i utvecklandet av lätthanterade och tillgängliga koleravaccin används det sällan.
Behovet av att upprätthålla ”cold chain” och de enorma mängder vaccin som större
vaccinationskampanjer kräver försvårar logistiken men bristen på vaccin fortsätter att vara det största hindret (Ciglenecki, Azman, Jamet, Serafini, Luquero & Cabrol, 2018).
Folkhälsovetenskaplig relevans
Folkhälsovetenskap är en tvärvetenskaplig disciplin som studerar befolkningens hälsa (Folkhälsomyndigheten, 2021 a). Ojämlik hälsa leder till högre risk att drabbas av sjukdom eller för tidig död (Folkhälsomyndigheten, 2021 b). Kolera är en ojämlik sjukdom som främst drabbar människor som lever i fattigdom utan tillgång till rent vatten och fungerande
infrastruktur (WHO,2021). Bristande tillgång till vaccin globalt utgör ett hinder i bekämpningen av kolera (Parker m.fl ,2017). För att kunna prioritera när resurserna är
begränsade, behöver vi veta vilka insatser som har bäst effekt på folkhälsan. Vi behöver även veta vilka insatser som gör mest nytta i arbetet för att minska ojämlikheten i hälsa. Kolera har idag negativa effekter på folkhälsan i många av världens länder, särskilt länder där en stor del männsikor redan lever i fattigdom (Legros, 2018). Sökandet efter ny kunskap kring
behandling vid kolerautbrott bör således prioriteras med syftet att minska ojämlikheten samt förbättra människors hälsa globalt.
Aktuellt forskningsläge
Koleravaccinens effekt har kunnat bevisats som pro-aktiv åtgärd i högriskmiljöer. Primärt har målet varit att vaccinera samtliga individer över ett år med två doser vaccin för att uppnå ett fullgott skydd. Tillsammans med åtgärder för att förbättra sanitering, avlopp och tillgången till rent vatten har vaccinationskampanjer där man erbjudit två doser vaccin förhindrat många utbrott och således räddat många liv. Enligt epidemiologiska modeller behöver vaccinets effekt endast behöver överstiga 27% för att vara en posititv strategi vid ett pågående utbrott.
Användadet av vaccin vid pågående utbrott har trots rekommendationen från WHO 2010 varit sparsam och behovet av att kartlägga vaccinets effekt är fortsatt stort. Tidigare forskning indikerar att en dos vaccin, till fler individer, vid pågående utbrott bedöms vara mer effektivt
5 än att ge full-dos regim till färre individer (Havumaki, Meza, Phares, Date & Maisenberg, 2019). I dagsläget saknas det dock en aktuell sammanställning av data från kliniska studier som studerat effekten av en dos vaccin vid pågående utbrott. Det saknas även en aktuell sammanställning som jämför effekten av en dos vaccin kontra två doser vaccin vid pågående utbrott. Vaccinets effekt i olika kontexter diskuteras också endast i förhållande till kostnader och logistik (Hauvumaki, Meza, Phares, Date & Maisenberg, 2019). Detta är viktiga aspekter som påverkar möjligheten att använda vaccin som reaktiv åtgärd men det saknas en mer nyanserad bild kring hur kontext och populationens bakgrund påverkar effekten av vaccinet.
Den globala bristen på vaccin motiverar vidare analyserar för att i framtiden kunna optimera användadet av vaccin som reaktiv åtgärd vid kolerautbrott.
2 SYFTE
Syftet med examensarbetet var att undersöka effekten av vaccin vid pågående kolerautbrott.
För att besvara litteraturöversiktens syfte valdes följande två frågeställningar:
-Vilken effekt har en dos vaccin vid pågående utbrott?
-Vilken effekt har två doser vaccin vid pågående utbrott?
6
3 METOD
För att besvara syftet valdes en systematisk litteraturöversikt som studiedesign. Ambitionen var att sammanställa all tillgänglig forskning. En strukturerad litteraturöversikt utgår från ett tydligt formulerat syfte som besvaras genom systematisk datainsamling för att identifiera, värdera och analysera relevant data. En välgjord litteraturöversikt ger en bra överblick av befintlig forskning inom ett specifikt område (Karolinska institutet, u.å. a), vilket var syftet med denna litteraturöversikt. För att säkerställa att den färdigställda litteraturöversikten håller god kvalitet och följer riktlinjerna för rapportering vid litteraturöversikter har PRISMA strukturens följts.
Syftet med att följa PRISMAS-checklista för systematiska översikter var för att läsaren ska kunna granska hur översikten har tagits fram samt för att säkerställa vetenskaplig kvalité (Page m. fl, 2020). Den systematiska litteraturöversikten inleddes genom att formulera en forskningsfråga. Forskningsfrågan ämnade undersöka effekten av en intervention. För att säkerställa att forskningsfrågan var strukturerad och fokuserad användes PICO (Population, Intervention, Control och Outcome). PICO är ett väl beprövat verktyg för att specificera en forskningsfråga med hjälp av ett strukturerat format (SBU, 2020). Litteraturöversikten har en induktiv insats. Med detta menas att ambitionen var att besvara forskningsfrågan och eventuellt dra en generell slutsats genom systematisk datainsamling och analys (Svensson, 2019).
Datainsamling
Datainsamlingen utfördes i databaserna Medline Ebsco, Web of science, Cinahl och Pubmed mellan 29 september – 29 Oktober. Dessa databaser valdes ut då det innehåller orginalartiklar kopplade till hälsa och vårdvetenskap eller innehåller ämnesövergripande forskning vilket ansågs relevant för att besvara syftet. Sökningen i Web of science och Cinahl utfördes sist och genererade inga nya artiklar och redovisas således inte i tabellen. En inledande
orienteringssökning genomfördes inledningsvis för att hitta adekvata sökord. Sökord som
”reactive vaccination” inkluderades då relevanta artiklar hade detta som nyckelord (keyword).
Även Svensk MeSH användes för att identifiera relevanta sökord (Karolinska institutet, u.å.
a). Exempel på centrala begrepp och sökord som användes var ”cholera”, ”outbreak”,
”vaccine” ”vaccine effectiveness”. Dessa ord valdes ut relaterat till deras uppskattade värde som betydelsebärande ord i syftet. I sökningarna inkluderades både ämnesord och
fritexttermer för att inkludera synonymer och författarnas egna termer och således öka
sensiviteten i sökningen. Sökningen i databaserna utfördes systematisk med hjälp av sökblock och söksträngar. Respektive sökblock bestod av forskningsfrågans bärande element för att skapa en logisk sökstrategi. Sökblocken kombinerades med booleska termer som AND och OR för att öka sensiviteten i sökningen. Med hjälp av trunkering * kunde även varianter av termerna hittas (Karolinska institutet, u.å. a). Identiska sökningar genomfördes i alla
databaser. Vid varje enskild litteratursökning lästes alla titlar, därefter lästes alla abstrakt av de artiklar vars titel indikerade att innehållet var relevant. Totalt 9 artiklar samlades in via systematisk litteratursökning i databaserna. Datum, använd databas, använda söktermer, exkludering och inkluderingskriterier, antal träffar, antal lästa abstrakt/artiklar samt antal inkluderade artiklar redovisas i tabellen (Tabell 1:1). Samtliga inkluderade artiklars
referenslistor granskades i en sekundärsökning och resulterade i ytterligare en artikel. (Tabell
7 2:1)
Tabell 1: 1 Beskrivning av datainsamlingen
Datum Databas Söktermer Inklusion/
Exklusionskriterier Antal träffar (Varav dubletter)
Antal lästa absrakt
Antal lästa artiklar
Antal inkluderade artiklar
21-10-28 Medline Ebsco
Cholera AND (outbreak or pandemic or epidemic) AND Vaccin*
English Full text Peer-review Abstract available 2010-2021
332 18 9 6
21-10-28 Pubmed Cholera AND (outbreak or pandemic or epidemic) AND Vaccin*
Free full text English Abstract 2010-2021
432 (7) 27 4 2
21-10-29 Pubmed Cholera AND (outbreak or pandemic or epidemic) AND Vaccine effectiveness
Free full text English Abstract 2010-2021
467 (9) 9 2 1
Tabell 2: 1 Beskrivning av sekundärsökningen Titel på artikel där referenslista
granskats
Resultat Titel inkluderad artikel
Alternative observational designs to estimate the effectiveness of one dose oral cholera vaccine in Lusaka, Zambia
1 inkluderad artikel Single-dose cholera vaccine in response to an outbreak in Zambia
Urval
Översiktens inkludering och exkluderingskriterier identifierades genom att använda PICO.
Den population (P) som inkluderades i översikten är män, kvinnor och barn över ett år.
Således inkluderades alla som var närvarande vid ett pågående utbrott och som antingen var smittade av Kolera eller riskerade att smittas. Den intervention (I) som litteraturöversikten ämnade analysera var effekten av oralt kolera vaccin vid pågående utbrott. Således
exkluderades studier där vaccinet används som proaktiv åtgärd. Kontrollgruppen (C) består av individer som saknar positiv odlingsvar alternativt individer som ej erhålligt vaccinet,
beroende på utförd analys och studieformat. De effekter (O) som översikten ämnade studera var vilken effekt en respektive två doser vaccin har vid pågående utbrott (SBU,2020).
Databasernas sökfilter möjliggjorde exkludering av artiklar (Karolinska institutet, u.å.). I databaserna Medline ebsco samt Cinahl kunde sökningen begränsas till artiklar som var peer-
8 rewieved. Att artiklarna är peer-reviewed innebär att de har granskats av andra erfarna
forskare för att säkra att artiklarna är av en hög vetenskaplig kvalité (Backman, 2016).
Sökningen begränsades till att endast innehålla orginalartiklar som var på engelska. Endast artiklar vars abstrakt var tillgängligt samt där artikeln i sin helhet kunde extraheras från databasen inkluderades. Under sökprocessen togs beslutet att begränsa sökningen till
forskning publicerad efter år 2010. Samtliga artiklar som inkluderades granskades med hjälp av vedertagna checklistor för kvalitetsgranskning så som STROBE. STROBE är ett bra verktyg för att granska exempelvis kohortstudier och clinical trials (STROBE, 2021). Studier baserade på epidemiologiska modeller exkluderades. Endast artiklar som höll god
vetenskaplig kvalite inkluderas i översikten. För resultattabell över inkluderade artiklar, se tabell 3:1 (bifogad bilaga).
Analys
Resultatet från de inkluderade studierna analyseras med narrativ syntes. Narrativ syntes är lämpligt att använda om en meta-analys av kvantitativa studier inte kan eller bör genomföras (Folkhälsomyndigheten, 2017). Syntesen utfördes steg för steg enligt guiden för narrativ syntes utvecklad vid Institute for health research, Lancaster university (2006). Första steget av den narrativa syntesen utfördes då teorin bakom syftet sammanställdes. I nästa steg
sammanfattades resultaten från de inkluderade studierna. Sammanfattningen utfördes initialt i både textform och tabell som stöd för vidare analys och gruppering av studierna. Den slutliga sammanfattningen presenteras endast i tabellform under resultatdelen av översikten (tabell 4:1 och 6:1). Resultaten organiserades för att identifiera mönster samt för att lyfta fram eventuella faktorer som kan påverka studiens resultat. Nästa steg av analysen bestod av att hitta samband i de enskilda studierna och mellan studier. Studiernas resultat analyserades sedan kopplat till faktorer som skiljer dem åt så som metod och urval, den population och kontext som studien har i fokus samt varje enskild studies risk för bias. Analysen utfördes genom att strukturera och gruppera de inkluderade studierna. Resultatet av analysen presenteras i löpande text. Sista steget i analysen bestod av en bedömning av det egna resultatets trovärdighet och robusthet.
Trovärdigheten bedömdes utifrån samtliga studiers kvalite och av författarens egna metod.
För att detta ska vara genomförbart har analysen kompletterats med en evidensgradering av de inkluderade studierna enligt riktlinjer från EPPI-center. EPPI-center är en
specialistorganisation med syfte att utveckla metoder för systematiska översikter och synteser som är en del av Institute of Education, University of London. Evidensgraderingen enligt EPPI-center modellen syftar till att avgöra vilken vikt studiernas resultat bör tilldelas i
syntesen. Vid evidensgraderingen används fyra kriterier för att bedöma studiernas kvalite. De tre första kriterierna ämnar bedöma vilken vikt studiernas resultat bör tilldelas i syntesen och målet är att bedöma den enskilda studiens trovärdighet, om studiens design är väl vald för att besvara forskningsfrågan och studiens relevans för översikten. Bedömningen sker genom att studierna tilldelas låg, medel eller hög för varje värderad aspekt. I bedömningen av studiens trovärdighet granskas de observationer som utförts och hur väl de har dokumenteras. Även hur stor samstämmighet de olika observationerna i varje enskild studie har samt dess relevans för slutsatsen granskas. Det fjärde kriteriet ämnar bedöma den enskilde studiens risk för bias.
Risken för att bias eller confounders har påverkat resultatet i studien är mycket relevant för
9 bedömningen (Lancaster University, 2006). Guiden för narrativ syntes redovisas i figur 1:1.
Figur 1: 1 Guide till narrativ syntes (Institute for health research, Lancaster University, 2006)
Etiska överväganden
Forskning bör alltid vara angelägen för samhället och medborgarna. Detta kallas inom forskning ”forskningskravet” (Vetenskapsrådet, 2017). Även på lägre nivå, där forskningen inte strävar efter att publiceras bör författaren reflektera över detta. Valet av ämne inför utförandet av översikten grundar sig i en förkunskap om populationens utsatthet samt bristen på vaccin. Att utföra studier inom områden kopplade till global hälsa med särskilt fokus på sjukdomar som drabbar de allra svagaste i samhället är alltid gynnsamt för samhället och medborgarna.
Inom forskning är forskarens relation till ämnet något som kan påverka den etiska följsamheten. I All European academics (ALLEA) skrift ”Den europeiska kodexen för forskningens intigritet” uttrycks principer som god forskningsed bör baseras på. Principerna är tänkta att ge forskare vägledning i etiska problem som är förenade med forskning. Exempel på principer som varje forskare bör reflektera över är vilket ansvar den enskilde har över de material som slutligen publiceras samt tillförlitligheten på materialet (Vetenskapsrådet, 2017).
För att minimera författarens förförståelses påverkan på denna översikt har vedertagna checklistor och analysverktyg använts. Samtliga studier som inkluderats i översikten har haft etiskt godkännande.
10
4 RESULTAT
Effekten av en dos vaccin vid pågående utbrott
Totalt fyra artiklar som undersökte effekten av en dos vaccin inkluderades i översikten. Alla studier rapporterade hög effekt av vaccinet. Studierna var samtliga från de senaste fem åren.
Två av studierna utfördes i Zambia, en i Sudan och en på Haiti. Två av studierna var fall- kontroll studier och två var fall-kohort studier. Samtliga deltagare i studierna var barn eller vuxna över ett år gamla. För en sammanfattning av studierna, se tabell 4:1
Tabell 4: 1 Sammanfattning av studierna Studie Antal deltagare och
urval
Analys & Studieformat Beräknad VE 95% konfidensintervall Bias analys
Ferresas m.fl (2018) Zambia
Fall n=66 Kontroller n=330 Individer <1 år
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑚𝑎𝑡𝑐ℎ𝑎𝑑𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
88.9% 42.7 − 97.8 𝑋
Ferreras m.fl (2020) Zambia
𝐹𝑎𝑙𝑙 𝑛 = 66 Test-negativ n=145
Kohort n= 906 Individer < 1år
𝑇𝑒𝑠𝑡 − 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣/kohort analys
80.2%
89.4%
16.9 − 95.3 64.6 − 96.9
−
Azman m.fl (2016) Sudan
𝐹𝑎𝑙𝑙 𝑛 = 34 Test-negativ n =52
Kohort n= 898 Individer < 1 år
Kohort/test negativ 87.3%
75.9%
70.2-100.0 -89.2-97.7
𝑋
Franke m.fl (2018) Haiti
Fall n=178 Kontroller n=706
Individer < 1 år
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑀𝑎𝑡𝑐ℎ𝑎𝑑𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
96-79% 99-77 / 93-43 −
Samtliga inkluderade studier redovisade hög effekt av en dos vaccin vid pågående utbrott.
Vissa studier utförde flera analyser av sin insamlada data. Medelvärdet av studiernas rapporterade effekt av vaccinet var 85,2% (markeras av X i låddiagrm 1) och medianvärdet 87,3% Den lägsta beräknade effekten var 75,9%. Resultatet var från studien utförd av Azman m. fl (2016). Den högsta beräknade effekten var 96%. Resultatet var från studien av Franke m. fl (2018) som utfördes med matchade kontroller. Studien undersökte dock vaccinets
långvariga effekt och effekten varierade mellan 79-96% beroende på hur lång tid som passerat sedan vaccinering. Endast studien av Franke m.fl (2018) undersökte effekten av en dos vaccin över tid. Studierna som inkluderades i literaturöversikten bestod av olika studieformat och resovisade sina resultat genom olika effektmått vilket medför att en metaanalys där studiernas resultat sammanställs med ett jämförande resultatmått är uteslutet. Medelvärde, lägsta och högsta värde redovisas i låddiagram 1.
11
Låddiagram 1:Inkluderade studierna resultat (en dos)
4.1.1 Effekten av en dos vaccin i skiljda kontexter
Utbrottet av kolera på Haiti efter jordbävningen 2010 väckte stort intresse inom
epidemiologin och en rad studier initierades med ambitionen att fastställa vaccinets effekt vid pågående utbrott i ett land där befolkningen saknade grundläggande immunitet. Studien av Franke m. fl (2018) som utfördes på Haiti, rapporterar god effekt av en dos vaccin. I de studier som utfördes i Zambia (Ferreras m. fl 2020,2018) där koleran sedan länge är endemisk kan befolkningens naturliga immunitet ha påverkat resultatet. Studierna utfördes dock efter det första utbrottet på 4 år i landet (Ferreras m. fl, 2018,2020). Således bör åtminstone små barn fortsatt ses som naiva likt deltagarna i studien som utfördes på Haiti. I studien som utfördes i Sudan diskuterar författarna sitt resultat i förhållande till hur befolkningen i landet tidigare utsatts för kolera. I Sudan rapporteras utbrott av kolera med 1–5 års mellanrum. Detta innebär att en dos vaccin kan fungera som en ”booster” i en population som ofta utsätts för smittan vilket i sin tur kan påverka den uppskattade effekten av vaccinet (Azman m. fl, 2016).
Resultatet skiljer sig dock inte avsevärt från resultatet i studien genomförd på Haiti, där befolkningen helt saknade naturlig immunitet (Franke m. fl, 2018). Utredning av naturlig immunogenitet bland befolkningen var inte föremål för utredningen i studierna och diskuterades inte i studierna utförda på Haiti och Zambia (Franke m. fl, 2018, Ferreras m.
fl,2018,2020). Det är därför svårt att dra slutsatser kring hur detta påverkar resultatet i studierna. Effekten av vaccinet i de inkluderade studierna var dock likvärdigt och samtliga redovisade en god effekt av vaccinet oavsett kontext. Franke m. fl (2018) var den enda studien som även analyserade vaccinets effekt över tid. Vid tidpunkten saknades det liknande studier utanför endemiska områden. Resultatet visade att en dos vaccin gav ett bra men kortvarigt skydd. Tre månader efter vaccinering beräknades vaccinets effekt till 96% för att sedan sjunka till 0% efter 16 månader.
12
4.1.2 Effekten av en dos vaccin hos barn
Samtliga studier inkluderade deltagare som var över ett år gamla då studien inleddes. Franke m .fl (2018) var den enda studien som utförde en separat analys där endast barn under fem år inkluderades. Vid analysen beräknades effekten av vaccinet till endast 10%. Dock hade endast två av 21 barn under fem år fått endast en dos vaccin vilket gör det svårt att dra slutsatser.
Effekten av vaccin vid kolera påverkas troligen av hur pass utsatt populationen varit
historiskt. Att barnen i studien bedömdes ha sämre effekt av vaccinet beror enligt författarna troligen på att de aldrig tidigare stött på smittan. Franke m.fl (2018) var också den enda
studien som analyserade effekten av en dos vaccin över tid. Studien pågick mellan 2012-2016.
När författarna endast analyserade effekten av vaccinet hos barn de första två åren beräknades effekten till 67% vilket låg i linje med effekten av vaccinet hos den vuxna befolkningen.
Resultatet var dock inte signifikant vilket gör det svårt att dra slutsatser. Författarna diskuterar dock möjligheten att barn under fem år kan ha något sämre långvarig effekt av vaccinet.
Övriga studier som analyserade effekten av en dos vaccin vid pågående utbrott utförde inte separata analyser för barn under fem år. Alla studier förutom Ferreras m .fl (2018) justerade dock den beräknade effekten av en dos vaccin för eventuella confounders
(engelska confounding) där ålder var inkluderat. Ferreras m.fl (2018) resultat skiljde sig dock inte nämndvärt från övriga studiers resultat. Detta indikerar att vaccinet inte hade sämre effekt i de lägre åldrarna då detta borde ha påverkat författarnas slutresultat genom att sänka den beräknade effekten av vaccinet.
4.1.3 Analys av syntesens robusthet och evidensgradering
Syntesens robustet påverkas av de inkluderade studiernas format, relevans för studien samt de enskilda studiernas risk för bias. Samltiga studier bedömdes vara relevanta för att besvara syftet. Alla studier redovisade en god effekt av vaccinet, oavsett kontext. Endast Franke m.fl (2018) utförde en separat analys av vaccinets effekt hos barn och vaccinets effekt över tid vilket gör det svårt att dra slutsatser. Dock har studiens resultat diskuterats i förhållande till övriga studier. Studierna av Ferreras m. fl (2018) och Franke m. fl (2018) var båda fall- kontroll studier. Fall-kontroll studier utgör den vanligaste metoden för att analysera effekten av vaccin men metoden har vissa brister. Detta har tagits i beaktande i syntesen. Genom att matcha individerna i kontrollgruppen har författarna dock minimerat att eventuella
confounders så som ålder, kön och tid för rekrytering påverkade det slutliga resultatet.
Studiernas format bedöms därför vara tillförlitligt och varje enskild fall-kontroll studie har därför analyseras i förhållande till övriga studier utan att ha en negativ inverkan på syntesens robusthet. Vid fall-kontroll studier kan deltagarnas benägenhet att söka vård samt deras tillgång till sjukvård variera vilket kan påverka resultatet (Ferreras m. fl 2018). Fall-kontroll studier har därför en lägre evidensgrad än fall-kohort studier. Azman m .fl (2016) och Ferreras m.fl (2020) utförde båda kohort studier med slumpmässigt utvalda individer samt kompletterade med test-negativ anlays. Metoden innebär att författarna kunde analysera sitt resultat i förhållande till individens personliga risk att smittas av kolera. Metoden ger ett mer tillförlitligt resultat. Både i studien av Azman m.fl (2016) och Ferreras m.fl (2020) var resultaten från de utförda analyserna samstämmigt vilket ökar studiernas trovärdighet.
13 Ferreras m. fl (2018) och Azman m.fl (2016) utförde en analys för att upptäcka eventuell bias men rapporterar ingen påverkan på slutresultatet. I studien av Azman m.fl (2016) var dock tillhörande konfidensintervall brett i den test-negativa analysen vilket innebär att resultatet inte med säkerhet kan förväntas ange det sanna medelvärdet i populationen. Även detta har tagits i bekatande vid men bedömdes inte påverka syntesens robusthet. Franke m.fl (2018) samt Ferreras m.fl (2020) diskuterade, analyserade och justerare för confounders men utförde ingen analys av bias. Franke m.fl (2018) utförde dock en separat analys av en viktig faktor som kan påverka snevridning av resultatet, nämligen en analys av vaccinets effekt på barn under fem år. Enligt författarnas analys sjönk vaccinets effekt kraftigt när endast barn under fem år inkluderades, dock påpekade författarna att detta inte påverkade resultatet i den primära analysen. Resultatet från den primära analysen i studien låg i inje med övriga studiers resultat. Valet att trots detta diskutera författarnas analys av vaccinets effekt hos barn togs för att lyfta skillnader och likheter inom och mellan studierna.
Evidensgraderingen enligt EPPI-center modellen syftar till att avgöra vilken vikt studiernas resultat bör tilldelas i syntesen och målet är att bedöma den enskilda studiens trovärdighet, om studiens design är väl vald för att besvara forskningsfrågan och studiens relevans för den egna syntesen. Studierna av Franke m.fl (2018) och Ferreras m.fl (2018) bedömndes ha måttlig/hög designkvalite. Båda studierna var fall-kontroll studier. Fall-kontroll har lägre evidensnivå än kohort studier då kohort studier tillåter en analys av vissa indirekta effekter som kan påverka vaccinets effekt vilket ger ett mer trovärdigt resultat. Båda fall-kontroll studierna hade dock faktorer som höjde trovärdigheten. Ferreras m.fl (2018) utförde en analys av bias vilket höjer studiens trovärdighet. Studien av Franke m.fl (2018) redovisade sitt resultat med ett smalt konfidensintervall vilket tyder på precision. Studien hade även ett stort antal deltagare vilket ökar trovärdigheten av resultatet. Två av studierna bedömndes ha hög trovärdighet och hög designkvalite (Ferreras m.fl,2020, Azman m.fl,2016). Detta grundar sig i att de båda är kohort studier. Kohortstudier har högre evidensvärde. Azman m.fl (2016) utförde även en utförlig analys av bias och redovisar ingen påverkan på slutresultatet. Detta saknar studien av Ferreras m.fl (2020). Dock utförs studien med hjälp av två kontrollgrupper vilket höjer trovärdigheten.
Bägge studierna utfördes i liknande miljöer, i en population med delvis naturlig immunitet samt använde sig av samma metod. Studierna redovisade även liknande resultat. För resultat av evidensgraderingen, se tabell 5:1.
Tabell 5: 1 Resultat av evidensgraderingen enligt EPPI-center modellen
Studie Trovärdighet Designkvalite Relevans Vikt
Ferreras m. fl, Hög Hög Hög Hög
14 2020
Franke m. fl, 2018
Medel Medel Hög Medel/hög
Ferreras m.fl,2018
Medel Medel Hög Medel/hög
Azman m. fl, 2016
Hög Hög Hög Hög
Effekten av två doser vaccin vid pågående utbrott
Totalt 7 studier som undersökte effekten av två doser vaccin vid pågående utbrott inkluderades i översikten. Av dessa var 6 stycken fall-kontroll studier och en var en retrospektiv tvärsnittstudie. Den äldsta studien publicerades 2011 och den senaste
publicerades år 2019. Totalt 4 av studierna var utförda på Haiti. De övriga studierna var från Malawi, Vietnam och Guinea. Av dessa inkluderade 6 av 7 studier barn och vuxna över ett år, men ej gravida. I studien från Vietnam inkluderades endast barn över 10 år. Resultaten
varierade mellan studierna. För summering av studiernas resultat, se tabell 6:1.
Tabell 6: 1 Summering av studiernas resultat Studie Antal deltagare
och urval
Utförd analys och studieform
Beräknad VE 95% Konfidensintervall Bias analys Luquero m.fl
(2014) Guinea
Fall n =40 Kontroll n=160 Individer < 1 År
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑀𝑎𝑡𝑐ℎ𝑎𝑑𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
86.6% 56.7– 95.8 X
Anh m.fl (2011) Vietnam
Matchade par n=54
Individer < 10 år
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑀𝑎𝑡𝑐ℎ. 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
76% 5– 94 −
Ivers m.fl (2015) Haiti
𝐹𝑎𝑙𝑙 𝑛 = 48 Kontroller n=188 Individer <1 år
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑀𝑎𝑡𝑐ℎ. 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
62%
87% innan 1 år passerat
6– 85 32–98
𝑋
Franke m.fl (2017) Haiti
𝐹𝑎𝑙𝑙 𝑛 = 181 Test-negativ n
=157 Matchade kontroller n=716 Individer < 1år
Fall- kontroll/Test- negtativ/
match.kontroller
62%
74%
73%
-16-88 39-88 55–84
𝑋
Grandesso m.fl (2019) Malawi
𝐹𝑎𝑙𝑙 𝑛 = 112 Kontroll n=33 Fiskare n
=120/145 Fall n= 106
𝐹𝑎𝑙𝑙 − 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙/
𝑇𝑒𝑠𝑡𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣/
𝑠𝑐𝑟𝑒𝑒𝑛𝑖𝑛𝑔
83.3% (generella populationen) 90.0% (dos ett fiskare)
91.3% (dos två fiskare)
20.8– 96.5 38.8–98.4 63.7–97.9 42.9–97.9
-
15
Kontroller n=14 Medianålder 25- 29
89% (en dos screening) 97.5% (två doser screening)
93.7–99.0
Franke m.fl (2018) Haiti
Fall n=178 Kontroller n=706 Individer < 1 år
𝐹𝑎𝑙𝑙
− 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙
/𝑀𝑎𝑡𝑐ℎ𝑎𝑑𝑒 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑙𝑒𝑟
76% under 4 år 10% (en dos barn >5 år)
32% (två doser barn>5 år)
67% (en dos barn > 5 år de första 24 mån 48% (två doser barn>
5 år de första 24 mån)
59– 86 -486-86 -117-79 -250-97 -75-85
−
Severe m.fl (2016) Haiti
18 av 1788 bekräftade fall av kolera hade fått en dos vaccin 10/1788 bekräftade fall av kolera hade fått två doser vaccin 1680/1788 med bekräftad kolera var barn >5 år varav 1316 var från OCV området
𝑇𝑣ä𝑟𝑠𝑛𝑖𝑡𝑡𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑒 97.5% − −
Resultatet av vaccinets effekt var genomgående hög. Medelvärdet beräknades till 79,9%
(markeras med X i låddiagram 2) och medianvärdet 79,6%. Det högsta värdet var 97,5%.
Resultatet redovisades i både studien av Severe m. fl (2016) samt Grandesso m. fl (2019). Det lägsta värdet var 62%. Resultatet var från studien av Franke m. fl (2017). Ingen av studierna redovisade extremvärden. Studierna som inkluderades i literaturöversikten bestod av olika studieformat och resovisade sina resultat med olika effektmått vilket medför att en metaanalys där studiernas resultat sammanställs är uteslutet. Medelvärde, högsta och lägsta värde
redovisas i låddiagram 2.
16
Låddiagram 2:Inkluderade studiers resultat
4.2.1 Effekten av två doser i skiljda kontexter
Innan jordbävningen på Haiti 2010 hade kolera aldrig tidigare rapporterats i landet (Ivers m.
fl, 2015). Epidemin av kolera startade under en period som var kaosartad med begränsad kapacitet för att införa insatser för folkhälsan och nära 1, 5 miljoner människor levde i temporära boenden så som tältläger. Magnituden av utbrottet på Haiti tros bero på en totalt naiv population samt bristande tillgång till rent vatten och adekvat infrastruktur kopplat till avlopp och sanering (Severe m. fl, 2016). Studien från Frank m. fl (2018) visade att vaccinets effekt inte varierade nämnvärt beroende på hur länge sedan vaccineringen skett (1–4 år) när två doser administrerats. Studierna utförda på Haiti var de första som undersökte den långvariga effekten i en befolkning som inte varit exponerad för kolera tidigare. Även Franke,Ternier,Jerome,Matias, Harris & Ivers (2017) och Ivers m. fl, (2015) rapporterade att vaccinet uppvisade god effekt av vaccinet i upp till 4 år på Haiti. Samtliga studier utförda som fall-kontroll studier på Haiti var snarlika i design och utfördes i samma miljö. Resultatet från studierna redovisade alla god effekt av vaccinet trots naiv befolkning. Efter det initiala utbrottet blev kolera dock endemisk på Haiti. Således bör populationen inte anses vara helt naiv då vissa av studierna sträckte sig över 4 år vilket kan ha medfört att effekten av vaccinet överskattades. Den minskade incidensen kan i stället bero på att befolkningen på Haiti delvis förvärvat naturlig immunitet mot kolera under tiden som studierna pågick (Severe, 2016).
I Vietnam rapporterats årligen utbrott av kolera och landet implementerar ofta pro-aktiva vaccinationskampanjer i särskilt utsatta områden. Vietnam har även en utpräglad kultur kring vaccinering som pro-aktiv åtgärd och sedan 1997 har vaccin mot kolera ingått i ett utvidgat vaccinationsprogram för barn. Vaccinationer riktar sig till barn mellan två och fem år. Utöver detta initieras mindre kampanjer ofta i områden vid tillfälliga ökning av incidens av kolera
17 (Anh m. fl, 2011). Även Guinea drabbas ofta av kolerautbrott, ofta samband med
regnperioden (Luquero m. fl, 2014). Både Vietnam och Guinea anses vara länder där koleran är endemisk och befolkning bör således ha delvis naturligt förvärvad immunitet vilket borde ge visst skydd. Både studien utförd i Guinea och den utförd i Vietnam rapporterade god effekt av vaccinet (Anh m. fl 2011, Luquero m. fl, 2014). Resultatet från studierna skiljde sig dock inte markant från det resultatet som studierna utförda på Haiti redovisade.
4.2.2 Effekten av två doser vaccin över tid
Samtliga studier som utfördes på Haiti analyserade effekten av vaccin över tid (Franke m.fl,2018, Franke m.fl,2017, Severe m.fl,2016 & Ivers m.fl,2015). Vid tidpunkten saknades liknande studier utförda utanför endemiska områden (Franke m.fl, 2018). Samtliga studier redovisade god effekt av vaccinet. Studiernas duration varierade mellan 2-4 år. Studierna av Ivers m.fl (2015) och Severe m.fl (2016) var baserade på en vaccinationskampanj som startade 17 månader efter det första rapporterade fallet. Även detta är en bidragande orsak till att eventuell naturlig förvärvad immunitet hos befolkningen inte kan uteslutas. Franke m.fl (2018, 2017) analyserade effekten av vaccinet i upp till 4 år. Franke m.fl (2017) redovisar att vaccinets effekt varierar mellan 58-74% beroende på hur lång tid som passerat efter
vaccinering. Franke m fl (2018) beräknade istället vaccinets effekt till 76%. I studien såg författarna dock ingen större variation av effekten över tid. Studiernas samlade resultat indikerar att två doser vaccin har god effekt i upp till 4 år efter vaccinering. Likt studien av Ivers m.fl (2015) och Sevre m.fl (2016) bör dock studiernas resultat diskuteras i förhållande till eventuell naturlig immunitet i befolkningen då kolera i slutet av studieperioden cirkulerat i landet i mer än fem år. Invånarnas naturliga immunitet och eventuell flockimmunitet kan resultera i att vaccinets effekt överskattats. Samtidigt rekryterades vissa av deltagarna mer än 4 år efter de genomgått vaccinering (Franke m.fl (2017) vilket medför att resultatet bör tolkas med försiktighet.
4.2.3 Effekten av två doser vaccin hos barn
I studien utförd i Vietnam valde författarna att endast inkludera barn över tio år. Anledningen var att incidensen bland barn yngre än tio år var låg. Orsaken till detta uppgav författarna var den utökade vaccinationen av barn som skedde återkommande i Vietnam vid denna tidpunkt (Anh m. fl, 2011). Övriga studier inkluderade barn och vuxna över ett år. I studien av Franke m. fl (2018) var 12% av deltagarna barn under fem år. Vaccinets effekt i denna åldersgrupp beräknades till endast 32% vi två doser. I studien av Ivers m. fl (2015) som också utfördes på Haiti hittade författarna ingen association mellan ålder och faktorer som ökad risk för allvarlig uttorkning alternativ behov av sjukvårdande behandling. Vaccinets beräknade effektivitet låg på samma nivå som övriga studier. Även i studien av Severe m. fl (2016) redovisade
författarna att vaccinet gav ett gott skydd, även hos små barn under fem år. Studiens format medför dock en en ökad risk för bias och resultatet från studien bör således tolkas med försiktighet.
18
4.2.4 Analys av syntesens robusthet och evidensgradering
Studien av Severe m. fl (2016) var den enda tvärsnittstudien. Resultat från tvärsnittstudier är mer benägna att ha påverkan av bias och risken blir då att vaccinets effekt överskattas.
Studiens upplägg tar inte hänsyn till eventuell bias så som naturlig immunitet och tillåter inte heller att heterogenecitet bland populationen beaktas (Severe m. fl, 2016). Studiens format ökar således risken för missvisande resultat där effekten av vaccinet överskattats vilket kan påverka syntesens robusthet. Studien av Severe m.fl (2016) bedömndes därför ha låg trovärdighet och tilldelas låg vikt i syntesen. Studierna av Grandesso m.fl (2019) och Anh m.fl (2011) hade båda ett litet urval med risk för påverkan av bias. Studien av Anh m.fl (2011) var också betydligt äldre an de andra inkluderade studierna. Studien av Grandesso m.
fl (2019) var den enda studien som ansågs vara mindre relevant för att besvara översiktens frågeställningar då studiens primära syfte var att analysera om effekten av vaccinet
påverkades av att förvaras utanför ”cold chain”. Dock utfördes författarna även en analys av vaccinets effekt i den generella populationen vilket medförde att studien trots allt
inkluderades i översikten. Summan av ovanstående faktorer ledde till bedömningen att studierna tilldelades låg/måttlig vikt i syntesen.
I studien av Franke m. fl (2017) redovisades den lägsta effekten av. I studien beräknades effekten av vaccinet till endast 62% vid test-negativ analys. Samma resultat för den generella populationen i samma studie var 73–74%. Den analys av bias som författarna utförde
indikerade dock en omvänd association mellan friska, vaccinerade individer och risken att drabbas av diarré men med negativ odling av kolera. Detta kan innebära att den uppskattade effekten av vaccinet i studien kan vara för låg. En orsak till detta kan vara över/under
rapportering av vaccinationsstatus i någon av grupperna, så kallat ”Recall-bias”. Dock utförde författarna ytterligare en analys där deltagarna i bias-analysen också fick agera fall i den test- negativa analysen. Resultat visade då att vaccinets effekt i primäranalysen inte överskattats och att analysen kan förväntas visa det sanna värdet. Detta ökar studiens trovärdighet. Även Ivers m. fl (2015) och Luquero m. fl (2014) utförde en analys av bias. Resultatet indikerar att resultatet från studiens primära analys är adekvat. Resultatet från analysen varierade inte mycket från primäranalysen vilket indikerar avsaknad av bias vilket ökar studiens
trovärdighet. Dessa studier tilldelas hög vikt alternativt medel/hög vikt i evidensgraderingen.
För resultat av evidensgradering enligt EPPI-center modellen se tabell 7:1.
19
Tabell 7: 1 Resultat från evidensgraderingen enligt EPPI-center modellen
Studie Trovärdighet Studiedesign Relevans Vikt
Franke m. fl, 2018
Medel Medel Hög Medel/hög
Ivers m. fl, 2015 Hög Medel Hög Hög
Franke m.
fl,2017
Hög Medel Hög Hög
Luquero m.
fl,2014
Medel Medel Hög Medel/hög
Grandesso m.
fl,2019
Låg/medel Medel Medel/hög Låg/medel
Anh m. fl,2011 Låg/medel Medel Hög Låg/medel
Severe m. fl, 2016
Låg Låg Hög Låg
20
5 DISKUSSION Resultatdiskussion
Syftet med litteraturöversikten var att analysera effekten av vaccin vid pågående utbrott av kolera. Översikten utgick ifrån två frågeställningar där effekten av en dos alternativt två doser vaccin analyserades. Totalt 10 artiklar inkluderades i litteraturöversikten. Av dessa användes fyra stycken för att besvara hur stor effekt en dos vaccin har vid pågående utbrott. Alla fyra studier redovisar hög effekt av vaccinet. Medelvärdet av vaccinets effekt beräknades till 85,2%. Efter evidensgraderingen bedömdes samtliga studier som analyserade effekten av en dos vaccin vid pågående utbrott vara av måttlig/hög kvalite alternativt hög kvalite. Studierna av Azman m. fl (2016) samt Ferreras m. fl (2020) var av bäst kvalite och resultatet från dessa studier tilldelas därför mer vikt i analysen. Studierna av Azman m.fl (2016) och Ferreras m.fl (2020) redovisar liknande resultat. Vaccinets effekt beräknas ligga på mellan 75,9-89,4%.
Båda studierna utfördes i en endemisk miljö.
Totalt 7 artiklar som analyserade effekten av två doser vaccin vid pågående utbrott
inkluderades i översikten. Samtliga artiklar redovisar god effekt av vaccinet, dock med mer varierande resultat än de studier som undersökte effekten av en dos vaccin. Medelvärdet beräknades till 79,9%. Studierna av Franke m fl (2017) och Ivers m. fl (2015) rapporterar den lägsta effekten av vaccinet på 62%. Båda dessa studier analyserar dock effekten av vaccinet över tid och redovisar ett varierande resultat beroende på hur lång tid som passerat sedan vaccineringen. Båda studierna bedömdes vara av hög kvalite i evidensgraderingen relaterat till hög trovärdighet och har således tilldelats stor vikt.
Analysen av studiernas resultat indikerade att vaccinet har god effekt både vid en och två doser. Vaccin som reaktiv åtgärd visade sig vara effektivt vid både utbrott i endemiska miljöer samt vid utbrott i områden som tidigare inte utsatts för kolera. Dock indikerar resultatet att sammanhanget har betydelse för effekten av vaccinet. En dos vaccin gav endast ett korvarigt skydd. Vid två doser bedömdes den långvariga effekten vara god. Endast en studie utförde en separat analys av vaccinets effekt hos barn.
5.1.1 Reaktiv vaccinering i ”hot spots” områden
Organisationen ”Global task force on cholera control” (GTFCC) initiativ ”Ending cholera: A global roadmap to 2030” mål är att möjligöra snabbare upptäckt av begynnande utbrott vilket möjligör att eventuella åtgärder kan införas snabbare. Planen är att bekämpa kolera genom att förbättra övervakningssystem, identifieria ”hot spots” områden samt att förbättra den globala samordningen kring kolera (Legros, 2018). Genom att identifiera ”hot spots” områden kan större utbrott av kolera förhindras genom riktade vaccinationskamjaner. Samtliga individer i riskpopulationen kan då erbjudas två doser vaccin mot kolera som proaktiv åtgärd (Legros, 2018). Strategin är dock inte alltid kostnadseffektiv, särskilt inte för vuxna. Bristen på vaccin fortsätter att vara det största hindret för att använda vaccin som pro-aktiv åtgärd i större skala (Ciglenecki m.fl,2018). Resultatet av syntesen antydde att vaccin som reaktiv åtgärd kan vara tillräckligt, oavsett i vilken miljö studiens utförts. I miljöer där koleran är endemisk kan en
21 dos vaccin agera som en ”booster” (Azman m.fl ,2016). Att använda en- dos regim vid utbrott i endemiska miljöer kan således vara tillräckligt. Även i en naiv kontext kan en dos vara tillräcklig bland de vuxna befolkningen (Franke m.fl, 2018). Att använda sig av en-dos regim minskar kostnader och innebär att kampanjen kan nå ut till fler under en kortare period. Vid pågående utbrott är en-dos-strategin mer effektiv än att ge full dos till färre individer
(Hauvumaki, Meza, Phares, Date & Maisenberg, 2019). Trots att litteraturöversikten endast inkluderade fyra artiklar som analyserade effekten av en dos vaccin visade samtliga på god effekt oavsett miljö vilket indikerar att en-dos regimen kan vara tillräcklig samtidigt som den är mer kostnadseffektiv och lättare att genomföra.
5.1.2 Vaccinering vid utbrott i endemiska områden alternativt i en naiv population
Av de studier som utfördes på Haiti och som ansågs vara av hög kvalite redovisade samtliga en aningen lägre effekt av vaccinet än de studier som utfördes i länder där koleran är
endemisk (Franke m. fl 2017 & Ivers m. fl, 2015,Franke m.fl, 2018). Tidigare forskning som undersökt antikroppar hos invånare som lever i ett område där koleran är endemisk har visat att 21% av invånarna hade höga nivåer av antikroppar utan att ha genomgått vaccinering (Lyer m. fl 2016). Det är möjligt att en dos vaccin i en endemisk miljö fungerar som en
”booster” och att effekten av vaccinet därför är högre i dessa miljöer. Detta stämmer överens med resultatet från studierna av Ferreras m. fl (2020) Azman m.fl (2016) som utfördes i miljöer där koleran är endemisk. Studierna redovisar en högre effekt av en dos vaccin än Franke m.fl (2018) som utfördes på Haiti. Tidigare forskning som undersökt den
immunologiska responsen efter en dos vaccin på Haiti kontra i Bangladesh, där koleran är endemisk uppvisade liknande resultat. Deltagarna från Haiti nådde inte upptill samma nivåer som deltagarna från Bangladesh efter endast en dos vilket således stämmer överens med resultatet från Franke m.fl (2018). Trots detta redovisar Franke m.fl (2018) en effekt av vaccinet som överstiger den effekt på 27% som vaccinet enligt epidemiologiska modellstudier bör ha för att ha tillräcklig effekt vid ett pågende utbrott (Hauvumaki, Meza, Phares, Date &
Maisenberg, 2019). Att använda en-dos regimvid utbrott i endemiska länder kan således vara berättigat medan full-dos regim i områden som inte tidigare drabbats av kolera kan vara ett säkrare alternativ särskilt vid vaccinering av barn under fem år.
5.1.3 Vaccinering av barn vid kolerautbrott
Barn under fem år är en särskilt utsatt grupp och drabbas hårt vid kolerautbrott. I studien av Franke m .fl (2018) utför författarna en separat analys där vaccinets effekt bland barn under fem år var i fokus. I analysen beräknas vaccinets effekt till endast 10 % vid en dos vaccin.
Dock hade endast två av 21 barn under fem år fått endast en dos vaccin. Resultatet skiljer sig från studier utförda bland barn i områden där koleran är endemisk där vaccinet visade sig ge fullgott skydd redan vid en dos vaccin (Saha m. fl, 2011). Vaccinets begränsade effektivitet i studien av Franke m.fl (2018) kan bero på att studien utfördes i en miljö där befolkningen saknar naturlig immunitet. När författarna analyserar vaccinets effekt vid två doser beräknas effekten till 32% bland barn Dock var endast 12% av deltagarna i studien barn under fem år
