Alkoholism och överkonsumtion av alkohol orsakar inte enbart stress och lidande för individen utan påverkar också dess nära omgivning (familj, arbetsplats) och samhället i stort (t.ex. sjukvårdskostnader). Även om vissa individer klarar av att själva ta sig ur ett missbruk behöver de flesta professionell hjälp. Ett effektivt sätt att bli hjälpt idag är genom farmakologisk behandling med ett av de tre läkemedel som finns tillgängliga idag. Men, dessa läkemedel passar inte alla och därför är behovet av nya läkemedel för att minska oönskad alkoholkonsumtion stort. För att kunna framställa nya läkemedel är det viktigt att förstå exakt hur etanol utövar sina beroendeframkallande egenskaper i hjärnan. Detta har visat sig vara mycket svårt då etanol lätt sprider sig i hela kroppen, och så även i hjärnan, där den utövar en rad effekter. Det är idag vedertaget att alkohol utövar sina positivt förstärkande egenskaper, som blivit kopplade till en önska att fortsätta konsumtion av drogen, via hjärnans belöningssystem, och där sannolikt genom så kallade ligandstyrda jonkanalsreceptorer.
En del av hjärnans belöningssystem är det mesolimbiska dopaminsystemet där nervceller, som uttrycker dopamin som signalsubstans, sträcker sig med sina cellkroppar från ventrala tegmentala arean (VTA) och skickar sina utskott bland annat till hjärnregionen nucleus accumbens (nAc). Alla beroendeframkallande droger, inklusive alkohol, påverkar dessa nervceller till att frisätta dopamin i nAc och detta har visats ha stor betydelse för utvecklingen av beroende till drogen. Vi har nu i en rad studier över ett drygt decennium visat att speciellt två typer av ligandstyrda jonkanals receptorer är involverade då alkohol aktiverar belöningssystemet. Glycinreceptorer finns i nAc där de medverkar till att hålla en viss ton av dopamin i nämnda hjärnregion. Detta är dock inte en lokal mekanism utan glycinreceptorerna kontrollerar ett GABAergt inhibitoriskt neuron som projicerar från nAc till VTA. I VTA kontrollerar GABA nerven frisättning av signalsubstansen acetylkolin, och det är sedan acetylkolin som aktiverar nikotinerga actylkolinreceptorer på dopamin nerverna vilket resulterar i en ökning av dopamin. Under normala förhållande fungerar dessa GABAerga nerver dämpande. Då alkohol kommer in i bilden lyfts dämpningen och acetylkolin frisätts i VTA vilket får som konsekvens att dopamin ökar i nAc. Baserat på dessa pre-kliniska fynd bedriver forskningsgruppens kliniska sida för
närvarande två randomiserade studier där effekten av två nya läkemedel studeras med avseende på alkoholkonsumtion hos människor med alkoholproblem.
Det är inte enbart aminosyran glycin som har affinitet för glycinreceptorn, utan taurin, β-alanin, serin och GABA kan också aktivera receptorn. I våra studier om nervkretsen, genom vilken alkohol ökar dopamin, har vi funnit att taurin aktiverar nervkretsen på samma/liknande sätt som alkohol. Detta är intressant eftersom andra forskningsgrupper visat att alkohol frisätter taurin i nAc. Vi ställde oss frågan om alkohol primärt frisätter taurin och det sedan är denna aminosyra som aktiverar belöningssystemet vilket resulterar i en ökning av dopaminnivåerna i nAc. I studier för att undersöka detta har vi nyligen funnit att taurin sannolikt spelar en stor roll i frisättningen av dopamin efter alkohol administrering. Dessutom har vi indikationer på att små mängder taurin, som i sig själv inte påverkar frisättningen av dopamin, förstärker frisättningen av dopamin efter alkohol.
Resultaten som vi fått med avseende på interaktionen mellan taurin, alkohol och dopamin är speciellt intressant med tanke på att det är så populärt att kombinera alkohol och energidrycker som innehåller taurin. Vi planerar nu en rad studier där vi kommer att titta ytterligare på interaktionen mellan alkohol och taurin i belöningssystemet. Att fastställa denna interaktion kan inte bara ge information som relaterar till alkoholens verkningsmekanismer utan även till debatten om energidryckers säkerhet eller potentiella risk.
Schematisk bild över den nervkrets genom vilken alkohol ökar dopamin-frisättning i det mesolimbiska
dopaminsystemet. Alkohol agerar primärt via glycinreceptorer (GlyR) i nucleus accumbens (nAc) vilket minskar den GABAerga inhibitionen av acetylkolinerg (ACh) transmission i VTA (ventrala tegmentala arean). Den ökade frisättningen av acetylkolin aktiverar nikotinerga receptorer (nAChR) på dopamin (DA) nerver, vilket resulterar i en ökad dopaminfrisättning i nAc.
Referenser
Ericson M (2000) Nicotinic mechanisms in ethanol reinforcement, a neurochamical and behavioral study. Doctoral Thesis. ISBN 91-628-4121-1.
Ericson M, Molander A, Stomberg R, Söderpalm B (2006) Taurine elevates accumbal dopamine levels; antagonism by strychnine. Eur J Neurosci 23:3225-3229.
Molander M, Höifödt H, Löf E, Ericson M, Söderpalm B (2007) The glycine reuptake inhibitor ORG-25935 decreases ethanol intake and preference in male Wistar rats. Alcohol Alcohol 42(1):11-18.
EricsonM, Löf E, StombergR, ChauP, Söderpalm B(2008) Nicotinic acetylcholine
receptors in the anterior, but not posterior, VTA mediate ethanol induced elevation of accumbal dopamine levels. J Pharmacol Exp Ther. 326(1):76-82.
Ericson M, Löf E, Stomberg R, Söderpalm B (2009) The smoking cessation medication varenicline attenuates alcohol and nicotine interactions on the rat mesolimbic dopamine system. J Pharmacol Exp Ther. 329(1):225-30.
Lidö HH, Stomberg R, Fagerberg A, Ericson M, Söderpalm B. (2009) Glycine reuptake inhibition: a novel principle for prevention of ethanol-induced dopamine release. Alcohol Clin Exp Res, 33(7):1–7.
Ericson M, ClarkeR, ChauP, AdermarkL, SöderpalmB. (2009) β-alanine elevates
dopamine levels in the rat nucleus accumbens; antagonism by strychnine. Amino Acids E-pub ahead of print June 19, 2009.
Chau P, Stomberg R, Löf, E, Söderpalm B, Ericson M. (2009) Acamprosate elevates accumbal dopamine levels via strychnine sensitive glycine receptors. Alcohol Clin Exp Res. 2009 Oct 23. [Epub ahead of print].
Chau P, Lidö HH, Söderpalm B, Ericson M (2009) The ethanol intake reducing effect of acamprosate involves strychnine-sensitive glycine receptors. Alcohol Clin Exp Res. 2009 Oct 23. [Epub ahead of print].
Söderpalm B, Löf E, Ericson M (2009) Mechanistic studies of ethanol’s interaction with the mesolimbic dopamine reward system. Pharmacopsychiatry. 42 (Suppl 1):S87-94. Epub 2009 May
Kontakt
Mia Ericson, med dr, Sektionen för psykiatri och neurokemi, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet Tfn: 031 – 786 3978
HJÄRNANS BELÖNINGSSYSTEM