UPPSALA UNIVERSITET Matematiska institutionen EN MATEMATISK MODELL F ¨OR DIAGNOSTISERING AV DIABETES. Sjukdomen

UPPSALA UNIVERSITET Matematiska institutionen

EN MATEMATISK MODELL F ¨OR DIAGNOSTISERING AV DIABETES.

Sjukdomen diabetes mellitus, som karakteriseras av f¨or mycket socker i blod och urin, brukar man enligt uppgift diagnostiseras efter f¨oljande unders¨okning: patienten kommer till sjukhuset, efter en natts fasta, och ges d¨ar en stor dos glukos. Under f¨oljande 3 till 5 timmar tas flera prover f¨or att m¨ata koncentrationen av socker i blodet. H¨ar nedan presenteras en relativt enkel matema- tisk modell f¨or diagnostisering. Modellen bygger p˚a f¨oljande fakta:

A. F¨or varje individ finns en optimal koncentration av socker i blodet och varje stor avvikelse fr˚an detta optimala f¨orh˚allande leder till allvarliga tillst˚and och eventuellt till d¨oden.

B. Blodsockerhalten p˚averkas av f¨orekomsten av en m¨angd andra ¨amnen. Bland dessa ¨ar:

(a) Insulin, ett hormon som avs¨ondras fr˚an β cellerna i bukspottsk¨orteln. Efter en m˚altid avs¨ondras mer insulin fr˚an bukspottsk¨orteln. Dessutom stimulerar f¨orekomsten av socker i blodet β celler- na till st¨orre avs¨ondring. Utan tillr¨ackligt med insulin kan kroppen intetillgodog¨ora sig all den energi den beh¨over.

(b) Glucagon, ett hormon som avs¨ondras av α cellerna i bukspottsk¨orteln. ¨Overskott av socker lagras i levern i form av glycogen. Vid beh¨ov omvandlas detta tillbaks till socker. Hormonet glucagon p˚askyndar nedbrytandet av glycogen till socker. Tydligt ¨ar att l˚agt blodsockerv¨arde fr¨amjar uts¨ondrandet av glucagon, medan h¨ogt v¨arde minskar uts¨ondrandet.

(c) Epinephrin (adrenalin), ett hormon det ocks˚a. Detta hormon ¨ar del i kroppens f¨orsvarsmeka- nism och ¨okar snabbt halten av socker i blodet vid extremt l˚aga blodsockerv¨arden. Epinephrin

¨okar takten f¨or nedbrytande av glycogen till socker. Dessutom motverkar det direkt sockerupp- tagningen i musklerna och motverkar direkt bukspottsk¨ortelns uts¨ondring av insulin.

(d) Glucocorticoider, en grupp hormoner som spelar en stor roll vid nedbrytningen av kolhyd- rater.

(e) Thyroxin, ¨annu ett hormon. Hj¨alper levern att bilda glukos av icke-kolhydrater som t.ex.

glycerol och aminosyror.

(f) Somatropin (tillv¨axt hormon). Poverkar sockerhalten direkt, men tenderar dessutom att blockera insulin. Man tror att detta hormon minskar musklernas k¨anslighet f¨or insulin och d¨arigenom minskar effekten av insulinets verkningar p˚a sockerupptagningen hos cellerna.

Vi l˚ater nu G = G(t) = blodsockerhalten vid tiden t . H= H(t) nettohalten av hormoner i blodet vid tiden t .

Funktionen H(t) ¨ar v¨axande som funktion av de hormoner som minskar blodsockerhalten, t.ex.

insulin, och avtagande som funktion av andra, t.ex. epinephrin. Den grundl¨aggande modellen beskrivs av f¨oljande ekvation:

G⁰(t) = F₁(G, H) + J(t) (1)

H⁰(t) = F₂(G, H) (2)

Funktionen J(t) beskriver det externa intaget av socker.

Antag nu att G och H har antagit optimala v¨arden G₀ respektive H₀. Detta medf¨or att F1(G₀, H₀) = F₂(G₀, H₀) = 0 .

Vi ¨ar intresserade i avvikelser fr˚an det optimala tillst˚andet och g¨or d¨arf¨or substitutionen g= G − G₀, h = H − H₀, vilket ger:

g⁰(t) = F₁§(G₀+ g, H₀+ h) + J(t) h⁰(t) = F₂(G₀+ g, H₀+ h)

Taylorutveckling av F1 och F2 kring (G0, H0) ger:

Fi(G0+ g, H0+ h) = Fi(G0, H0) + (Fi)_G⁰ (G0, H0)g + (Fi)⁰_H(G0, H0)h + Ri, i = 1 , 2 d¨ar R1 och R2 ¨ar sm˚a om (G, H) ¨ar n¨ara (G0, H0) .

S˚a vid liten avvikelse fr˚an det optimala tillst˚andet ser vi att:

g⁰(t) = (F₁)⁰_G(G₀, H₀)g + (F₁)⁰_H(G₀, H₀)h + J(t) h⁰(t) = (F₂)⁰_G(G₀, H₀)g + (F₂)⁰_H(G₀, H₀)h

F¨or att l¨osa detta system beh¨over vi best¨amma de partiella derivatorna av F1 och F2 i punk- ten (G₀, H₀) . Om g > 0 och h > 0 ser vi att g⁰(t) ¨ar negativ, eftersom sockerkoncentratio- nen i blodet ¨ar avtagande pga oms¨attning av socker och upptag av socker i levern. D¨arf¨or ¨ar (F₁)⁰_G(G₀, H₀) negativ. P˚a samma s¨att ¨ar (F₁)⁰_H(G₀, H₀) negativ d˚a positiva v¨arden p˚a h minskar blodsockerhalten. F₂)⁰_G(G₀, H₀) ¨ar positiv eftersom ett positivt v¨arde p˚a g g¨or att de hormoner som ¨okar H avs¨ondras. Slutligen ¨ar (F₂)⁰_H(G₀, H₀) negativ eftersom koncentrationen av hormo- ner i blodet minskar genom hormonoms¨attning.

Allts˚a kan vi skriva:

g⁰(t) = −m₁g− m₂h+ J(t) h⁰(t) = −m3h+ m4g d¨ar mi, i = 1, 2, 3, 4 ¨ar positiva konstanter.

Ur detta linj¨ara system av f¨orsta ordningens ekvationer f˚ar vi:

d²g

dt² + (m₁+ m₃)dg

dt + (m₁m₃+ m₂m₄)g = m₃J+dJ dt . Vi s¨atter α = (m1+ m₃)/2 , ω²₀= m₁m₃+ m₂m₄ och S(t)3J+dJ

dt och f˚ar d²g

dt² + 2αdg

dt + ω²₀g= 0 .

Om t.ex. α²− ω²₀< 0 ¨ar l¨osningarna p˚a formen G(t) = G0+ Ae^−αtcos(ωt − δ) , d¨ar ω²= ω²₀− α² och A och δ ¨ar konstanter.

S˚a f¨or att best¨amma g n¨armare m˚aste m¨atningar g¨oras p˚a patienten som best¨ammer G0, A , α , , ω₀ och δ . G0 m¨ats direkt vid ankomsten till unders¨okning. Efter sockerintagningen g¨ors sedan fyra m¨atningar av blodsockerhalten Gi, i = 1 , . . . , 4 , och de ˚aterst˚aende 4 obekanta parametrarna best¨ams ur ekvationerna:

G_i= G₀+ Ae^−αticos(ωti− δ)) , i = 1 , . . . , 4 .

Ett b¨attre resultat med st¨orre nogranhet f˚as om fler m¨atningar G1, . . . , Gn utf¨ores vid tidpunk- terna t₁, . . . ,t : n och sedan minimeras

E=

n

∑

i=1

(Gi− G₀− Ae^−αticos(ωti− δ))² (minsta kvadratanpassning av kurvan till m¨atv¨ardena).

Numeriska experiment visar att sm˚a m¨atfel av G ger upphov till stora fel i α . En diagnostis- modell som blandar in parametern α ¨ar s˚aledes ej tillf¨orlitlig. Parametern ω0 ¨ar dock ganska ok¨anslig f¨or m¨atfel och denna v¨aljs som m˚att p˚a sockertoleransen. Normalt anv¨ands ist¨allet en parameter T0= ω₀/2π . Ett v¨arde p˚a mindre ¨an 4 (timmar) p˚a T₀, indikerade att patienten ej lider av diabetes, medan mer ¨an 4 tydde p˚a svag diabetes.

Sociologiska faktorer kan spela roll i blodsockeromst¨allningen. Den normala tiden mellan tv˚a m˚altider i v˚ar kultur ¨ar ungef¨ar 4 timmar. Modellen som beskrivs kan endast anv¨andas f¨or dia- gnostisering av lindring diabetes eller f¨orstadier till diabetes, eftersom vi antagit att avvikelsen g fr˚an G₀ ¨ar liten. En annan svaghet hos modellen ¨ar en d˚alig anpassning till m¨atdata efter 3 till 5 timmar efter sockerintaget. Andra parametrar, som epinephrin och glucogan, borde inf¨oras som separata variabler f¨or att komma till r¨atta med denna svaghet.

Referenser:

M. Braun:Differential equations and their applications. Springer Verlag. 1975.