Sedan 1950-talet har det varit känt att försöksdjur, via inopererade elektroder kopplade till pedaltryckning, gärna självstimulerar vissa regioner i hjärnan, s.k. intrakraniell självstimulering. De system i hjärnan som är involverade i detta fenomen kallas populärt ”belöningssystemen". Belöningssystemen är av fundamental betydelse för vår överlevnad och deras naturliga funktion är att stimulera, förstärka och öka motivationen för inlärning av beteenden som i förlängningen ökar överlevnaden och gynnar släktets fortbestånd, t.ex. att söka efter mat eller födointag. Senare års forskning på såväl djur som människa har visat att hjärnans belöningssystem förmedlar de belönande egenskaperna hos naturliga belöningar, såsom mat och sex, samt beroendeframkallande droger, t.ex. alkohol. En viktig del av hjärnans belöningssystem är det mesolimbiska dopaminsystemet (dopamin är en viktig signalsubstans i hjärnan). Detta består av dopaminneuron löpande från ventrala tegmentum arean (VTA) till nucleus accumbens (N.Acc.). Vidare verkar den kolinerga (kolinerga banor är projektioner med signalsubstansen acetylkolin, som är en viktig signalsubstans i hjärnan och det system som nikotin verkar på) projektionen till VTA vara viktig för de belönande egenskaperna hos droger, t.ex. alkohol, och hos naturliga belöningar. De idag kända kolinerga projektionen till VTA utgår framförallt från laterala dorsala tegmentum arean (LDTg) och de har föreslagits vara en viktig komponent i hjärnans belöningssystem (figur 1). Tillsammans kallar vi detta för den kolinerga-dopaminerga belöningslänken.
Nucleus accumbens (N.Acc.) Ventral tegmental
area (VTA) Laterodorsal tegmental Area (LDTg)
Modified from Laviolette and van der Kooy, 2004
Figur 1. Det mesolimbiska
dopaminsystemet, bestående av dopaminerga neuron från ventrala tegmenutm arean (VTA) till nucleus accumbens (N.Acc.), samt den kolienerga projektionen från laterodorsala tementum arean (LDTg) till VTA.
Vid en obalans/dysfunktion i belöningssytemen kan beroendetillstånd, så som drogberoende, ätstörningar, sex- och spelmissbruk, utvecklas. Alkoholberoende, en sjukdom som drabbar cirka 2-8% av befolkningen, är idag ett stort samhällsproblemen med en årlig kostnad på cirka 60-80 miljarder kronor i Sverige. En hög alkoholkonsumtion orsakar inte bara kroppsliga och psykiatriska komplikationer utan också trafikolyckor, våldsbrott, för tidig död och FAS (fetalt alkohol syndrom). Det finns idag tre läkemedel godkända för behandling av alkoholberoende. Kliniska studier tyder dock på att de existerande läkemedlen inte fungerar för alla patienter och det finns därför ett behov för ytterligare behandlingsstrategier. Genom att studera och därigenom förstå mekanismerna bakom alkoholism kan nyare och bättre läkemedel utvecklas. Hittills har forskare visat att alkohol samspelar med hjärnans signalsubstanser på ett mycket komplext sätt. Tillsammans bidrar de till hur alkohol upplevs, exempelvis belönande, rogivande och muskelrelaxerande. Just att alkoholen uppfattas belönande är en viktig del i utvecklingen av ett beroende. Faktorer såsom genetik, ålder, hormoner och omgivning påverkar också denna upplevelse. Nyligen visade vi att ghrelin och dess receptor (GHS-R1A) kan vara involverade i alkoholens belöningsprofil, vilket är en helt ny infallsvinkel (Jerlhag et al., 2009).
Ghrelin, en peptid som framförallt bildas i magsäcken, har tidigare visats öka aptit och födointag. Likaså aktiverar ghrelin hjärnans belöningssystem, vilket förslagsvis ökar motivationen att söka efter mat såsom vid hunger då ghrelinnivåerna är som högst (Jerlhag et al., 2006; Jerlhag et al., 2007; Jerlhag et al., 2008). Förhöjda plasmanivåer av ghrelin har observerats vid beroendetillstånd, såsom hetsätning och alkoholism. Gemensamma mekanismer har visats vara av vikt för utvecklingen av alkoholberoende och hetsätning, vilket leder till arbetshypotesen att central ghrelin signallering är viktig för utvecklingen av alkoholberoende. Tidigare fynd från vår grupp visar att farmakologisk och genetisk blockad av GHS-R1A hos möss minskar alkoholintaget och hämmar alkoholens belönande egenskaper (Jerlhag et al., 2009). Det är dock viktigt att förtydliga att det finns många olika aspekter i ett beroendetillstånd såsom belöning, sug och återfall. Målet med fortsatta studier är därför att undersöka om central ghrelin signallering likaså är av vikt för dessa parametrar. Preliminära data visar också att ghrelin kan ha en viktig roll för belöning i allmänhet och effekten av blockad av GHS-R1A i samband med beroendeframkallande droger, såsom nikotin, amfetamin, kokain, eller naturliga belöningar exempelvis sackarin studeras nu. Ghrelin bildas till största del i magsäcken och tidigare forskning har studerat ghrelin i relation till födointag och hypotalamus. Vår forskargrupp var först med att visa att perifer tillförsel av ghrelin aktiverar hjärnans belöningssystem och vi har nu i preliminära försök visat att ghrelin aktiverar belöningssystemen via lokala GHS-R1A. De
mekanismer som reglerar ghrelins förmåga att aktivera belöningssystemen, såsom glutamat och orexin, studeras nu.
När kunskapen om de mekanismer som kan vara av betydelse för beroendeutveckling ökas, kan utveckling av nya farmakologiska hjälpmedel för beroendetillstånd såsom alkoholberoende eller hetsätning initieras, vilket är forskningens mål.
Referenser
Jerlhag E et al. (2006) Ghrelin stimulates locomotor activity and accumbal dopamine overflow via central cholinergic mechanisms: implications for its involvement in brain reward. Addiction Biology 11:45-54.
Jerlhag E et al. (2007) Ghrelin administration into Tegmental Areas Ghrelin administration stimulates locomotor activity and increases extracellular concentration of dopamine in the nucleus accumbens. Addiction biology, 12: 6-16.
Jerlhag E et al. (2008) Alpha-conotoxin MII-sensitive nicotinic acetylcholine receptors are involved in mediating locomotor stimulatory and dopamine enhancing properties of ghrelin. European Neuropsychopharmacology 18: 508-518.
Jerlhag E (2008) Systemic administration of ghrelin induces conditioned place preference and stimulates accumbal dopamine. Addiction Biology 13: 358-363.
Jerlhag E et al. (2009) Requirement of central ghrelin signaling for alcohol reward
PNAS 106: 11318-11323.
Kontakt
Elisabet Jerlhag, post doc vid Sektionen för farmakologi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet Tfn: 031 – 786 3418
HJÄRNANS BELÖNINGSSYSTEM